Азатиоприн побочные действия и влияние на женщин
Отравление азатиоприном и его побочные эффекты
Азатиоприн — это синтетический антагонист пуринов, применяемый главным образом в качестве иммуносупрессора для профилактики отторжения почечных аллотрансплантатов в сочетании с другими иммуносупрессорными средствами, включая местную лучевую терапию, кортикостероиды и цитотоксичные средства. Главный токсичный эффект его долговременного использования — угнетение функции костного мозга.
Массивные передозировки ассоциировались с тошнотой, рвотой, диареей, слабой лейкопенией, небольшими нарушениями функции печени и улучшением работы почек у одного реципиента почечного трансплантата. Азатиоприн метаболизируется до 6-меркаптопурина.
а) Структура и классификация. Азатиоприн — это пурин, известный также как BW 57-322, NSC 39 084, азатиопримум, Imuran, Imurel и под другими фирменными названиями. Он является иммуносупрессором и противовоспалительным средством.
б) Применение. Азатиоприн применяют как вспомогательное средство для профилактики отторжения почечных аллотранс-плантатов. Использовали его и для лечения ревматоидного артрита.
в) Лекарственные формы. Азатиоприн выпускается в таблетках по 50 мг (с повидоном) для перорального приема и в форме раствора для парентеральных инъекций (дозы по 100 мг).
г) Терапевтическая доза. Исходная пероральная дозировка азатиоприна при пересадке почек у детей и взрослых обычно составляет от 3 до 5 мг/кг в сутки; затем она снижается до 1—3 мг/кг в сутки. При ревматоидном артрите начальная пероральная доза для взрослых равна 1 мг/кг в сутки (примерно 50—100 мг). Ее можно ступенчато повышать на 0,5 мг каждые 4 нед до максимума 2,5 мг/кг в сутки.
д) Токсичная доза. Один пациент с почечным трансплантатом принял внутрь 7500 мг азатиоприна (см. ниже “Передозировка”), что привело к ряду незначительных кратковременных симптомов (слабая рвота, уменьшение количества лейкоцитов, повышение сывороточных уровней билирубина и трансаминаз) с последующим выздоровлением.
Производителю известен один неопубликованный случай передозировки, равной 850 мг, при котором не наблюдалось ни клинических симптомов, ни лабораторных аномалий.
е) Профессиональная экспозиция. Азатиоприн и его метаболит 6-меркаптопурин следует считать цитотоксичными отходами, требующими обезвреживания (см. ниже “Лечение”).
ж) Токсикокинетика азатиоприна:
– Всасывание. Азатиоприн хорошо всасывается в пищеварительном тракте, и его биодоступность при пероральном приеме близка к 60 %. При таком пути введения он быстро расщепляется in vivo с образованием 6-меркаптопурина.
– Распределение. Азатиоприн быстро перераспределяется из крови; примерно 30 % количества и его самого, и меркаптопурина связывается с белками плазмы, но, по-видимому, диализуется. Оба, похоже, проникают через плаценту.
– Выведение. 6-Меркаптопурин активно метаболизируется в кишечнике и печени тремя главными конкурирующими путями. Один из них — тиометилирование, катализируемое тиопуринметилтрансферазой — ферментом, количество которого зависит от обычного генетического полиморфизма: у 0,33—11 % индивидов в обследованных популяциях его очень мало. Второй путь — окисление, катализируемое ксантиноксидазой и приводящее к образованию 6-тиомочевой кислоты.
Третий путь — вещество катализируется гипоксантин-фосфорибозил-трансферазой и дает 6-тиогуаниновые нуклеотиды. Цитотоксичность азатиоприна частично обусловлена их включением в ДНК.
Метаболиты, в основном 6-меркаптопурин, выводятся с мочой. Менее 2 % азатиоприна и 20—40 % 6-меркаптопурина экскретируется с ней в неизмененном виде. Период полувыведения первого вещества составляет приблизительно 12—15 мин, а второго — от 30 мин до 4 ч. Общий клиренс азатиоприна равен 60 мл/мин на 1 кг, а 6-меркаптопурина — 10 мл/ мин на 1 кг.
– Взаимодействие лекарственных средств. Аллопуринол ингибирует основной путь метаболизации азатиоприна, т. е. окисление меркаптопурина ксантиноксидазой. Это может вести к накоплению исходного лекарства до токсичных уровней с угнетением функции костного мозга.
