Антихолинергические препараты побочное действие

Антихолинергические препараты – это лекарственные вещества, которые блокируют действие естественного медиатора – ацетилхолина – на холинорецепторы. В зарубежной литературе эта группа лекарственных веществ называется «делирианты» за счёт способности вызывать делирий.

Немного исторических фактов

Ранее, в середине 20 века, препараты антихолинергического действия использовали для терапии хронической обструктивной болезни лёгких и бронхиальной астмы, но они были вытеснены более современными препаратами с меньшим количеством возможных побочных эффектов. С развитием фармакологии учёные смогли разработать такие холиноблокаторы, которые не обладают прежним огромным списком побочных эффектов. Лекарственные формы были усовершенствованы, и в терапевтической практике пульмонологических заболеваний вновь стали применяться антихолинергические препараты. Механизм действия этой группы лекарственных веществ довольно сложен, но возможно описать главные звенья.

Как работают холиноблокаторы?

Главное действие антихолинергического препарата заключается в блокировании холинорецепторов и невозможности воздействия на них медиатора – ацетилхолина. Например, в бронхах блокируются рецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре.

Классификация препаратов

В зависимости от того, на какие рецепторы влияют антихолинергические препараты, список разделяется на большие группы:

• М-холиноблокаторы (атропин, скополамин, ипратропия бромид).
• Н-холиноблокаторы (пентамин, тубокурарин).

В зависимости от избирательности действия:

• Центральные, или неселективные (атропин, пирензепин, платифиллин).
• Периферические, или селективные (ипратропия бромид).

М-холиноблокаторы

Основным представителем данной группы лекарственных веществ является атропин. Атропин – это алкалоид, который содержится в некоторых растениях, таких как красавка, белена и дурман. Наиболее выраженное свойство атропина – спазмолитическое. На фоне его действия понижается тонус мышц ЖКТ, мочевого пузыря, бронхов.

Атропин назначают внутрь, подкожно и внутривенно. Длительность его действия составляет около 6 часов, а при использовании атропина виде капель продолжительность увеличивается до семи дней.

Фармакологические эффекты атропина:

• Расширение зрачков глаз за счёт стимулирующего влияния на круговую мышцу радужки – мышцы радужки расслабляются, соответственно, зрачок расширяется. Максимальный эффект наступает через 30-40 минут после закапывания.
• Паралич аккомодации – хрусталик растягивается и уплощается, антихолинергические лекарственные препараты настраивают глаз на дальнее видение.
• Учащение сердечных сокращений
• Расслабление гладкой мускулатуры в бронхах, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре.
• Снижение секреции внутренних желез, таких как бронхиальные, пищеварительные и потовые.

Применение атропина

• В офтальмологии: исследования глазного дна, определение рефракции глаза.
• В кардиологии атропин применяют при брадикардии.
• В пульмонологии применяются антихолинергические препараты при бронхиальной астме.
• Гастроэнтерология: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидном гастрите (за счет снижения секреции соляной кислоты пищеварительными железами). Препарат эффективен при кишечных коликах.
• В анестезиологи атропин используют в виде премедикации перед различными хирургическими вмешательствами.

Побочные эффекты атропина.

Характерны сухость во рту и гортани, светобоязнь, нарушение ближнего видения, запоры, затруднение мочеиспускания.

Атропин категорически противопоказанно применять при глаукоме за счёт эффекта повышения внутриглазного давления. Противопоказаны антихолинергические препараты при недержании мочи, так как расслабляют мускулатуру мочевого пузыря. Холинолитики нуждаются в точном подборе дозировки. При превышении дозы наступает отравление организма, для которого характерно двигательное и эмоциональное возбуждение, расширение зрачков, осиплость голоса, затруднение при глотании, возможно повышение температуры. При более тяжелом отравлении больные начинают терять ориентацию в пространстве, перестают узнавать окружающих людей, проявляются галлюцинации и бред. Возможно развитие судорог, которые переходят в кому, а за счёт паралича дыхательного центра быстро наступает смерть. Наиболее чувствительны к превышению дозы дети – их смертельная дозировка составляет 6-10 мг.

Скополамин по строению схож с атропином, но в отличие от него оказывает преимущественно угнетающее воздействие на ЦНС, действуя как успокоительное. Именно это свойство используют в практической медицине – скополамин применяют при различных расстройствах вестибулярного аппарата – головокружении, нарушении походки и равновесия, для предотвращения развития морской и воздушной болезни.

