Алкилирующие лс механизм действия основные побочные эффекты

Механизм действия алкилирующих препаратов

Механизм действия алкилирующих препаратов основан на их способности присоединять алкильную группу к ДНК раковой клетки. При этом структура ДНК нарушается и злокачественная клетка теряет способность к митозу, то есть, она не может делиться. Это запускает в патологически изменённой клетке механизм апоптоза.

Апоптоз представляет собой процесс программируемой гибели клетки, в результате которого последняя распадается на отдельные апоптотические тельца. Фрагменты клетки, которая погибла, фагоцитируются соседними клетками или же макрофагами, пропуская фазу воспаления.

Злокачественные клетки обладают большей скоростью деления, чем нормальные неповреждённые клетки. Они становятся более чувствительными к разного рода повреждениям ДНК. Ввиду этого алкилирующие антинеопластические агенты можно успешно использовать для лечения многих видов злокачественных опухолей.

Алкилирующие препараты и их токсическое воздействие

Алкилирующие препараты воздействуют токсически и на здоровые клетки. Особой чувствительностью к повреждающему воздействию алкилирующих агентов обладают лабильные клетки тканей, которые и в норме обладают высокой скоростью митоза. К ним относят клетки костного мозга, а также иммунокомпетентных тканей, слизистой пищеварительного тракта, мочевыводящих и дыхательных путей, кожи и её придатков клетки железистой ткани гонад.

Таким образом, при применении алкилирующих препаратов в терапевтических дозах возможны множественные побочные эффекты. Это и облысение, и изменение клеточного состава периферической крови вследствие угнетения кроветворения в костном мозге, и разнообразные повреждения кожи. Применение алкилирующих препаратов в ряде случаев осложняется мукозитом слизистых оболочек (стоматитом, глосситом, хейлитом, эзофагитом, гастритом, дуоденитом, колитом, проктитом, циститом и уретритом).

Токсическое воздействие алкилирующих препаратов на семенники может вызвать снижение фертильности. Токсический гепатит также является осложнением токсического воздействия этой группы цитостатиков. К сожалению, большинство алкилирующих агентов обладают мутагенным и тератогенным действием. При необходимости их применения беременным женщинам вопрос прерывания беременности решается индивидуально.

Для усиления противоопухолевой активности алкилирующих препаратов используют лечебную гипертермию. При повышенной температуре все химические процессы протекают с большей скоростью, в том числе и такие реакции, как алкилирование ДНК. Алкилирующие средства иногда применяют в сочетании с ионизирующим облучением, которое проводится одновременно с терапией цитостатиками. Ионизирующая радиация вызывает массивное образование в раковых клетках свободных радикалов, что приводит не только к повреждению ДНК, но и повышает вероятность процессов алкилирования ДНК препаратом группы алкилирующих цитостатиков, который вводится одновременно с лучевой терапией.

Для предупреждения побочных эффектов алкилирующих препаратов при необходимости корригируют их дозы. Назначение симптоматической терапии позволяет уменьшить нежелательное воздействие этих лекарственных средств.

Алкилирующие препараты, применяемые в химиотерапии злокачественных новообразований

Для лечения пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями, первыми стали применять препараты производные бис – (бета-хлорэтил) амина. К использованию их в качестве цитостатиков учёных подтолкнули полученные в сороковых годах двадцатого столетия данные о влиянии на организм человека боевых отравляющих веществ. Это был, иприт, или бис-бета-хлорэтилсульфид, а также азотистый иприт (или трихлорэтиламин). До этого времени было известно, что в результате воздействия азотистого иприта развивается выраженная лейкопения и аплазия костного мозга.

В результате дальнейших исследований на мышах было установлено, что азотистый иприт может оказывать специфическое цитотоксическое воздействие на лимфоидные ткани, а также обладает противоопухолевой активностью при раке лимфатической ткани (лимфосаркоме). Началом эры химиотерапии злокачественных опухолей стали клинические испытания трихлорэтиламина, которые были начаты в 1942 году.