– Беременность и лактация. Азатиоприн является тератогеном для животных, поэтому его применения при беременности следует по возможности избегать. Ретроспективный анализ исходов 16 беременностей у 14 женщин, принимавших это средство по поводу воспалительной болезни кишечника, продемонстрировал отсутствие врожденных аномалий и более поздних проблем со здоровьем у детей. Следовательно, если зачатие произошло в период приема азатиоприна, прерывать беременность не обязательно. Ни азатиоприн, ни его метаболиты в существенных количествах в грудном молоке не выявлены.
з) Механизм действия. Азатиоприн ингибирует синтез ДНК и, будучи пуриновым антиметаболитом, действует на активированные лимфоциты, для чего необходимы пурины в фазе пролиферации. Он подавляет как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ, но не препятствует фагоцитозу и образованию интерферона. Это неспецифический цитогоксичный агент. Считается, что иммуносупрессивное действие лекарства обусловлено его метаболитом меркаптопурином.
и) Клиническая картина отравления азатиоприном:
– Регулярное применение. Терапевтическое применение может вести к угнетению костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения, кровотечение), дисфункции печени (повышенные уровни билирубина, щелочной фосфатазы и трансаминаз, желтуха, печеночная реноокклюзионная болезнь), инфекции, ятрогенной лихорадке, сыпи, крапивнице, аллергическому васкулиту, тошноте, рвоте и диарее, а также, возможно, увеличению риска неходжкинской лимфомы при приеме азатиоприна вместе с кортикостероидами при ревматоидном артрите.
– Передозировка. Пациент в возрасте 44 лет с печеночным трансплантатом принял внутрь 7500 мг азатиоприна. У него начались рвота и диарея, а количество лейкоцитов упало до 4100/мм3 на третий день после такой передозировки. Сывороточные уровни трансаминаз и билирубина слегка возросли, но через 6 сут вернулись к норме. Когда он снова начал прием азатиоприна 50 мг/сут, через 3 дня опять упало количество лейкоцитов. Производитель сообщает о пациенте с передозировкой на уровне 850 мг, у которого она обошлась без последствий.
– Лабораторные данные. Уровень азатиоприна в крови после приема внутрь не достигает 1 мкг/мл и быстро падает. Определение концентрации 6-тиогуаниновых нуклеотидов в эритроцитах, возможно, позволяет прогнозировать интоксикацию костного мозга.
к) Лечение отравления азатиоприном. Пациенту необходим мониторинг проходимости дыхательных путей, вентиляции и стабильности кровообращения. Основой лечения передозировок азатиоприна является поддерживающая терапия. Промывание желудка даже вскоре после приема лекарства вряд ли снизит уровень быстро всасывающегося 6-меркаптопурина.
Свидетельств эффективности этой процедуры, как и применения активированного угля и полного промывания кишечника, нет, однако, если опорожнение желудка проведено в первый час после перорального приема, риск угнетения костного мозга и гепатотоксичности в результате передозировки, возможно, снижается. Опубликованных данных о пользе гемодиализа нет. Лечение симптоматическое.
– Профессиональная экспозиция. Участок тела, контактировавший с азатиоприном, необходимо тщательно вымыть водой с мылом, после чего поместить мыло и воду в отдельную емкость и адекватно пометить, чтобы отличить ее от прочих отходов. Персонал, занимающийся обезвреживанием мест утечки лекарства и его удалением оттуда на разрешенную свалку, должен носить защитную одежду и принимать специальные меры предосторожности.
– Поддерживающая терапия. Пациентам необходимо периодическое обследование на гепатотоксичность (сывороточные уровни билирубина, щелочной фосфатазы, трансаминаз) и угнетение костного мозга (включая подсчет эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, а также, по возможности, определение концентрации 6-тиогуаниновых нуклеотидов в эритроцитах).
– Также рекомендуем “Отравление циклоспорином и его побочные эффекты”
Оглавление темы “Отравление лекарствами”:
- Лекарства вызывающие поражение толстой кишки (колит)
- Отравление пирензепином (Gastrozepine) и его побочные эффекты
- Иммунотоксикология – лекарства и вещества влияющие на иммунитет
- Токсичность иммунотерапии и ее последствия
- Токсичность иммуносупрессоров и их побочные эффекты
- Отравление азатиоприном и его побочные эффекты
- Отравление циклоспорином и его побочные эффекты
- Клиника отравления циклоспорином
- Диагностика отравления циклоспорином (анализы)
- Лечение отравления циклоспорином
Источник
Клинико-фармакологическая группа
Иммунодепрессивный препарат
Действующее вещество
– азатиоприн (azathioprine)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета.
Вспомогательные вещества: желатин, крахмал картофельный, сахар молочный, кальция стеарат.
10 шт. – упаковки ячейковые контурные (5) – пачки картонные.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант из группы антиметаболитов. Являясь структурным аналогом аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот, Азатиоприн блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей.
