Антибиотики побочное действие у пожилых

Возрастные изменения печени и почек способствуют изменению биотрансфор­мации и выведению многих лекарственных препаратов. Это может быть причиной развития побочных действий препаратов, которые обычно являются безопасными и нетоксичными. Атрофические процессы в слизистой желудочно-кишечного тракта приводят к изменению всасывания некоторых лекарственных препаратов, что объяс­няет низкую эффективность терапии.

С возрастом в результате снижения массы тела и атрофии мышц уменьшается со­держание воды в организме (на 10-15%) и увеличивается относительная масса жиро­вой ткани (у мужчин с 18 до 36%, у женщин с 33 до 48%). Следовательно, у пожилых изменяется объем распределения водорастворимых препаратов, что сопровождается некоторым повышением концентрации их в крови. Объем распределения жирораст­воримых препаратов у пожилых увеличивается. Уменьшение проникновения лекар­ственных препаратов в ткани в результате снижения объема распределения и уровня тканевого кровотока может явиться одной из причин недостаточной клинической и бактериологической эффективности антибиотиков у больных пожилого возраста.

Уровень метаболизма лекарственных препаратов в печени снижается с возра­стом в результате уменьшения массы печени (после 40 лет на 1% в год), печеночного кровотока (с 25 до 65 лет на 40-45%) и активности микросомальных ферментов. Это приводит к снижению уровня пресистемного метаболизма и I фазы метаболиз­ма лечебных препаратов в печени. В результате снижается клиренс и повышается сывороточная концентрация тех антибактериальных препаратов, которые метабо- лизируются преимущественно (более 50%) в печени: цефоперазона, доксициклина, линкомицина, клиндамицина, хлорамфеникола, пефлоксацина, макролидов, рифам- пицина и др.

Выведение большинства антибиотиков осуществляется почками. С возрастом в результате атрофии коркового слоя почек снижается уровень клубочковой филь­трации (с 20 до 50 лет на 0,4 мл/мин в год, после 50 лет — на 1 мл/мин в год) и каналь­цевой секреции (в среднем на 7% каждые 10 лет). Это сопровождается замедлением экскреции многих лекарственных веществ у больных пожилого возраста, что приво­дит к увеличению их концентрации в крови. В связи с этим желательно корректи­ровать вводимые дозы антибактериальных препаратов, имеющих преимущественно почечный путь элиминации, в соответствии с величиной клубочковой фильтрации. Особенно важно это для потенциально токсичных препаратов: аминогликозидов, ванкомицина, карбенициллина, тикарциллина, тетрациклинов, полимиксинов и др.

В табл. представлены антибактериальные препараты, применение кото­рых у лиц пожилого возраста требует осторожности ввиду их токсического дей­ствия.

Антибактериальные средства

Побочные действия у пожилых

Аминогликозиды

Нефротоксичность, снижение слуха, глухота, вести­булярные нарушения

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикар- циллин)

Тромбоцитопатия (наклонность к кровотечениям), гипонатриемия (нарушение сердечно-сосудистой си­стемы), гипокалиемия (возникновение аритмии)

Нитрофураны

Высокая токсичность при сниженной функции почек

Пеницилпины в больших дозах

Токсическое действие на центральную нервную сис­тему (развитие судорожного синдрома)

Полимиксины

Нефротоксичность, нейротоксичность

Тетрациклины

Гепатотоксичность, нефротоксичность (при заболе­вании почек)

Хлорамфеникол

Угнетение функции костного мозга (нейтропения, аг- ранулоцитоз, апластическая анемия)

Цефапоспорины с метилтиотетразольной струк­турой (цефамандол, цефотетан, цефметазол, цефоперазон, латамоксеф)

Нарушение всасывания витамина К в кишечнике (наклонность к кровотечениям)

Решая вопрос выбора того или иного антибиотика, следует продумать особенно­сти взаимодействия лекарственных средств, поскольку многие больные пожилого возраста одновременно принимают несколько препаратов из разных групп (гипотен­зивные, антиангинальные, ноотропные и др.). В табл. 20.2 представлены возможные неблагоприятные взаимодействия антибиотиков с другими лекарственными препа­ратами.