Антихолинергические препараты включены в состав препарата «Аэрон», который часто применяется перед предстоящими поездками на самолётах и кораблях. Действие таблеток длится около 6 часов. Существует нетаблетированная форма – трансдермальная терапевтическая система – пластырь, который клеится за ухо и выделяет препарат на протяжении 72 часов. Эти антихолинергические препараты – антидепрессанты, в особо запущенных случаях помогают быстро поднять настроение больному, который находится в хронической депрессии.

Ипратропия бромид («Атровент») – бронхорасширяющее средство. При ингаляционном применении практически не всасывается в кровь и не оказывает системного воздействия. За счёт блокады холинорецепторов гладкой мускулатуры бронхов производит их расширение. Эти антихолинергические препараты выпускаются в виде раствора для ингалятора или дозированного аэрозоля, и эффективны при бронхиальной астме и ХОБЛ. Побочные эффекты – тошнота и сухость во рту.

Тиотропия бромиды – антихолинергические препараты, по свойствам схожие с ипратропия бромидом. Выпускаются в виде порошка для ингаляции. Отличительная особенность этого препарата заключается в том, что он более длительно воздействует на холинорецепторы, поэтому более эффективен, чем ипратропия бромид. Применяется при ХОБЛ.

Платифиллин – алкалоид крестовика. В отличие от других холиноблокаторов, платифиллин способен расширять кровеносные сосуды. За счёт этого свойства происходит незначительное снижение кровяного давления. Препарат выпускают в виде раствора и ректальных свечей. Применяют при спазмах в гладкой мускулатуре внутренних органов, печёночной и почечной коликах, бронхиальной астме, а также при болях, вызванных спазмом при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В офтальмологической практике платифиллин применяют в виде глазных капель для расширения зрачков.

Пирензепин – преимущественно блокирует клетки желудка, выделяющие гистамин. За счёт уменьшения секреции гистамина снижается выделение соляной кислоты. В обычных терапевтических дозах этот препарат практически не влияет на зрачки и сердечные сокращения, поэтому в основном пирензепин принимают внутрь для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)

Механизм действия заключается в том, что антихолинергические препараты данной группы блокируют симпатическую и парасимпатическую иннервацию на уровне нервных узлов, уменьшают выделение адреналина и норадреналина, препятствуют возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центра. Причём чем большее влияние симпатической или парасимпатической иннервации, тем больше проявится блокирующее действие.

Например, на величину зрачков сильнее оказывает влияние парасимпатическая иннервация – как правило, зрачки обычно сужены. В этом случае холиноблокаторы будут воздействовать на парасимпатическую нервную систему – в результате зрачки расширятся. Практически все кровеносные сосуды находятся под воздействием симпатической нервной системы – препараты устраняют её влияние и расширяют кровеносные сосуды, за счёт чего снижается давление.

Н-холиноблокаторы обладают бронхорасширяющим действием и применяются при спазме бронхов, снижают тонус мочевого пузыря, поэтому могут назначаться эти антихолинергические препараты при затрудненном мочеиспускании. Дополнительно эти лекарственные вещества снижают секрецию внутренних желез, а также замедляют перистальтику ЖКТ. В медицинской практике используется в основном гипотензивное действие, которым обладают эти антихолинергические препараты. Список побочных действий обширный:

• Со стороны ЖКТ: сухость во рту и запор.
• Со стороны респираторной системы: кашель, возможно ощущение местного раздражения.
• Со стороны ССС: аритмии, выраженное сердцебиение. Эти симптомы встречаются редко и легко устраняются.
• Другие эффекты: возможно снижение остроты зрения, развитие острой формы глаукомы, отёки.

Противопоказания к применению антихолинергических препаратов

• Повышенная чувствительность к производным атропина и другим компонентам препаратов.
• Беременность (особенно 1 триместр).
• Лактация.
• Детский возраст (относительное противопоказание).
• Абсолютно противопоказано применение препаратов при закрытоугольной глаукоме, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно следить за состоянием крови и мочи.

Антихолинергические препараты (холинолитики, холиноблокаторы) – класс лекарственных средств, механизм действия которых основан на блокировании холинорецепторов.