В настоящее время получены и используются в медицинской практике менее токсичные производные бис-(бета-хлорэтил)амина (циклофосфамид, сарколизин, эмбихин, хлорамбуцил и другие). Позднее были получены цитостатические алкилирующие средства других химических групп, такие как этиленимины, этилендиамины (тиофосфамид), производные метансульфоновой кислоты (бусульфан), триазены, алкилированные сульфонаты, препараты платины и производные нитрозомочевины (ломустин, фотемустин, кармустин, нитрозометилмочевина) и прочие.

Действие алкилирующих веществ основано на образовании в нейтральных или щелочных растворах четвертичных аммониевых катионов, которые образуют ковалентные связи с нуклеофильными соединениями. Цитотоксическая активность алкилирующих соединений обусловлена, в первую очередь, способностью алкилировать структурные элементы ДНК (пурины, пиримидины) и в меньшей степени РНК. При этом нарушается устойчивость, вязкость и целостность нитей как ДНК, так и РНК, ухудшается жизнедеятельность клеток, происходит блокировка участия различных активных групп в реакциях метаболизма.

Также происходит нарушение митотического деления и репликации клеток. При воздействии алкилирующих соединений клетки останавливаются в G1 фазе митоза и не входят в его S-фазу. Особо высокой чувствительностью к этим соединениям обладают ядра клеток гиперплазированных тканей, а также лимфоидной ткани.

Показания к применению алкилирующих препаратов

Хлоэтиламины применяются при гемобластозах (лимфогранулематозе, лимфосаркоме и ретикулосаркоме, хронической лейкемии). Одним из первых химических препаратов данной группы, который использовали в клинической практике, является сарколизин. Его применяли в шестидесятых годах прошлого столетия для лечения таких заболеваний, как метастатическая семинома, саркома Юинга, миеломная болезнь, лимфосаркома и ретикулосаркомы.

В настоящее время из этой группы цитостатических препаратов наиболее широкое применение имеют циклофосфамид и фосфамид. Эти фармацевтические средства назначают в схемах химиотерапии солидных новообразований (рака яичника, молочной железы, саркомы мягких тканей, мелкоклеточного рака лёгких). Циклофосфамид также используют при гемобластозах (множественной миеломе и остром лимфоидном лейкозе).

К препаратам производным бис – (бета-хлорэтил)амина близки по механизму действия этиленимины (дипин, тиотепа, бензотэф, имифос). Они останавливают митотическое деление опухолевых клеток, образуя при этом поперечные связи между параллельными цепями молекулы ДНК. Это препятствует её репликации. В настоящее время из средств этой группы в основном используют только тиотеп. Он показан при наличии рака молочной железы и яичников, а также опухолевых серозитов.

Производные платины (цисплатин, карбоплатин) способны бифункционально алкилировать нити ДНК. Это способствует подавлению на протяжении продолжительного времени биосинтеза нуклеиновых кислот и неминучей гибели клеток. Эти соединения не обладают специфичностью в отношении фаз клеточного цикла. Они работают только в фазе G0. На первом этапе происходит торможение синтеза ДНК, РНК и белков, а на втором же этапе образуются продукты метаболизма, которые подавляют синтез ДНК.

Широким спектром цитотоксической активности обладают лекарственные средства группы производных нитрозомочевины. Их противоопухолевый эффект обусловлен способностью переносить алкильные группы на нуклеофильные центры ДНК, РНК, а также белков. Они также алкилируют их молекулы, что приводит к гибели раковой клетки. Производные нитрозомочевины способны проникать проходить через гематоэнцефалический барьер. У них отсутствует перекрестная резистентность с производными этилениминов и хлорэтиламинов. Эти алкилирующие препараты показаны при первичных опухолях головного и спинного мозга и метастазах в мозг рака иной локализации.

