Дуодарт противопоказания и побочные действия

Дуодарт – двухкомпонентный препарат, предназначенный для лечения и контроля симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Дуодарта – капсулы твердые из гипромеллозы: продолговатые, размер №00; корпус – коричневого цвета, крышечка – оранжевая с маркировкой черными чернилами «GS 7CZ»; содержимое капсул – мягкая желатиновая капсула и пеллеты; капсулы мягкие желатиновые – непрозрачные, продолговатые, матово-желтые; пеллеты – от почти белых до белых (по 30 или 90 шт. во флаконах из полиэтилена высокой плотности, в картонной пачке 1 флакон).

Состав оболочки твердой капсулы (на 1 капсулу):

• корпус: каррагинан – 0–1,3 мг; хлорид калия – 0–0,8 мг; диоксид титана ~1 мг; красный краситель оксид железа ~ 5 мг; очищенная вода ~ 5 мг; гипромеллоза-2910 – до 100 мг;
• крышечка: каррагинан – 0–1,3 мг; хлорид калия – 0–0,8 мг; диоксид титана ~ 6 мг; желтый краситель солнечный закат ~ 0,1 мг; черные чернила ~ 0,05 мг; очищенная вода ~ 5 мг; гипромеллоза-2910 – до 100 мг.

Состав 1 мягкой капсулы:

• активное вещество: дутастерид – 0,5 мг;
• дополнительные компоненты: бутилгидрокситолуол – 0,03 мг; моно- и диглицериды каприновой/каприловой кислоты – 299,47 мг;
• оболочка: желатин – 116,11 мг; диоксид титана – 1,29 мг; глицерол – 66,32 мг; краситель желтый оксид железа – 0,13 мг.

Состав пеллет в 1 капсуле:

• активное вещество: гидрохлорид тамсулозина – 0,4 мг;
• дополнительные компоненты: тальк – 8,25 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 138,25 мг; 30% дисперсия сополимер (1:1) этилакрилат : метакриловая кислота – 8,25 мг; триэтилцитрат – 0,825 мг;
• оболочка: триэтилцитрат – 1,04 мг; тальк – 4,16 мг; 30% дисперсия сополимер (1:1) этилакрилат : метакриловая кислота – 10,4 мг.

Фармакологические свойства

Дуодарт – комбинированный препарат, компоненты которого взаимно дополняют действие друг друга по устранению симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ):

• дутастерид: двойной ингибитор 5α-редуктазы; подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы I и II типов, под действием которых тестостерон превращается в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) – основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы;
• тамсулозин: блокатор α1a-адренорецепторов; ингибирует α1a-адренорецепторы в шейке мочевого пузыря и гладких мышцах стромы предстательной железы.

Фармакодинамика

• дутастерид: способствует понижению уровня ДГТ, уменьшению размера предстательной железы, снижению выраженности симптомов болезней нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижению вероятности появления острой задержки мочи и необходимости проведения оперативного вмешательства. Максимальное влияние является дозозависимым, оно развивается в течение 7–14 дней. Через 1–2 недели приема в дозе 0,5 мг средние значения сывороточных концентраций ДГТ в крови уменьшаются соответственно на 85% и 90%;
• тамсулозин: способствует увеличению максимальной скорости мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы и, следовательно, снижает обструкцию. Также вещество уменьшает симптомокомплекс наполнения и опорожнения. Альфа1-адреноблокаторы могут понижать АД (артериальное давление) путем уменьшения периферического сопротивления.

Фармакокинетика

Дутастерид:

• всасывание: Cmax в сыворотке крови после приема 0,5 мг дутастерида достигается в течение 1–3 часов. Абсолютная биодоступность у мужчин составляет около 60% по отношению к двухчасовой внутривенной инфузии. От приема пищи биодоступность не зависит;
• распределение: большое Vd (300–500 л); высокая (> 99,5%) степень связывания с белками плазмы крови; сывороточная концентрация дутастерида в крови при ежедневном приеме достигает 65% от стабильной концентрации через 1 месяц, примерно 90% от стабильного уровня концентрации – через 3 месяца. Css в сыворотке крови и сперме, равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели терапии концентрация дутастерида в сперме в среднем составляет 3,4 нг/мл. В сперму из сыворотки крови попадает около 11,5% дутастерида;
• метаболизм: метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 до двух малых моногидроксилированных метаболитов; также на него оказывают влияние изоферменты CYP2D6, CYP2A6, CYP1A2, CYP2C8, CYP2E1, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 этой системы. После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови обнаруживается неизмененный дутастерид, 3 основных и 2 второстепенных метаболита;
• выведение: дутастерид в организме подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь суточной дозы 0,5 мг для достижения стабильной концентрации через кишечник в неизмененном виде экскретируется 1–15,4%, остальная часть – через кишечник в виде 4 основных и 6 второстепенных метаболитов. В моче находятся только следовые количества неизмененного дутастерида. При низкой сывороточной концентрации в крови (меньше 3 нг/мл) вещество выводится быстро двумя способами. При высоких концентрациях (от 3 нг/мл) выведение вещества медленное, в основном линейное, с периодом полувыведения 3–5 недель.