Историческая справка

Атропин и атропиноподобные препараты ранее широко использовались для устранения бронхоспазма, в первую очередь у пациентов с бронхиальной астмой. Однако они обладали большим количеством нежелательных эффектов, что ограничивало их применение. В 1960-х годах антихолинергические препараты были вытеснены более эффективными и безопасными симпатомиметиками. Новые уточненные данные о роли парасимпатической нервной системы в развитии бронхообструктивного синдрома и разработка современных антихолинергических препаратов, не обладающих системными эффектами атропина, положили начало новой эры в использовании данной группы препаратов в пульмонологии. С 1999 г. холиноблокаторы включены в национальные стандарты лечения бронхиальной астмы и хронического обструктивного заболевания легких. Инновационный препарат этой группы тиотропиум бромид стал прорывом в терапии ХОЗЛ. Препарат характеризуется пролонгированным действием до 24 ч., достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений.

Классификации антихолинергических препаратов

АТС классификация

R: СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕСПИРАТОРНУЮ СИСТЕМУ

R03 Противоастматические препараты

R03B Другие противоасматические препараты для ингаляционного применения

R03B В Антихолинергические средства

R03B B01 Ипратропий бромид

Клиническая классификация

В клинической практике антихолинергические препараты разделены на группы в зависимости от преимущественного влияния на рецепторы и селективности:

– В зависимости от влияния на рецепторы:

° М-холиноблокаторы (М1, М2, М3): атропин, гоматропин, скополамин, плати-
филлин, метадин, пирензепин, ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.;

° Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы и курареподобные вещества): бензогексоний, пентамин, арфонад, гигроний, тубокурарин, дитилин и др.

• По селективности действия:

п неселективные (центральные): атропин, гоматропин, скополамин, плати- филлин, метадин, пирензепин и др.;

п селективные (периферические): ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.

В данном разделе будут рассмотрены М-холиноблокаторы, применяющиеся в пульмонологической практике.

Фармакокинетика

М-холиноблокаторы принимаются ингаляционно, перорально или вводятся парентерально. Фармакокинетика зависит от пути введения.

Все М-холиноблокаторы характеризуются крайне низкой абсорбцией. Выводятся через кишечник. Плохо растворяются в жирах и слабо проникают через биологические мембраны. Всосавшаяся небольшая часть метаболизируется в неактивные или слабо активные антихолинергические метаболиты, которые выводятся почками.

При ингаляционном пути введения биодоступность ипратропиума бромида составляет не более 10 %, а остальное оседает в глотке или полости рта и проглатывается; при назначении внутрь биодоступность составляет 5-10 %, при парентеральном введении – 90 %. T1/2 при назначении внутрь – 3-4 ч. Бронходилатирующий эффект развивается через 5-15 мин., достигает максимума через 1-2 ч. и продолжается до 6 ч. (иногда до 8 ч.).

При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропиума бромида составляет 19,5 %. Cmax после ингаляции порошка в дозе 18 мкг достигается через 5 мин. Связывание с белками плазмы 72 %. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. После ингаляции терминальное T1/2 составляет 5-6 дней. Бронходилатирующий эффект развивается через 30 мин. и продолжается до 24 ч., что связано с медленной диссоциацией от М3-рецепторов.

Фармакодинамика

Блокируют МЗ-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов) и подавляют рефлекторную бронхоконстрикцию, связанную с влиянием n.vagus; уменьшают секрецию желез слизистой оболочки полости носа и бронхиальных желез. Являются конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран гладкой мускулатуры бронхов и слизистых желез.

Другие эффекты М-холиноблокаторов:

• расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации;
• подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела;
• тахикардия как результат ослабления вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации;
• расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие).
• действие на центральную нервную систему у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (возбуждающее действие атропина, при передозировке – беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз. Угнетение центральной нервной системы и вестибулярные расстройства при приеме скопаламина).

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

• ХОЗЛ;
• бронхиальная астма (БА);
• бронхообструктивный синдром другого генеза, в том числе и при хирургических операциях;
• пробы на обратимость бронхообструкции;
• подготовка дыхательных путей перед введением других лекарственных препаратов в аэрозолях (антибиотиков, муколитических препаратов, ГКС и др.);
• применение антихолинергических средств при заболеваниях других органов и систем:

п кардиология – синусовая брадикардия, обусловленная влиянием n.vagus, брадиаритмия, СА-блокада, АВ-блокада II ст., мерцательная аритмия (бра- дисистолическая форма);

п анестезиология – подготовка перед наркозом; для снижения секреции слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва; п офтальмология – для исследования глазного дна;

п отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами (высокие дозы атропина).