Большинство оппортунистических инфекций в пожилом возрасте имеют ме­нее яркую клиническую картину, в частности протекают без выраженного лихора­дочного синдрома. В результате интоксикационного синдрома быстро развиваются симптомы поражения центральной нервной системы и декомпенсация сопутству­ющих заболеваний (сахарного диабета, сердечной недостаточности и т.д.). Течение и этиологические факторы некоторых оппортунистических инфекций (в частности, гнойных процессов мягких тканей, хирургических заболеваний брюшной полости и других) мало отличаются у больных разных возрастных групп, тогда как другие заболевания у лиц пожилого и старческого возраста имеют четко очерченные осо­бенности возникновения и клиники. К таким болезням относятся пневмония, ин­фекционный эндокардит и пиелонефрит. Эти заболевания, наряду с характерными клинико-этиологическими особенностями, у больных старшей возрастной категории развиваются значительно чаще, чем у молодых лиц, и являются одной из причин ле­тального исхода. В настоящей главе будут рассмотрены особенности этих основных оппортунистических инфекций у больных пожилого и старческого возраста.

Нежелательные взаимодействия антибактериальных препаратов с другими лекарственными средствами

Антибактериальные препараты

Другие лекарственные средства

Последствия взаимодействия

Аминогликозиды

Петлевые диуретики (этакри- новая кислота, в меньшей степени — фуросемид, буме- танид)

Снижение слуха, глухота

Тиазидные диуретики

Нарушение функции почек

Нестероидные противовоспа­лительные препараты

Нарушение функции почек

Карбоксипенициллины (карбени- циллин, тикарциллин), тетраци- клины

Сердечные гликозиды

Гликозидная интоксикация

Фторхинолоны (эноксацин, ципро- флоксацин, пефлоксацин, нор- флоксацин)

Теофиллин

Судорожный синдром, токсиче­ское действие теофиллина: тахи­кардии, аритмии, тошнота, рвота, дестабилизация ишемической бо­лезни сердца

Моксифлоксацин

Антиаритмики III группы (ами- одарон, соталол и др.)

Проаритмогенный эффект

Макролиды

Сердечные гликозиды

Гликозидная интоксикация

Карбамазепин

Токсическое действие карбама- зепина: тошнота, рвота, нистагм

Метронидазол

Варфарин

Кровотечения

Сульфаниламиды

Пероральные противодиабетические средства

Гипогликемия

Рифампицин

Ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды, антиаритмики, Р-блокаторы, противодиабе- тические препараты

Снижение эффективности препа­ратов

Хлорамфеникол

Пероральные противодиабе- тические средства

Гипогликемия

Витамин В12, препараты желе­за

Снижение эффективности препа­ратов

Цефалоспорин с метилтиотетра- зольной структурой (цефамандол, цефотетан, цефметазол, цефопе- разон, латамоксеф)

Непрямые антикоагулянты, антиагреганты

Кровотечения

Источник

С. Яковлев, Л. Дворецкий
ММА им. И.М. Сеченова

Бактериальные инфекции представляют серьезную проблему в пожилом возрасте и
оказывают существенное влияние на течение многих хронических заболеваний,
приводя к увеличению сроков госпитализации, ухудшению прогноза и увеличению
летальности у этой категории больных. Риск развития инфекций увеличивается с
возрастом. Так, у пожилых людей заболеваемость домашней пневмонией в два раза
выше, чем у лиц молодого и среднего возраста, а частота госпитализаций при этом
заболевании с возрастом увеличивается в пять раз.

Сложность проблемы лечения бактериальных инфекций у пожилых определяется
различными факторами, связанными с:

диагностикой инфекции; наличием предрасполагающих фак-торов, способствующих возникновению инфекционного процесса и поддерживающих его; возрастными изменениями фармакокинетики и фармакодинамики лекарств; наличием сопутствующих заболеваний и необходимостью проведения соответствующего лечения; характером возбудителей инфекционных заболеваний; социально-экономическими проблемами.

1. Диагностика инфекции. У больных пожилого возраста многие
заболевания, в том числе инфекционные, часто протекают со скудной клинической
симптоматикой: отсутствие острого начала, слабо выраженная лихорадочная реакция,
умеренные изменения лейкоцитарной формулы (часто при отсутствии лейкоцитоза).
Иногда бактериальные инфекции у пожилых протекают атипично и клинически могут
проявляться симптоматикой со стороны центральной нервной системы (изменения
психики, заторможенность, спутанность сознания, головная боль и др.), внезапным
появлением или прогрессированием дыхательной, сердечной или почечной
недостаточности. В случае “беспричинного” появления у пожилого человека таких
симптомов в первую очередь следует исключить инфекцию.

2. Предрасполагающие факторы. Возрастные изменения со стороны многих
органов и тканей определяют снижение способности организма человека
препятствовать проникновению патогенных микроорганизмов и противостоять развитию
инфекционного процесса.

Следует выделить общие и местные факторы, способствующие
частому развитию инфекции у пожилых.