Иммунодепрессивное действие Азатиоприна направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность. Подавляет реакцию тканевой несовместимости. В меньшей степени действует на синтез антител. По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным иммунодепрессивным действием, при меньшей цитостатической активности.
Фармакокинетика
После приема внутрь Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. Связывание с белками низкое (примерно 30%). В организме биотрансформируется с образованием 6-меркаптопурина и 6-тиоинозиновой кислоты (активные метаболиты). Активное вещество проникает в ткани в небольших концентрациях; наименьшее количество азатиоприна определяется в мозге. T1/2 для азатиоприна и его активных метаболитов – около 5 ч. Сmax в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Выводится практически полностью через печень с желчью, через почки – не более 1-2%.
Показания
- профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии);
- ревматоидный артрит;
- хронический активный гепатит;
- системная красная волчанка;
- неспецифический язвенный колит;
- дерматомиозит;
- миастения;
- узелковый периартериит;
- вульгарная пузырчатка;
- аутоиммунный гломерулонефрит;
- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
- псориаз.
Противопоказания
- беременность;
- повышенная чувствительность к азатиоприну и/или меркаптопурину.
Дозировка
Устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозировки одновременно назначаемых препаратов.
Для профилактики реакции отторжения трансплантата применяют в комплексной терапии (как правило, совместно с циклоспорином и кортикостероидами) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в 2-3 приема в течение 1-2 месяцев. Затем назначают поддерживающую терапию от 1 мг/кг до 4 мг/кг внутрь в течение длительного срока (нескольких лет). При отмене препарата дозу необходимо снижать постепенно. В случае возникновения признаков отторжения трансплантата суточную дозу вновь повышают до 4 мг/кг.
При других заболеваниях обычно назначают по 1.5-2 мг/кг/сут в 3-4 приема.
В случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200-250 мг в 2-4 приема. Длительность курса лечения устанавливается индивидуально.
При ревматоидном артрите – по 1-2.5 мг/кг/сут в 1-2 приема. Курс лечения – не менее 12 недель. Поддерживающая доза составляет 0.5 мг/кг 1 раз/сут.
При хроническом активном гепатите суточная доза составляет 1-1.5 мг/кг.
Побочные действия
Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз, тошнота, рвота, анорексия, кожная сыпь, артралгии, миалгии, эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ, лекарственная аллергия, холестатический гепатит, токсический гепатит.
У реципиентов трансплантатов возможны панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника.
Имеются единичные сообщения о развитии острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, острых легочных заболеваниях, менингеальных реакций.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие.
У больных возможны злокачественные новообразования.
Передозировка
Симпотомы: панцитопения, нарушения функции печени (повышение концентрации билирубина и трансаминаз в плазме крови), усиление других побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое, гемодиализ. При гемодиализе Азатиоприн выводится не полностью.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с:
- аллопуринолом – усиливается токсическое действие азатиоприна;
- ко-тримоксазолом – возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна;
- ингибиторами АПФ – возможно развитие тяжелой лейкопении;
- другими иммунодепрессантами (кортикостероиды, циклоспорин, анти-СD3-антител) – увеличивается риск развития инфекции и возникновения опухолей;
Азатиоприн является антагонистом недеполяризуюших миорелаксантов.
При вакцинации одновременно с приемом Аатиоприна живыми вирусными вакцинами возможно усиление репликации вируса, инактивированными вакцинами – угнетение продукции антител.
Особые указания
В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем – 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности сывороточных печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.
При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).
С осторожностью (с учетом соотношения польза-риск) применяют при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, недостаточности ксантин-оксидазы, радиационной и цитотоксической терапии.
Беременность и лактация
В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции почек Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).
При нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Список А. Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности – 5 лет. Не использовать по истечении срока годности препарата.
Описание препарата АЗАТИОПРИН основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
Источник
а) Факторы риска и меры предосторожности. Абсолютные и относительные противопоказания и характерные побочные действия азатиоприна приведены в блоке ниже.
б) Осложнения. При тщательном контроле применение азатиоприна в целом безопасно. Сравнение пациентов с ревматоидным артритом, которые получали метотрексат или азатиоприн, не выявило значительных различий в побочных действиях препаратов. Побочные эффекты чаще развиваются у пациентов с низкими уровнями активации ТРМТ, при приеме более высоких доз азатиоприна или при одновременном приеме аллопуринола.