М-холиноблокаторы широко используются в пульмонологии. Ингаляционные М-холиноблокаторы включены в международные и национальные протоколы по оказанию медицинской помощи пациентам с ХОЗЛ и бронхиальной астмой. Предпочтение отдается ингаляционным формам лекарственных средств. При этом более эффективными считаются пролонгированные и комбинированные препараты. К М-холино- литикам не возникает тахифилаксии при повторном применении. При применении в рекомендованных дозах отсутствует кардиотоксическое действие, что позволяет их использовать у пациентов с сочетанной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы.

М-холиноблокаторы являются препаратами первой линии в качестве средств базисной терапии заболевания.у пациентов с ХОЗЛ. Чувствительность М-холинорецеп- торов бронхов не уменьшается с возрастом, что позволяет эффективно применять хо- линолитики у больных ХОЗЛ пожилого и старческого возраста. Назначаются в качестве бронходилатирующей терапии со II стадии заболевания.

При ХОЗЛ легкой степени тяжести М-холиноблокаторы назначают преимущественно в период ухудшения состояния (длительность применения должна быть менее 3 недель), на более поздних стадиях ХОЗЛ – постоянно.

Даже короткие курсы М-холинолитиков улучшают показатели функции внешнего дыхания (ФВД), но доказано, что длительное применение имеет особые преимущества. Длительное применение ипратропиума бромиду в сравнении с длительным применением бета-2-агонистов короткого действия приводит к статистически значимому увеличению исходных показателей ФВД, увеличению постбронходилатационного ответа, а также улучшению насыщения кислородом артериальной крови (SaO2) при ХОЗЛ средней тяжести.

Ипратропиум бромид обычно применяется в формке дозированных аэрозолей, рекомендуемая доза: 1-2 ингаляции 3-4 раза в день.

Для длительной базисной терапии ХОЗЛ вне периода обострения предпочтение отдается пролонгированному препарату тиотропиуму бромиду однократно. По результатам многоцентровых рандомизированных исследований применение тиотро- пиума бромида у пациентов с ХОЗЛ различной степени тяжести достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений по сравнению с базовой терапией, включающей применение бета-2-агонистов короткого действия, метилксантинов и ингаляционных кортикостероидов, с сальметеролом и ипратропиумом бромидом. Препарат уменьшает клинические симптомы, повышает толерантность к физическим нагрузкам, замедляет прогрессирование заболевания, уменьшает число обострений ХОЗЛ, увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо, уменьшает число случаев госпитализации, связанной с обострением ХОЗЛ и увеличивает время до момента первой госпитализации и улучшает качество жизни пациентов. Возможно добавление М-холиноблокаторов короткого действия к исходной терапии препаратами длительного действия при обострении заболевания или повышения его тяжести (однако более эффективно комбинирование с другими группами бронхолитиков, в первую очередь, с бета-2- агонистами).

У пациентов с бронхиальной астмой М-холиноблокаторы являются препаратами второй линии, что обусловлено их более поздним началом действия. Учитывая достаточно медленное начало действия, их применение в качестве препаратов для купирования симптомов, не оправдано. Также применяются в случаях толерантности к бета- 2-агонистам.

Суточные дозы и кратность приема ингаляционных форм М-холиноблокаторов

Дозировки основных форм М-холиноблокаторов представлены в табл. 1.

Таблица 1

Суточные дозы и кратность приема ингаляционных форм М-холиноблокаторов

Побочное действие

Наиболее важные побочные эффекты:

• Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту (обычно легкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор.
• Со стороны респираторной системы: кашель, местное раздражение, возможно развитие бронхоспазма.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия, сердцебиение, встречаются редко и носят обратимый характер.
• Другие: затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), ангионевротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к атропину и его производным;
• Повышенная чувствительность к ипратропиуму бромиду или к другим компонентам препарата;
• Беременность (I триместр).
• С осторожностью – закрытоугольная глаукома, обструкция мочевыводящих путей, гиперплазия предстательной железы; грудное вскармливание, детский возраст. Необходимо тщательное наблюдение за больными с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающих препарат в комбинации с другими препаратами, эксретирующихся, в основном, почками.

М-холинолитики совместимы с большинством препаратов, используемых в пульмонологической практике.

Потенцируют бронхолитический эффект бета-адреномиметиков и производных ксантина. Усиливают холинолитическое действие других препаратов.

Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03AK Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03AK03 Фенотерол и другие противоастматические средства

R03AK04 Сальбутамол и другие противоастматические средства

Комбинированное применение М-холиноблокаторов с симпатомиметиками в одной лекарственной форме демонстрирует более эффективное бронходилатирующее действие, чем раздельное применение каждого из препаратов при снижении риска развития побочных реакций.