Общие: дегидратация, пониженное питание, снижение защитных барьеров кожи и
слизистых в результате атрофических процессов, иммунодефицит (в первую очередь
снижение активности Ig M и функции Т-лимфоцитов), нарушение микроциркуляции,
нарушение сознания, недостаточная личная гигиена.

Дыхательные пути: атрофия слизистой верхних и нижних дыхательных путей, снижение
вентиляции легких, кашлевого рефлекса, уменьшение активности факторов местной
защиты (реснитчатый эпителий, комплемент, макрофаги).

Мочевые пути: снижение функции почек, обструкция мочевыводящих путей
(гипертрофия или аденома предстательной железы, камни, опухоли), недостаточность
сфинктеров.

Желудочно-кишечный тракт: повышение внутрижелудочного рН, гастроэзофагальный
рефлюкс, запоры, кишечный дисбактериоз, снижение печеночного кровотока и
ухудшение функции печени.

3. Изменения фармакокинетики лекарств. С возрастом изменяется
фармакокинетика лекарственных средств, что обусловливает изменение
фармакодинамических эффектов. Изменения фармакокинетики характеризуются
следующими основными компонентами.

Всасывание. У пожилых больных всасывание большинства антибактериальных средств
не изменяется. Возрастное снижение мезентериального кровотока может приводить к
умеренному уменьшению скорости, но не степени всасывания лекарств.

Распределение. С возрастом уменьшается содержание воды в организме и
увеличивается относительная масса жировой ткани. Следовательно, у пожилых
больных уменьшается объем распределения водорастворимых лекарств, что
сопровождается некоторым повышением их концентраций в крови. Объем распределения
жирорастворимых соединений увеличивается. В отношении антибактериальных средств
изменение объема распределения лекарств не имеет реального клинического
значения, т.к. нивелируется более существенными последствиями возрастного
снижения метаболизма и экскреции препаратов.

Метаболизм. Уровень метаболизма лекарств в печени снижается с возрастом в
результате уменьшения печеночного кровотока и активности микросомальных
ферментов. Это приводит к повышению сывороточных концентраций тех
антибактериальных средств, которые в основном (>50%) метаболизируют в печени или
выводятся с желчью (цефоперазон, доксициклин, клиндамицин, хлорамфеникол,
пефлоксацин, макролиды, изониазид, этионамид, пиразинамид, рифампицин).

Выведение. Большинство антибактериальных препаратов выводится почками. В связи с
тем, что с возрастом снижается уровень клубочковой фильтрации (к 65 годам
примерно в 2 раза), экскреция многих лекарственных средств у больных пожилого
возраста замедляется, что приводит к увеличению их концентраций в крови. У
пожилых желательно корректировать дозы антибактериальных препаратов, имеющих
преимущественно почечный путь элиминации, в зависимости от величины клубочковой
фильтрации. Это особенно важно для потенциально токсичных лекарств, таких как
аминогликозиды, ванкомицин, карбенициллин, тетрациклин.

4. Сопутствующие заболевания способствуют развитию у пожилых инфекционных
заболеваний и затрудняют антибактериальную терапию. К этим заболеваниям следует
прежде всего отнести застойную сердечную недостаточность, заболевания почек и
почечную недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких, сахарный
диабет, цирроз печени, злокачественные новообразования. Кроме того, их наличие
требует проведения соответствующей терапии, что увеличивает риск нежелательных
взаимодействий антибиотиков с другими средствами и появления токсических
эффектов лекарственных препаратов. Наиболее опасными являются комбинации
аминогликозидов с петлевыми диуретиками (снижение слуха) или тиазидными
диуретиками (нефротоксичность), эритромицина или тетрациклина с дигоксином (гликозидная
интоксикация), фторхинолонов с теофиллином (судороги), метронидазола с
варфарином (кровотечения), хлорамфеникола и сульфаниламидов с пероральными
противодиабетическими средствами (гипогликемия).

5. Характер возбудителей. С возрастом может изменяться спектр
возбудителей инфекционных заболеваний. В частности, у больных молодого и
среднего возраста возбудителями бронхита являются пневмококк, а также Н.
influenzae и М. catarrhalis; у пожилых пациентов нередко встречаются также
золотистый стафилококк и грамотрицательные бактерии, особенно при алкоголизме,
заболеваниях ЦНС. Возбудителями внебольничных пневмоний в молодом возрасте, как
правило, являются пневмококк, микоплазма, хламидии; у больных пожилого возраста
значительно реже встречаются микоплазменные пневмонии, в то время как
увеличивается этиологическая роль стафилококка, грамотрицательных бактерий,
анаэробов.

