Антигистаминные побочные действия детям

Антигистаминные средства — это лекарственные средства, полностью или частично угнетающие действие гистамина. Гистамин является одним из важнейших медиаторов различных физиологических и патологических процессов в организме,

в т. ч.

аллергических реакций. Освобождение гистамина из гранул тучных клеток происходит под действием различных физических и химических раздражителей, но наиболее активно — при взаимодействии аллергена с антителами на поверхности тучных клеток. Гистамин, высвобождаемый тучными клетками в ходе аллергических реакций, взаимодействует преимущественно с 

Н1-рецепторами

. Повышение его концентрации вызывает спазм гладких мышц и бронхов, расширение кровеносных сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, выход плазмы из сосудистого русла, отек тканей, снижение артериального давления

и т. д.

[1, 2].

В течение последних лет увеличивается число больных с бронхиальной астмой (БА), аллергическими ринитами, атопическим дерматитом (АД). Эти состояния, как правило, не являются жизнеугрожающими, однако требуют активного терапевтического вмешательства, которое должно быть эффективным, безопасным и хорошо переносимым пациентами. Целесообразность применения антигистаминных препаратов при различных аллергических заболеваниях (крапивнице, АД, аллергическом рините, конъюнктивите и др.) обусловлена широким спектром эффектов гистамина [2, 3].

Блокаторы Н1-рецепторов предупреждают развитие и облегчают течение аллергических реакций. Данная группа лекарственных препаратов предотвращает или устраняет избыточные физиологические эффекты эндогенного гистамина в организме путем снижения его концентрации в тканях, а также с помощью блокады гистаминовых рецепторов. Большинство используемых антигистаминных средств обладают рядом специфических фармакологических свойств, таких как противоаллергическое, противозудное, противоэкссудативное, антиспастическое, антихолинергическое, седативно-снотворное и др., а также уменьшают проницаемость капилляров, предупреждают развитие отека тканей, снимают спазмы гладкой мускулатуры [2, 3].

История создания и применения антигистаминных препаратов начинается с 1930-х гг. и тесно связана со временем, когда в 1907 г. был осуществлен синтез гистамина из имидазолпропионовой кислоты [Windaus А., Vogt W.]. В 1910 г. гистамин был извлечен из спорыньи [4]. Тогда же был показан путь образования гистамина из гистидина под влиянием фермента декарбоксилазы [Ackermann D.].

В этом же году было установлено фармакологическое действие гистамина на животных, что позволило рассматривать его как важный физиологический медиатор. Серия исследований, выполненных в 1920-е гг., позволила сформулировать представление о том, что гистамин является важнейшим посредником таких аллергических проявлений, как анафилактический шок, риниты, БА, крапивница [5].

C этого момента стало очевидным, что средства, обладающие противогистаминным действием, должны со временем стать широко используемыми противоаллергическими лекарственными препаратами. В 1937 г. после синтеза D. Bovet и А. Staub первых антагонистов гистамина появилось понятие «гистаминовый рецептор». При взаимодействии с такими рецепторами гистамин реализует свою биологическую активность [6]. Изучаемые D. Bovet и А. Staub вещества хотя и обладали антигистаминными свойствами, но не могли быть еще использованы в клинической практике из-за их высокой токсичности. В 1942 г. В. N. Halpern получены первые антигистаминные вещества, применимые у человека: фенбензамин и пириламин малеат [7–9].

Вслед за этим стали появляться новые противогистаминные препараты, доступные для использования в клинике. Позже очень большая группа этих средств получила название противогистаминных препаратов 1-го поколения (или классических антигистаминных препаратов). В 1966 г. получены доказательства гетерогенности клеточных рецепторов гистамина, а затем сформулировано понятие о гистаминовых рецепторах 1-го и 2-го типов (Н1- и Н2-рецепторы) и показано, что стимуляция последних ответственна за желудочную секрецию соляной кислоты. Позже были описаны Н3- и Н4-рецепторы. Н3-рецепторы выполняют функцию чувствительных к гистамину пресинаптических рецепторов, представленных в основном в головном мозге на гистаминергических нервах, и являются ауторецепторами, регулирующими синтез и высвобождение гистамина из пресинаптических нервных окончаний. Есть также данные о том, что эти рецепторы могут участвовать и в гетерорецепторной пресинаптической модуляции высвобождения других медиаторов (норадреналина, допамина, ацетилхолина, 5-гидрокситриптамина). Недавно идентифицированный Н4-рецептор, родственный Н3-рецептору, представлен в костном мозге, тимусе, на моноцитах и гранулоцитах периферической крови, в селезенке, легких, печени, кишечнике. Хотя функция этого рецептора изучена пока недостаточно, можно с уверенностью считать, что он вовлекается в разные иммунологические реакции организма. Например, Н4-рецептор участвует в хемотаксисе и мобилизации ионов Са2+ в тучных клетках, в контроле вызванной гистамином секреции интерлейкина-16 из CD16+ Т-клеток, в продукции лейкотриена В4 и опосредуемом тучными клетками скоплении нейтрофилов в плевральной полости, вызванном зимозаном в условиях in vivo у мышей [7].