Тамсулозин:

• всасывание: происходит в кишечнике, биодоступность тамсулозина – почти 100%. Характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного/многократного применения с достижением стабильных концентраций на пятый день при приеме 1 раз в день. После приема пищи наблюдается замедление скорости всасывания. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в тех случаях, когда больной принимает тамсулозин каждый день после одного и того же приема пищи примерно через 30 минут;
• распределение: тамсулозин распределяется во внеклеточной жидкости организма. Большей частью (от 94 до 99%) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно – с α1-кислым гликопротеином. Связывание имеет линейный характер в широком диапазоне концентраций (от 20 до 600 нг/мл);
• метаболизм: энантиомерная биоконверсия тамсулозина от R (–) изомера к S (+) изомеру не наблюдается. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 в печени, и меньше 10% дозы выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетический профиль метаболитов не определен. Согласно имеющимся данным, изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 принимают участие в метаболизме тамсулозина, также есть небольшое участие других изоферментов цитохрома Р450. Угнетение активности ферментов печени, которые участвуют в метаболизме тамсулозина, может приводить к увеличению его экспозиции. Перед экскрецией почками метаболиты тамсулозина подвергаются интенсивной конъюгации с сульфатами или глюкуронидами;
• выведение: период полувыведения тамсулозина варьирует в пределах от 5 до 7 часов. Приблизительно 10% тамсулозина выделяется почками в неизмененном виде.

Показания к применению

Дуодарт назначают для лечения и профилактики прогрессирования ДГПЖ, что достигается уменьшением ее размеров, устранением симптомов, увеличением скорости мочеиспускания, снижением вероятности появления острой задержки мочи и необходимости проведения оперативного вмешательства.

Противопоказания

Абсолютные:

• выраженная печеночная недостаточность;
• ортостатическая гипотензия (включая отягощенный анамнез);
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата, а также иных ингибиторов 5α-редуктазы.

Кроме этого, препарат не назначают пациентам женского пола.

Относительные (болезни/состояния, при которых назначение Дуодарта требует осторожности):

• хроническая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин);
• запланированная операция по поводу катаракты;
• артериальная гипотензия;
• сочетанное применение с мощными/умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 – кетоконазолом, вориконазолом и другими.

Инструкция по применению Дуодарта: способ и дозировка

Дуодарт принимают внутрь, желательно через 30 минут после одного и того же приема пищи.

Капсулы нужно принимать целиком, запивая водой, не открывая и не разжевывая. При контакте содержимого мягкой желатиновой капсулы, находящейся внутри твердой оболочки, со слизистой оболочкой ротовой полости могут развиваться воспалительные явления со стороны слизистой оболочки.

Рекомендованный режим дозирования Дуодарта для взрослых мужчин (включая пожилых пациентов): 1 капсула 1 раз в день.

Побочные действия

Оценка частоты появления побочных эффектов: > 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко.

Нарушения, наблюдающиеся при применении дутастерида в качестве монотерапии:

• редко: гипертрихоз, алопеция (проявляется, главным образом, в виде выпадения волос на теле);
• очень редко: отек/боль в области яичек, депрессия.

Нарушения, наблюдающиеся при применении гидрохлорида тамсулозина в качестве монотерапии:

• часто: нарушение эякуляции, головокружение;
• нечасто: запор, рвота, диарея, учащенное сердцебиение, астения, крапивница, ринит, зуд, сыпь, постуральная гипотензия;
• редко: ангионевротический отек, потеря сознания;
• очень редко: синдром Стивенса – Джонсона, приапизм.

При проведении комбинированной терапии в очень редких случаях наблюдается развитие следующих нарушений: головокружение, болезненность грудных желез, импотенция, нарушения эякуляции, снижение либидо, гинекомастия.

Расстройства сексуальной сферы обусловлены дутастеридом и могут сохраняться после его отмены.

Согласно результатам пострегистрационных наблюдений, у некоторых больных, получавших альфа1-адреноблокаторы, включая гидрохлорид тамсулозина, наблюдается интраоперационный синдром атоничной радужки при операциях по поводу катаракты.

Также на фоне приема тамсулозина были выявлены случаи возникновения фибрилляции предсердий, аритмии, одышки и тахикардии. Оценить частоту появления этих нарушений невозможно, связь с приемом препарата не установлена.

Передозировка

Сведений относительно передозировки при приеме Дуодарта нет.

Дутастерид:

• основные симптомы: нарушения при передозировке вещества, отличные от описанных побочных реакций, не развиваются;
• терапия: специфический антидот отсутствует, в случаях подозрения на передозировку рекомендовано проведение симптоматического/поддерживающего лечения.