1. Гематологические побочные действия. Основным побочным эффектом применения азатиоприна является миелосупрессия. Обычно отмечается генерализованное угнетение всех клеточных линий крови, однако может наблюдаться и депрессия любой отдельной клеточной линии. Распространенным первоначальным проявлением токсичности костного мозга является тромбоцитопения. Угнетение костного мозга происходит при приеме более высоких доз, а также у пациентов с более низкой экспрессией ТРМТ. Прекращение приема препарата обычно приводит к полному восстановлению функции костного мозга.
2. Оппортунистические инфекции. Большинство пациентов наряду с применением азатиоприна получают также высокие дозы глюкокортикоидов. Поэтому часто трудно количественно определить независимую долю азатиоприна при любой предрасположенности к инфекции. Инфекции вируса простого герпеса, вируса папилломы человека и заражения чесоткой отмечались у пациентов, принимавших азатиоприн.
3. Побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациенты, получающие высокие дозы азатиоприна, могут испытывать тошноту, рвоту и диарею. Такие симптомы обычно не являются показаниями к ограничению приема лекарства, их можно ослабить, принимая препарат вместе с пищей.
4. Побочные действия со стороны печени. Примерно у 1% пациентов с ревматоидным артритом, принимающих азатиоприн, развивается токсический гепатит, который обычно обратим. К другим осложнениям относятся тромбоз печеночных вен и панкреатит. При наличии печеночной токсичности прием препарата прекращают.
5. Анафилаксия. Сообщалось о вызванном азатиоприном анафилактическом шоке и реакциях гиперчувствительности у пациентов с кожным заболеванием. В большинстве случаев гипотензивный коллапс наступал в течение нескольких часов после приема первоначальной дозы. При приеме азатиоприна отмечалась также лекарственная лихорадка.
6. Канцерогенез. Повышенный риск лимфопролиферативного заболевания документально зарегистрирован у постоянно получавших азатиоприн пациентов с трансплантатами почек, ревматоидным артритом и, в последнее время, с неспецифическими воспалительными заболеваниями кишечника. В одном исследовании относительное возрастание риска оценивалось примерно, как 10-13-кратное или одна лимфома на 1000 пациентов/годы лечения азатиоприном. Дерматологические дозы азатиоприна обычно ниже и продолжительность лечения короче, что приводит к выводу о меньшей вероятности лимфом у пациентов, получающих лечение по поводу кожного заболевания.
Однако последний мета-анализ пациентов, получавших лечение азатиоприном по поводу неспецифического воспалительного заболевания кишечника и впоследствии заболевших лимфомами, были включены и лица, получавшие препарат в низких дозах. В свете этой информации представляется целесообразным, доводить до сведения пациентов тот факт, что точная степень любого риска лимфомы при приеме низких доз азатиоприна остается практически неизвестной. Пациенты, ранее принимавшие алкилирующие препараты, имеют высочайший риск развития лимфомы, если в последующем получают азатиоприн: этим пациентам рекомендуется соблюдать особую осторожность.
У пациентов, принимающих азатиоприн по поводу экземы, атопического дерматита и хронического актинического дерматита описано агрессивное развитие плоскоклеточной карциномы. Недавно было сделано предположение, что прием азатиоприна реципиентами трансплантатов паренхиматозных органов может сенсибилизировать ДНК к УФА-облучению, что приводит к повышению заболеваемости плоскоклеточной карциномой. Предположительно существуют и смешанные факторы риска, но в более поздних небольших сериях исследований подтвердился факт уменьшения минимальной эритемной дозы при УФА-облучении в случае одновременного назначения азатиоприна. Дерматологи должны знать об идущих в этом направлении исследованиях, поскольку только солнцезащитные препараты широкого спектра действия уменьшают эффект УФА-облучения, а стеклом эти лучи не блокируются.
7. Мутагенность и тератогенность. Во время беременности азатиоприн относится к препаратам категории D. Этот агент и его активные метаболиты легко проникают через плаценту. Частота врожденных дефектов не высока (4,3%), однако миелосупрессия и иммуносупрессия у новорожденных и вскармливаемых грудью детей значительная. На фертильность мужчин и женщин прием азатиоприна не влияет.
8. Лекарственные взаимодействия. Основное взаимодействие отмечается между азатиоприном и аллопуринолом. Если одновременно должен приниматься аллопуринол, дозу азатиоприна уменьшают на 75%. Имеются данные о том, что аминосалицилаты могут ингибировать активность ТРМТ, поэтому целесообразно свести к минимуму или отменить применение этих препаратов для пациентов, принимающих азатиоприн.
– Рекомендуем далее ознакомиться со статьей “Тиогуанин для лечения кожных болезней: показания, дозы, побочные эффекты”
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.8.2019
Источник