В течение последних лет список данных средств постоянно пополняется, синтезируются новые соединения блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов, которые, проявляя выраженный антигистаминный эффект, отличаются особенностями фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Несмотря на появление антигистаминных препаратов 2-го поколения, препараты 1-го поколения и впредь будут оставаться в арсенале средств для широкого применения в связи с:

• постоянным получением новых клинических данных на основании длительного опыта использования этих препаратов и возможности дифференцированного подхода к их назначению;
• наличием у Н1-антагонистов1-го поколения некоторых фармакологических эффектов (таких как антисеротониновая активность, седативное действие, антихолинергическое действие и др.) (рис. 1).

Супрастин является классическим антигистаминным препаратом 1-го поколения, обладающим выраженным антигистаминным и М-холинолитическим эффектами. В последние годы появились новые данные о механизмах действия Супрастина, благодаря которым он нашел широкое применение в практике врачей.

Так, в 2003 г. в апрельском номере журнала J Allergy Clin Immunol был опубликован метаанализ сравнительных исследований по изучению седативного действия Н1-блокаторов1-го и 2-го поколений. По мнению авторов данной публикации, разница по частоте седативного действия между антигистаминными препаратами 1-го и 2-го поколений не является столь существенной, как предполагалось ранее [10].

Данные 18 клинических исследований показали, что результаты исследований значительно варьировали, причем уровень седации в некоторых исследованиях у пациентов, принимавших препараты 1-го поколения, был ниже, чем у пациентов, принимавших плацебо или антигистаминные препараты 2-го поколения.

Появились новые данные о фармакокинетике антигистаминных препаратов 1-го поколения: в частности, стало известно, что этот показатель у хлорфенирамина, бромфенирамина и гидроксизина у взрослых превышает 14–20 ч, поэтому их можно применять 1 или 2 р./сут без снижения эффективности и с уменьшением частоты побочных эффектов [11, 12].

Супрастин является представителем классических антигистаминных препаратов 1-го поколения и назначается при аллергических заболеваниях, таких как крапивница, сывороточная болезнь, ангионевротический отек, поллиноз (сенная лихорадка), аллергические ринопатии, аллергические конъюнктивиты, контактный дерматит, острая и хроническая экзема, лекарственные сыпи, зудящие дерматозы, зуд при укусах насекомых.

Появились публикации об эффективности Супрастина при других патологиях: например, у лиц, страдающих аллергией, или при таких состояниях, когда назначение этого препарата является патогенетически обоснованным.

ОРВИ

В настоящее время продолжается дискуссия о необходимости включения антигистаминных препаратов в комплекс терапии гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). В исследованиях, которые были проведены в 2001 г. в Питсбурге (США), было установлено, что гистамин играет значительную роль в возникновении и выраженности симптомов гриппа. Со 2-го дня от начала гриппа на пике симптомов заболевания отмечается достоверно высокий уровень гистамина в крови [13, 14].

Результаты проведенного в 2003 г. метаанализа по изучению клинической эффективности антигистаминных препаратов для лечения гриппа и ОРВИ, включающего 22 рандомизированных клинических исследования, в которых антигистаминные препараты выступали в качестве монотерапии, и 13 испытаний, при которых антигистаминные препараты комбинировали с деконгестантами (общее количество исследуемых — 8930 человек, включая детей разного возраста и взрослых), показали, что использование антигистаминных препаратов в комплексной терапии ОРВИ и гриппа имеет клиническую эффективность, проявляющуюся улучшением носового дыхания, уменьшением ринореи, чихания [14, 15].

Результаты проведенного в 2008 г. метаанализа по изучению эффективности антигистаминных препаратов для лечения длительного кашля у детей, включающего 793 ребенка, показали их клиническую эффективность, проявляющуюся в уменьшении продолжительности кашля [14, 16].