При обострениях такого заболевания, как хронический миелолейкоз, показаны производные метансульфоновой кислоты. Они подвержены процессам внутримолекулярной циклизации, которая происходит с образованием иона этиленимина. Последний обладает способностью прямо или посредственно, через образование карбокатиона, переносить на клеточные структуры алкильную группу. Эти химиотерапевтические средства действуют в первой половине фазы деления G1, а также в начале и в конце S и G2 фаз.

Они синхронизируют фазы клеточного цикла злокачественных клеток. Группы бусульфана обладают высокой реактивностью и образуют прочные ковалентные связи с нуклеофильными центрами ДНК и РНК. Витки и спирали ДНК при этом сшиваются. Теряется возможность её репликации, разрываются цепи, наступает блок митотических процессов, учащаются мутации.

Алкилирующие препараты назначает врач-онколог. Их принимают под наблюдением специалиста. Побочные эффекты устраняют, меняя дозировки или применяя симптоматическое лечение.

Ð§Ð¸ÑÐ°ÐµÑÐµ ÑÐ°ÐºÐ¶Ðµ

31 Ð¼Ð°Ñ 2016, 17:10
ÐÐ¸Ð¾ÑÐ°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð°
ÐÐ¸Ð¾ÑÐ°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð° â Ð·Ð»Ð¾ÐºÐ°ÑÐµÑÑÐ²ÐµÐ½Ð½Ð¾Ðµ Ð½Ð¾Ð²Ð¾Ð¾Ð±ÑÐ°Ð·Ð¾Ð²Ð°Ð½Ð¸Ðµ, ÑÐ°Ð·Ð²Ð¸Ð²Ð°ÑÑÐµÐµÑÑ Ð¸Ð· ÐºÐ»ÐµÑÐ¾Ðº Ð¼ÑÑÐµÑÐ½Ð¾Ð¹ ÑÐºÐ°Ð½Ð¸. ÐÐ¿ÑÑÐ¾Ð»Ñ Ð¼Ð¾Ð¶ÐµÑ ÑÐ°Ð·Ð²Ð¸Ð²Ð°ÑÑÑÑ ÐºÐ°Ðº Ð¸Ð· Ð³Ð»Ð°Ð´ÐºÐ¾Ð¹,…
26 ÑÐµÐ²ÑÐ°Ð»Ñ 2016, 17:34
Ð¡Ð°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð° Ð¼Ð°ÑÐºÐ¸
Ð¡Ð°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð° Ð¼Ð°ÑÐºÐ¸ Ð¾ÑÐ½Ð¾ÑÐ¸ÑÑÑ Ðº ÑÐ°Ðº Ð½Ð°Ð·ÑÐ²Ð°ÐµÐ¼ÑÐ¼ Â«Ð½ÐµÐ¼ÑÐ¼Â» Ð¾Ð¿ÑÑÐ¾Ð»ÑÐ¼, Ð´Ð»Ð¸ÑÐµÐ»ÑÐ½Ð¾Ðµ Ð²ÑÐµÐ¼Ñ Ð½Ð¸ÐºÐ°Ðº ÑÐµÐ±Ñ Ð½Ðµ Ð¿ÑÐ¾ÑÐ²Ð»ÑÑÑÐ¸Ð¼. ÐÑÐ¾…
26 ÑÐµÐ²ÑÐ°Ð»Ñ 2016, 17:30
Ð¡Ð°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð° ÐºÐ¾ÑÑÐ¸
ÐÐ´Ð½Ð¸Ð¼ Ð¸Ð· Ð²Ð¸Ð´Ð¾Ð² Ð·Ð»Ð¾ÐºÐ°ÑÐµÑÑÐ²ÐµÐ½Ð½ÑÑ Ð½Ð¾Ð²Ð¾Ð¾Ð±ÑÐ°Ð·Ð¾Ð²Ð°Ð½Ð¸Ð¹, Ð¿Ð¾ÑÐ°Ð¶Ð°ÑÑÐ¸Ñ ÐºÐ¾ÑÑÐ¸ ÑÐºÐµÐ»ÐµÑÐ°, ÑÐ²Ð»ÑÐµÑÑÑ ÑÐ°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð°. ÐÑÐ¾ Ð·Ð°Ð±Ð¾Ð»ÐµÐ²Ð°Ð½Ð¸Ðµ ÑÐ°ÑÐ°ÐºÑÐµÑÐ¸Ð·ÑÐµÑÑÑ Ð±ÑÑÑÑÑÐ¼ ÑÐµÑÐµÐ½Ð¸ÐµÐ¼…