6. Социально-экономические факторы безусловно играют не последнюю роль в
проблеме лечения пожилых. К ним в первую очередь относятся снижение памяти и
интеллекта, что затрудняет контакт с этими пациентами, нарушения двигательных
функций, затруднение в самообслуживании, одиночество, недостаточная личная
гигиена, низкий бюджет. Все это определяет несоблюдение режима лечения и
приводит к неудовлетворительным результатам лечения.

К перечисленным сложностям лечения следует добавить тот факт, что ряд
антибактериальных препаратов нежелателен или противопоказан больным пожилого
возраста. К таким средствам в первую очередь относятся: аминогликозиды —
нефротоксичность, вестибулярные нарушения и глухота; полимиксины и тетрациклины
— нефротоксичность; хлорамфеникол — угнетение функции костного мозга;
карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) — гипернатриемия
(прогрессирование сердечной недостаточности), гипокалиемия (аритмии);
нитрофураны — токсичность при сниженной функции почек; пенициллины в больших
дозах — судороги. Следует избегать рутинного назначения указанных препаратов
из-за того, что риск потенциальных токсических эффектов может превышать
благоприятный эффект лечения. Также не рекомендуется широко применять
антибактериальные средства с бактериостатическим действием из-за риска селекции
устойчивых штаммов микроорганизмов и развития суперинфекции (тетрациклины,
сульфаниламиды, хлорамфеникол, линкомицин).

При выборе оптимального антибактериального средства у больных пожилого возраста
в первую очередь следует учитывать следующие факторы: антимикробную активность антибактериального средства с учетом локализации процесса и характера возбудителя (преимущество имеют препараты бактерицидного действия); переносимость лекарственного средства; возрастные изменения фармакокинетики лекарств; удобство режима дозирования, особенно для препаратов, назначаемых внутрь (желательно, чтобы частота приема лекарства не превышала 2 раз в сутки, в противном случае существенно возрастает риск невыполнения режима дозирования); стоимость лекарственного средства (при лечении инфекций в амбулаторных условиях).

Рассмотрим конкретные примеры лечения бактериальных инфекций у пожилых,
которые следует разделять на “домашние” (внебольничные) и госпитальные.

Внебольничные инфекции

Одной из наиболее серьезных проблем среди внебольничных инфекций у пожилых
являются инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, обострение хронического
бронхита).

Лечение этих инфекций представляет особые сложности в связи с
упомянутыми выше особенностями возбудителей, частой встречаемостью так
называемых атипичных микроорганизмов, к которым относятся Legionella, Chlamydia,
Mycoplasma и которые характеризуются внутриклеточным развитием, поэтому
труднодоступны для многих широко применяемых анти-биотиков (например,
пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов) из-за их плохого проникновения
через клеточную стенку. При атипичной пневмонии у пожилых, вызванной Chlamydia
pneumoniae, рекомедуются макролидные антибиотики: эритромицин, рокситромицин (рулид,
веро-рокситромицин, рокситромицин Лек), кларитромицин, азитромицин, спирамицин,
мидекамицин. Клиническая эффективность указанных макролидов одинакова, они
различаются лишь по переносимости и частоте дозирования. Кроме того, трудности
лечения этих заболеваний обусловлены широким распространением резистентных форм
некоторых микроорганизмов (стафилококки, Н. influenzae, M. catarrhalis, К.
pneumoniae), продуцирующих бета-лактамазы. В связи с этим классический
антибиотик бензилпенициллин в настоящее время не может рассматриваться в
качестве средства выбора при лечении инфекций нижних дыхательных путей, по
крайней мере, у больных старших возрастных групп.

По этой же причине можно ожидать более низкую эффективность у пожилых
аминопенициллинов – ампициллина и амоксициллина.

Оптимальными препаратами в настоящее время для лечения внебольничных пневмоний и
бронхита являются защищенные пенициллины – амоксициллин/клавуланат и пероральные
цефалоспорины II поколения, к которым относится цефуроксим аксетил. Указанные
препараты проявляют высокую активность в отношении пневмококков, гемофильной
палочки, золотистого стафилококка, а также некоторых энтеробактерий (клебсиелла,
кишечная палочка, протей). Амоксициллин/клавуланат активен также в отношении
анаэробных бактерий, поэтому может применяться при пневмонии с высоким риском
аспирации (больные с заболеваниями ЦНС, эпилепсией, алкоголизмом), а также при
осложнениях – абсцедирование, эмпиема.

Определенные перспективы в лечении респираторных инфекций у пожилых связаны с
появлением в клинической практике препаратов нового поколения фторхинолонов,
которые характеризуются повышенной активностью (по сравнению с ранними
препаратами) в отношении пневмококков, в том числе устойчивых к пенициллинам и
макролидам, а также надежной активностью против других возбудителей, в том числе
атипичных с внутриклеточной локализацией.