Тамсулозин:

• основной симптом: острая артериальная гипотензия;
• терапия: показано проведение симптоматического лечения, включающего принятие пациентами горизонтального положения, при необходимости – применение средств, увеличивающих объем циркулирующей крови, и препаратов с сосудосуживающим действием. Требуется контроль и при необходимости поддержание почечной функции. Эффективность диализа маловероятна.

Особые указания

Дутастерид может абсорбироваться через кожу, поэтому женщинам и детям рекомендуется избегать контакта с поврежденными капсулами, в случаях необходимости следует промыть соответствующую область кожи водой с мылом.

При сочетанном применении Дуодарта с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазолом) или в меньшей степени с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (пароксетином) может наблюдаться увеличение экспозиции тамсулозина. В связи с этим тамсулозин не рекомендован больным, принимающим сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, и должен назначаться с осторожностью пациентам, которые принимают средней силы ингибиторы изофермента CYP3A4 (эритромицин), сильные/средней силы ингибиторы изофермента CYP2D6, комбинацию ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, либо при известном низком уровне метаболизма CYP2D6.

Пациентам с гиперплазией предстательной железы до назначения Дуодарта и периодически в период терапии нужно проводить пальцевое ректальное исследование и применять иные методы диагностики РПЖ (рак предстательной железы).

Уровень ПСА (простатический специфический антиген) в сыворотке – важный компонент скрининга, который направлен на выявление РПЖ. После проведения терапии на протяжении 6 месяцев средний сывороточный уровень ПСА обычно снижается на 50%.

После 6 месяцев терапии больным должен быть определен новый базовый уровень ПСА. После этого рекомендовано проведение регулярного мониторирования его уровня. Любое подтвержденное увеличение этого показателя относительно наименьшего его значения при лечении препаратом Дуодарт может являться свидетельством несоблюдения режима терапии либо развития РПЖ (в частности, рака предстательной железы с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона).

Во время применения Дуодарта может развиваться ортостатическая гипотензия, которая в редких случаях может приводить к обморокам. В начале лечения больные должны быть предупреждены об этом и знать, какие меры следует предпринимать (сесть или лечь при появлении первых признаков – головокружения и нарушения чувства равновесия). Необходимо принимать во внимание, что сочетанное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Согласно инструкции, Дуодарт следует отменять за 1–2 недели до операции по поводу катаракты, однако польза, а также временной период отмены терапии перед проведением операции не установлены.

Причинно-следственная связь между приемом Дуодарта и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. В период терапии необходимо регулярно проводить обследования в отношении оценки вероятности появления РПЖ, включая уровень ПСА.

Есть сведения о возникновении рака грудной железы у принимающих дутастерид мужчин (связь с приемом препарата не подтверждена). При любых изменениях в грудных железах – уплотнениях в железе или выделениях из соска, следует проконсультироваться со специалистом.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При управлении автотранспортными средствами необходимо принимать во внимание вероятность появления ортостатической гипотензии и связанных с ней симптомов, включая головокружение.

Применение при беременности и лактации

Женщинам принимать Дуодарт противопоказано.

Применение в детском возрасте

Дуодарт пациентам детского возраста назначать противопоказано.

При нарушениях функции почек

Применение Дуодарта при клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин требует осторожности.

При нарушениях функции печени

Выраженная печеночная недостаточность является противопоказанием к применению Дуодарта.

Лекарственное взаимодействие

Исследования по изучению взаимодействия Дуодарта с иными лекарственными средствами не проводилось. Приведенные ниже сведения отражают информацию, имеющуюся для его компонентов.

Возможные взаимодействия дутастерида

Дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450, в связи с чем концентрация дутастерида в крови в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 может возрастать.

При комбинированном применении с верапамилом и дилтиаземом отмечено значимое снижение клиренса дутастерида. При этом амлодипин на клиренс дутастерида влияния не оказывает.

Подобные изменения клинического значения не имеют и коррекции дозы не требуют.

Возможные взаимодействия тамсулозина

• лекарственные средства, приводящие к снижению АД, включая ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, анестетики и иные альфа1-адреноблокаторы: вероятность усиления гипотензивного действия тамсулозина; комбинация с иными альфа1-адреноблокаторами не рекомендована;
• кетоконазол, пароксетин: значимое увеличение Сmах и AUC тамсулозина;
• циметидин: уменьшение клиренса и увеличение AUC тамсулозина (комбинация требует осторожности);
• варфарин: данные о взаимодействии отсутствуют (комбинация требует осторожности).

Аналоги

Информация об аналогах Дуодарта отсутствует.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Дуодарте

Имеются немногочисленные отзывы о Дуодарте, свидетельствующие о его эффективности. Также отмечается, что препарат относительно новый, поэтому часто вызывает вопросы у пациентов касательно возможных побочных эффектов и времени, когда может быть отмечен полноценный эффект терапии.

Цена на Дуодарт в аптеках

Цена на Дуодарт (1 флакон) примерно составляет: 30 капсул – 1570 рублей, 90 капсул – 3500 рублей.