Источник

Алкилирующие препараты. Механизм действия алкилирующих препаратов

Пауль Эрлих в 1898 г. разработал первый противоопухолевый препарат — метилнитрозомочевину Во время войны 1914-1918 гг. в качестве кожно-нарывного отравляющего вещества на Западном фронте был использован иприт. Попадая на кожу, он вызывал тяжелые кожные поражения, а при вдыхании — отек легких.

В США в 1943 г. было получено производное иприта — азотиприт (мехлорэтамин). Когда случайно было обнаружено, что при воздействии на организм он вызывал лимфопению, этот агент стали использовать для лечения пациентов со злокачественными лимфопролиферативными расстройствами; в результате наступало частичное или полное выздоровление, хотя и временное. Мехлорэтамин, мелфалан, циклофосфамид, хлорамбуцил и ифосфамид получили широкое клиническое применение.

Реже использовали азиридины: тиофосфамид, эпоксиды (дибромодульцитал) и алкилалкансульфонаты, в частности бусульфан. Препараты нитрозомочевины кармустин, ломустин и семустин обладают выраженными липофильными свойствами и легко проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому их используют для лечения опухолей головного мозга.

Стрептозоцин представляет собой монофункциональный алкилирующий агент, нетоксичный для костного мозга; однако стрептозоцин разрушает (3-клетки поджелудочной железы, вызывая сахарный диабет.

алкилирующие препараты

Механизм действия алкилирующих препаратов

Молекулярный механизм действия алкилирующих препаратов заключается в алкилировании ДНК злокачественных клеток с нуклеофильным замещением. Все алкилирующие вещества образуют ковалентные связи между алкильными (насыщенными атомами углерода) группами и клеточными молекулами и дают реактивные электрофильные метаболиты, которые связываются с нуклеофильными веществами, такими как ДНК.

Мехлорэтамин представляет собой пролекарство. Расщепление вещества происходит спонтанно при физиологическом рН, и ионы хлорэтилдиазония или карбония алкилируют ДНК или белки. Молекулярный механизм действия состоит в алкилировании ДНК опухолевых клеток с нуклеофильным замещением (SN1 или SN2), преимущественно 7N-гуанина, 6О-гуанина и 3N-цитозина.

Субстраты алкилирования распространены повсюду и включают белки (ферменты, клеточные мембраны) и нуклеотиды; их алкилирование в нормальных клетках объясняет возникновение побочных эффектов. Все атомы О и N пуринов и пиримидинов представляют собой преимущественные субстраты, такие как 6О-гуанин, 7N-гуанин, 3N-цитозин, 3N-тимидин и 1N-аденин.

Бифункциональные алкилирующие агенты вызывают более серьезные повреждения ДНК по сравнению с монофункциональными. Образование межцепочечных перекрестных связей (ISC) лучше всего коррелирует с цитотоксическим действием на опухолевые клетки. Некоторые данные показывают, что эти ISC могут преимущественно алкилировать транскрипционно активные области генома. ISC препятствуют репликации ДНК и транскрипции РНК. Монофункциональные продукты реакции (аддукты) вызывают разрывы одноцепочечной ДНК либо спонтанно, либо в результате депуринизации под влиянием эндонуклеаз.