В настоящее время в России
зарегистрированы два фторхинолона нового поколения — левофлоксацин и
моксифлоксацин.

Госпитальные инфекции

Представляют наибольшие сложности в лечении больных пожилого возраста. Они
возникают у 4—12% больных, находящихся в стационаре, и у пожилых прямо связаны с
длительностью госпитализации. Вероятность развития внутрибольничных инфекций у
них в 2-4 раза, а летальность в 6-8 раз выше по сравнению с более молодыми
пациентами. Внутрибольничные инфекции являются непосредственной причиной смерти
1% пожилых больных. Риск развития инфекционных осложнений значительно возрастает
при таких нередких у этой категории пациентов заболеваниях, как сахарный диабет,
нарушение мозгового кровообращения, цирроз печени, сердечная и почечная
недостаточность, злокачественные новообразования. Предрасполагающими факторами
также являются: постельный режим; парентеральное введение лекарственных средств и инфузионных растворов; инвазивные диагностические исследования; внутрисосудистые и мочевые катетеры; нарушенный отток мочи; недержание мочи и кала.

Наиболее частыми внутрибольничными инфекциями у пожилых являются инфекции
почек и мочевыводящих путей, пневмония, послеоперационные хирургические
инфекции.

Трудности лечения внутрибольничных инфекций у пожилых обусловлены, с одной
стороны, частым выявлением “проблемных” микроорганизмов (энтерококки,
стафилококки, синегнойная палочка, энтеробактерии), с другой — неуклонной
тенденцией роста частоты устойчивых штаммов микроорганизмов, главным образом
грам-отрицательных к бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам и цефалоспоринам).
Кроме того, у пожилых серьезную проблему составляет суперинфекция резистентными
штаммами бактерий или грибами, возникающая на фоне проведения антибактериальной
терапии. Причины предрасположенности к развитию суперинфекции заключаются как в
особенностях макроорганизма (колонизация условно-патогенными микробами полости
рта и желудка, дыхательных и мочевых путей, иммунодефицит и др.), так и в
нерациональном применении антибиотиков:

необоснованное назначение препаратов широкого спектра действия; чрезмерно длительный курс лечения; применение препаратов бактериостатического действия; длительное (более 24 ч) применение антибиотиков с профилактической целью в хирургии.

Известно несколько механизмов развития устойчивости к антибактериальным
препаратам, среди них наиболее частым является выработка некоторыми
микроорганизмами особых ферментов (называемых бета-лактамазами), которые
нарушают структуру бета-лактамных антибиотиков, в результате чего последние
теряют свою антибактериальную активность.

В клинической химиотерапии выделяют
три подхода к преодолению резистентности микроорганизмов, продуцирующих
бета-лактамазы. Применение “новых” бета-лактамных антибиотиков, стабильных к действию бета-лактамаз: карбапенемы (имипенем, меропенем); цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон и др.). В последние годы в клинической практике появились цефалоспорины IV поколения, характеризующиеся более высокой стабильностью к бета-лактамазам. К цефалоспоринам IV поколения относится цефепим. Применение антибактериальных средств других классов, прежде всего фторхинолонов, хорошо зарекомендовавших себя при лечении госпитальных инфекций различной локализации из-за широкого спектра противомикробной активности, небольшой частоты устойчивых штаммов, хорошей переносимости, в том числе у пожилых больных. К наиболее эффективным и хорошо изученным препаратам этого класса относятся ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин. Применение бета-лактамных антибиотиков в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз. К последним относятся сульбактам, клавулановая кислота, тазобактам. Некоторые комбинированные препараты хорошо изучены и давно применяются в клинической практике: амоксициллин/клавулановая кислота (аугментин, амоксиклав), ампициллин/сульбактам (уназин, сультасин).

Лечение бактериальных инфекций у больных пожилого возраста представляет
сложную и неоднозначную проблему, которую трудно обсудить подробно во всех
аспектах в коротком сообщении. Мы постарались представить наиболее важные с
нашей точки зрения аспекты и указать подходы к решению этой проблемы.
Использование данных подходов к вопросам лечения бактериальных инфекций у
пожилых и выбор современных антибактериальных средств позволит повысить
эффективность проводимой терапии, сократить длительность лечения, что
немаловажно, т.к. позволяет снизить риск развития оппортунистической инфекции и
токсических эффектов лекарственных препаратов.

Статья опубликована в журнале “Фармацевтический
вестник

Источник