Результаты проведенного в 2005 г. метаанализа по изучению клинической эффективности антигистаминных препаратов для лечения кашля при гриппе и ОРВИ у детей показали, что использование антигистаминных препаратов 1-го поколения в комплексе с деконгестантами у детей старшего возраста имеет клиническую эффективность, проявляющуюся в сокращении продолжительности кашля, заложенности носа, ринореи. Антигистаминные препараты 2-го, 3-го поколений неэффективны при кашле [14, 17].

В отличие от Н1-блокаторов2-го поколения и препаратов 1-го поколения, не обладающих холинолитической активностью (мебгидролин и хифенадин), механизм действия Супрастина связан как с его способностью блокировать Н1-гистаминовые рецепторы, так и с конкурентным антагонизмом по отношению к мускариновым рецепторам, которые опосредуют парасимпатическую стимуляцию секреции назальных желез и вазодилатацию. Кроме того, благодаря способности проникать через гематоэнцефалический барьер Супрастин оказывает влияние на рецепторные образования продолговатого мозга и гипоталамуса и воздействует на центр чихания, блокируя парасимпатический каскад в отношении назальных желез и сосудов. Клинически Супрастин при ОРВИ эффективно уменьшает такие симптомы ринита, как отек слизистой оболочки и заложенность носа, ринорею, зуд и чихание [12, 18].

Назначение Супрастина 2 р./сут в суточной дозе 50 мг (по 25 мг на прием) в течение 5 дней уже на 2-й день приема уменьшает заложенность и выделения из носа, чихание. На 4-5-е сут лечения Супрастином практически восстанавливается носовое дыхание, прекращаются выделения из носа, чихание и зуд в носу (рис. 2). Анализ динамики заболевания в сопоставимых по полу, возрасту и характеру патологического процесса группах показал, что у пациентов, получавших Супрастин, симптомы ринита регрессируют в 1,6–2,3 раза быстрее, чем в группе пациентов, получавших витамины и растительные препараты. На фоне купирования проявлений ринита происходит улучшение общего состояния пациента, снижается интенсивность болей в горле, уменьшается выраженность кашлевого синдрома, обусловленного затеканием в гортань и трахею отделяемого из носовой полости (рис. 3). Кроме того, применение Супрастина позволяет в определенных случаях избежать использования назальных сосудосуживающих препаратов, которые при продолжительном применении могут явиться причиной медикаментозного ринита. Пациентам, уже использующим назальные деконгестанты, удается значительно снизить кратность их применения (на 40%) [12, 19].

Астма

Вопрос о возможном применении антигистаминных препаратов при БА возник вскоре после их внедрения в клиническую практику (1940—1950 гг.): их стали применять при любых аллергических процессах, включая БА. Однако вскоре появились работы, указывающие не только на отсутствие клинического эффекта антигистаминных препаратов при БА, но и на ухудшение состояния больных, затруднение отделения мокроты (1950—1955 гг.). Исследования, проведенные в 1980—1990 гг. (Schulle и др.), показали, что клиническое значение антиастматического действия антигистаминных препаратов невелико, однако и информация о побочном действии не подтвердилась. Было высказано мнение, что антигистаминные препараты при БА назначаются в тех случаях, когда имеются симптомы других сопутствующих аллергических заболеваний.

Сегодня позиция Американской академии аллергии и иммунологии в отношении использования антигистаминных препаратов при лечении БА такова: не являясь препаратами первой линии, препараты тем не менее не противопоказаны больным с БА с сопутствующими аллергическими заболеваниями (например, с аллергическим ринитом). В последние годы стало известно, что многие антигистаминные препараты, в т. ч. оказывающие двойное (холинолитическое и антигистаминное) действие, при применении у больных БА дают положительный эффект в связи с их бронхолитическими свойствами [11, 12].

Кроме того, БА у детей до 5-летнего возраста сопровождается гиперсекрецией мокроты, связанной с физиологическими особенностями раннего возраста. В такой ситуации многие практикующие врачи рекомендуют использовать Супрастин для уменьшения выделения мокроты [12].

Профилактика острого подскладочного ларингита («ложный круп») у детей при острых респираторных инфекциях

Супрастин как антигистаминный препарат назначается при ОРВИ, поскольку в механизме развития отека слизистой оболочки гортани, особенно при «ложном крупе», аллергический компонент играет важную роль. Кроме того, Супрастин обладает М-холинолитическим эффектом, за счет которого он также устраняет отек слизистой оболочки. Существенно для детской практики то, что Супрастин разрешен к использованию у детей начиная с 1-го мес. жизни [12].