С другой стороны, таутомеризация оснований аддуктов вызывает ошибочное спаривание оснований, являющееся главной причиной мутаций и возможного канцерогенеза/лейкозогенеза в нормальных клетках, подвергнутых действию алкилирующего агента.

Проникновение алкилирующих агентов в опухолевые и нормальные клетки осуществляется путем активного транспорта посредством физиологических транспортеров (азотиприты) или пассивным путем (нитрозомочевина). Так, мехлорэтамин использует нормальный транспортер холина, мелфалан — нормальный транспортер L-глутамина, а цисплатин — нормальный транспортер метионина.

– Также рекомендуем “Фармакокинетика алкилирующих препаратов. Резистентность к алкилирующим препаратам”

Оглавление темы “Химиотерапия опухолей”:

1. Нарушение нормальной репликации геномной ДНК. Злокачественные клетки

2. Гистологический диагноз рака. Стадия развития злокачественной опухоли

3. Химиотерапия. Фазы клеточного цикла

4. Индекс мечения и время удвоения опухоли. Фундаментальные принципы терапии рака

5. Цитотоксические вещества блокируют клеточный цикл. Комбинированная химиотерапия рака

6. Побочные эффекты химиотерапии. Дисфункция гонад, канцерогенез при химиотерапии

7. Резистентность к химиотерапии. Фармакологические убежища

8. Алкилирующие препараты. Механизм действия алкилирующих препаратов

9. Фармакокинетика алкилирующих препаратов. Резистентность к алкилирующим препаратам

10. Препараты нитрозомочевины – кармустин. Прокарбазин – фармакокинетика, механизм действия

Источник

L01AАлкилирующие препараты

Алкилирующие лекарственные средства – соединения различных химических групп (хлорэтиламины, этиленимины, триазины, алкилсульфокислоты, нитрозоалкилмочевины, комплексные соединения платины), обладающих противоопухолевым действием.

Противоопухолевый эффект алкилирующих препаратов обусловлен взаимодействием алкилирующих групп с азотистыми основаниями ДНК (чаще всего с молекулой гуанина в положениях N7 и О6), в результате чего происходит изменение их структуры с последующей модификацией ДНК. Специфические ферменты (эндонуклеазы) «вырезают» алкилированный (дефектный) фрагмент с образованием разрыва ДНК. В результате действия алкилирующих агентов могут возникать и другие повреждения ДНК, так называемые сшивки – дополнительные связи между основаниями в одной нити ДНК (внутрицепочечные сшивки) или между двумя нитями спирали ДНК (межцепочечные сшивки), что препятствует их разделению в процессе репликации. Количество сшивок зависит от способности клетки отрывать алкильную группу от гуанина с образованием сшивки. Данный процесс происходит при помощи специфического фермента алкилтрансферазы, в результате чего алкильная группа переносится с ДНК на остаток цистеина в молекуле фермента с последующей инактивацией. Существует обратная корреляция между активностью алкилтрансферазы и цитотоксичностью алкилирующих агентов: чем выше активность фермента, тем меньше цитотоксичность. Ингибирование активности алкилтрансферазы – одно из направлений повышения противоопухолевой эффективности алкилирующих препаратов, а определение активности фермента – маркер резистентности к ним.

Существует другой механизм репарации повреждений, вызываемых алкилированием оснований в молекуле ДНК – эксцизионный механизм. Специфические ферменты алкилгликозилазы способны разрывать гликозидную связь между атомами азота алкилированного основания и атомами углерода дезоксирибозы. В результате образуются участки ДНК, лишенные оснований и распознаваемые ферментом эндонуклеазой, которая удаляет эти участки вместе с прилегающими к ним несколькими нуклеотидами. Образовавшиеся разрывы нити ДНК заполняются с помощью ДНК-полимеразы, вследствие чего происходит репарация поврежденных участков.

Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию подразделяются на:

Хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин);
Этиленимины (тиофосфамид);
Производное метанеульфоновой кислоты (миелосан);
Производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин);
Триазины и метилгидразины (дакарбазин, прокарбазин, темозоламид);
Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин).

Хлорэтиламины применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Среди них наиболее широко используют циклофосфамид и ифосфамид — при раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе. Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф и др.) по механизму действия близки к производным бисамина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки.

Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через гематоэнцефалический барьер и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга. Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1, в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

Этиленимины применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы), гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз). Вводят их парентерально – внутривенно, внутримышечно. Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичные показания имеет миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану. Производные нитрозомочевины кармустин и ломустин эффективны при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах, фотемустин (мюстофоран) – при лечении злокачественной меланомы. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов. Цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов – дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. обладают наибольшей эффективностью в лечении меланомы.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации. Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками. Применяют в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах. Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции. К этой группе относятся также менее токсичные карбоплатин и ряд других препаратов платины, в том числе оксалиплатин, используемый в комбинированной терапии колоректального рака.

Применение алкилирующих препаратов способно вызывать угнетение кроветворения. Развиваются лейкопения, тромбоцитопения, анемия. В зависимости от степени их выраженности дозу препаратов следует уменьшать или прекращать введение. Для стимуляции кроветворения применяют цитокины – гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. При применении хлорэтиламинов и производных платины часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования этих эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов и блокаторы дофаминовых D2-рецепторов. Для профилактики развития возможных инфекций, индуцированных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.

Ограничениями к применению препаратов являются:

Острые инфекционно-воспалительные заболевания;
Детский и пожилой возраст;
Метастазы в костный мозг;

Противопоказания

гиперчувствительность к препарату;
угнетение костномозгового кроветворения;
тяжелые нарушения функций печени;
беременность и лактация (эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное действие). Возможно применение ифосфамида по жизненным показаниям в II-III триместре беременности;
сердечно-сосудистая недостаточность.

Кроме того, ограничено использование:

Алтретамина, бусульфана – в детском возрасте
Оксалиплатина – при наличии сенсорной и моторной полинейропатия до начала лечения (обладает нейротоксическим действием).
Прокарбазина – при феохромоцитоме (обладает симпатомиметическим эффектом).
Хлорамбуцила – при эпилепсии (понижает порог судорожной готовности).

У пациентов, которые имеют:

Эпилептические, судорожные расстройства – с осторожностью применяют прокарбазин, бусульфан, хлорамбуцил под прикрытием антиконвульсантов.
Для профилактики геморрагического цисцита, микро- и макрогематурии сочетают с местной – ифосфамидом, циклофосфамидом. В случае появления клинической симптоматики следует прекратить курс лечения до нормализации состояния.
Нарушение слуха, полинейропатии – с осторожностью применяют комплексные соединения платины. Следует регулярно проводить неврологическое обследование и при появлении необратимых клинических симптомов прекратить лечение данными ЛС.
Сарколизин – если после приема 0,1-0,15 г эффект лечения отсутствует, дальнейшее применение данного ЛС нецелесообразно.
Препараты группы нитрозомочевины следует с осторожностью назначать при дыхательной недостаточности, а также не ранее 3 нед после последнего введения дакарбазина (вследствие риска развития респираторного дистресс-синдрома). Учитывая кумулятивную гематотоксичность, курсы лечения ЛС данной группы рекомендуют проводить каждые 6 нед.
При лечении эфирами дисульфоновых кислот возможно развитие бронхолегочной дисплазии с пневмосклерозом в течение 8-10 лет после начала лечения, а также стойкой лейкопении с периодом восстановления 12-20 нед.

Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию подразделяются на:

Хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин);
Этиленимины (тиофосфамид);
Производное метанеульфоновой кислоты (миелосан);
Производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин);
Триазины и метилгидразины (дакарбазин, прокарбазин, темозоламид);
Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин).

Источник