Алимта и побочные действия

Противоопухолевый препарат, антиметаболит.
Препарат: АЛИМТА™
Активное вещество препарата: pemetrexed
Кодировка АТХ: L01BA04
КФГ: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит
Регистрационный номер: ЛС-000355
Дата регистрации: 03.06.05
Владелец рег. удост.: LILLY FRANCE S.A.S. {Франция}

Форма выпуска Алимта, упаковка препарата и состав.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.

1 фл.
пеметрексед (в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата)
500 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, хлористоводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% (для установления необходимого уровня pH).

Флаконы (1) — пачки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

Фармакологическое действие Алимта

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация — это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен T1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика препарата.

Распределение

В равновесном состоянии Vd пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

Метаболизм

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Выведение

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика препарата.

в особых клинических случаях

При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.

Показания к применению:

— злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины;

— немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого) в качестве терапии 2 линии.

Дозировка и способ применения препарата.

Препарат вводят в/в капельно в течение 10 мин.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта — 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 в виде инфузии в течение 2 ч приблизительно через 30 мин после введения Алимты в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта — 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Алимта

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты, и применение в таких дозах следует продолжать во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением Алимты и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе можно проводить в день введения Алимты.

Рекомендации по снижению дозы препарата Алимта

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

Лечение может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3 .

В случае гематологической токсичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 1.

Таблица 1

Дозировка и способ применения препарата.

препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
Гематологическая токсичность
Коррекция дозы
Минимальное содержание нейтрофилов < 500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов 50 000 клеток/мкл
75% от предыдущей дозы (оба препарата)
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов
75% от предыдущей дозы (оба препарата)
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл с кровотечениемa независимо от минимального содержания нейтрофилов
50% от предыдущей дозы (оба препарата)

a эти критерии соответствуют определению кровотечения степени 2 в соответствии с Общепринятыми Критериями Токсичности, версия 2 (NCI 1998)

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) 3 степени (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) введение Алимты необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2

Дозировка и способ применения препарата.

препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
Негематологическая токсичность a,b
Доза Алимты (мг/м2)
Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3c или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки
75% от предыдущей дозы
75% от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени
75% от предыдущей дозы
75% от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени
50% от предыдущей дозы
100% от предыдущей дозы

a NCI CTC (Общепринятые Критерии Токсичности)

b исключая нейротоксичность

с за исключением 3 степени повышения уровня трансаминаз

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3

Дозировка и способ применения препарата.

препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина
Степень нейротоксичности
Доза Алимты (мг/м2)
Доза цисплатина (мг/м2)
0-1
100% от предыдущей дозы
100% от предыдущей дозы
2
100% от предыдущей дозы
50% от предыдущей дозы

Лечение Алимтой следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

У пациентов с нарушением функции почек при КК не менее 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК менее 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более, чем в 1.5 раза от ВГН, или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида.

Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

Далее необходимо дополнительное разведение. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

Т.к. Алимта и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочное действие Алимта:

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто — 10%, часто — 1% и <10%, иногда — < 1% и 0.1%, редко — 0.1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения (12.1-15.2%/4.2-5.4%), нейтропения (14.7-10.9%/8.2-5.3%), анемия (14.9-19.2%/3.3-4.2%); часто — тромбоцитопения (7.0-8.3%/1.9-2.3%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота (30.9-39.2%/2.6%), рвота (19.6-16.2%/1.5-2.1%), анорексия (18.6-21.9%/1.4-1.9%), стоматит/фарингит (14.7-15.4%/0.7-1.1%), диарея (12.8-15.2%/0.4-0.9%), повышение уровня АЛТ (7.9-15.6%/1.9-7.0%) и АСТ (6.8-13.1%/1.1-4.4%); часто — запоры, боль в животе.

Дерматологические реакции: очень часто — сыпь/шелушение (14-15.9%/0-0.2%); часто — кожный зуд, алопеция; иногда — многоформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто — сенсорная или моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — суправентрикулярная тахикардия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость (34%/4.7-5.3%); часто — лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации пеметрекседа и цисплатина с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто — 10%, часто — 1% и <10%, иногда — < 1% и 0.1%, редко — 0.1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения (53.0%/14.9%), нейтропения (56.0%/23.%), анемия (33.0%/5.6%), тромбоцитопения (23.2%/5.4%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота (82.1%/11.9%), рвота (56.5%/10.7%), анорексия (26.6%/2.4%), стоматит/фарингит (23.2%/3.0%), диарея (16.7%/3.6%), запор (21.0%/0.8%); часто — диспепсия, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ.

Дерматологические реакции: очень часто — сыпь/шелушение (16.1%/0.6%), алопеция (11.9%/0%).

Со стороны периферической нервной системы: очень часто — сенсорная невропатия (10.1%/0%); часто — нарушение вкуса; иногда — моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение уровня креатинина (10.7%/0.8%), снижение КК (16.1%/0.6%); часто — почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто — боли в грудной клетке.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость (46.6%/10.1%); часто — конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, инфекция, повышение температуры тела, крапивница.

Постмаркетинговые данные

Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальные пневмониты.

Со стороны пищеварительной системы: редко — колиты.

Противопоказания к препарату:

— беременность;

— лактация;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и лактации.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Особый указания по применению Алимта.

Препарат Алимта должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Алимта может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; обычно миелодепрессия является дозолимитирующим проявлением токсичности.

Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять 1500 клеток/мкл, тромбоцитов 100 000 клеток/ мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, таких как, нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-4 степени.

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

Использование в педиатрии

Алимту не рекомендуется применять у детей, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Передозировка препаратом:

Симптомы: возможны угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина.

Взаимодействие Алимта с другими препаратами.

Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика препарата.

пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с нормальной функцией почек (КК80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется применение НПВС с коротким T1/2 в течение 2 дней перед применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой и НПВС с большим T1/2, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема Алимты, в день приема и в течение 2 дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Условия продажи в аптеках.

Препарат отпускается по рецепту.

Сроки у условия храниния препарата Алимта.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°С. Срок годности — 2 года.

Приготовленный раствор следует хранить: при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С не более 24 ч.