АД и другие зудящие аллергодерматозы (экземы, хроническая рецидивирующая крапивница и др.)

Главным и неизменным симптомом аллергодерматозов, прежде всего АД, является зуд кожи. Дискомфорт, связанный с кожным зудом, приводит к выраженным нарушениям сна, повседневной деятельности, социальных взаимоотношений [20]. Применение антагонистов Н1-рецепторов в качестве базисных препаратов для лечения АД обосновано важнейшей ролью гистамина в механизме кожного зуда при АД, который приводит к повреждению кожи, образованию эрозий, экскориаций, корок, лихенификации, рубцов, гипер- и гипопигментации и, как следствие, к увеличению высвобождения медиаторов воспаления, которые в свою очередь усиливают его; формируется зудо-чесоточный цикл (рис. 4).

Зуд приводит к нарушению сна и развитию невротического состояния. В связи с этим кожный зуд в значительной степени влияет на качество жизни пациентов и определяет степень тяжести и течение АД [20, 21].

Наличие седативного эффекта делает антигистаминные препараты 1-го поколения незаменимыми в некоторых клинических ситуациях, например, при АД, сопровождающемся изнурительным кожным зудом, усиливающимся в ночное время и существенно нарушающим сон. Существование инъекционной формы этих препаратов позволяет включать их в дезинтоксикационные схемы у больных тяжелыми формами АД. Могут вводиться парентерально — в/м, в острых тяжелых случаях — в/в (под контролем врача), что особенно важно в лечении детей, пациентов, страдающих тяжелыми и распространенными формами аллергодерматозов и имеющих сопутствующую патологию желудочно-кишечного тракта [20].

Ведущий американский дерматолог, профессор Гарвардского университета Т. Фицпатрик также рекомендует при выраженном зуде отдавать предпочтение антигистаминным препаратам с седативным действием [12, 22].

По мнению французского аллерголога А. Дидье, для лечения аллергии не только антигистаминное, но и антихолинергическое действие является необходимым. «Высвобождение ацетилхолина и субстанции Р из пресинаптических нервных окончаний может поддерживать реакцию аллергического воспаления на уровне холинергической нервной системы в поздней фазе анафилактической реакции. Антихолинергическое действие блокирует позднюю фазу анафилактической реакции (отсутствует у селективных антигистаминов) [12, 23].

ЛОР-заболевания

При остром среднем отите Супрастин уменьшает отечность слизистой оболочки барабанной полости и слуховой трубы. Благодаря холинолитическому эффекту препарат улучшает аэрацию барабанной полости, восстанавливая функцию слуховой трубы.

При синуситах Супрастин улучшает дренажную функцию естественных соустий, уменьшая отек слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (за счет М-холинолитического механизма действия) и воспаление (за счет антигистаминного механизма действия) [12].

Острые аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, анафилактический шок)

В последние годы отмечается увеличение числа аллергических заболеваний, в т. ч. острых аллергических реакций и состояний, нередко угрожающих жизни больного и требующих неотложной помощи [24, 25]. Наиболее тяжелым проявлением системных аллергических реакций является анафилактический шок [26, 27]. В случае, когда необходимо парентеральное введение антигистаминных лекарственных препаратов, наличие инъекционной формы Супрастина определяет его выбор в качестве препарата первого ряда. При анафилактическом шоке после введения адреналина Супрастин вводится в/в медленно (по 1–2 мл 2% раствора), обязательным условием является контроль уровня систолического артериального давления, которое не должно быть ниже 90 мм рт. ст. [12].

Супрастин предусматривает широкий диапазон используемых терапевтических доз, не накапливается в сыворотке крови, поэтому не вызывает передозировку при длительном применении. Для Супрастина характерны быстрое наступление эффекта и кратковременность (в т. ч. побочного) действия. При этом Супрастин может комбинироваться с неседативными Н1-блокаторами с целью увеличения продолжительности противоаллергического действия [20].

Заключение

Использование в клинической практике антигистаминных препаратов 1-го поколения не утратило своей актуальности.

Многолетний положительный опыт клинического применения Супрастина у детей дает основание утверждать, что препарат имеет широкие показания для использования в различных областях практической медицины и остается надежным и испытанным средством для лечения аллергических и инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхательных путей у детей.