Гликопептиды показания и противопоказания
Гликопептиды. Механизм действия, спектр, показания
Глава 3. Клинико-фармакологическая характеристика антиинфекционных химиопрепаратов
К гликопептидам относятся природные антибиотики – ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин применяется в клинической практике с 1958 г., тейкопланин – с середины 80-х годов. В последнее время интерес к гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных MRSA, MRSE, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам.
Механизм действия
Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и КНС действуют бактериостатически.
Спектр активности
Гликопептиды активны в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая MRSA, MRSE), стрептококков, пневмококков (включая АРП), энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C.difficile). Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.
По спектру антимикробной активности ванкомицин и тейкопланин сходны, однако имеются некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин in vitro более активен в отношении S.aureus (в том числе MRSA), стрептококков (включая S.pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении КНС.
В последние годы в нескольких странах выделены S.aureus с пониженной чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину.
Для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину: в настоящее время в ОРИТ в США уровень резистентности E.faecium к ванкомицину составляет около 10% и более. При этом клинически важно, что некоторые VRE сохраняют чувствительность к тейкопланину.
Фармакокинетика
Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь. Биодоступность тейкопланина при в/м введении составляет около 90%.
Гликопептиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе.
Период полувыведения ванкомицина при нормальной функции почек составляет 6-8 ч, тейкопланина – от 40 ч до 70 ч. Длительный период полувыведения тейкопланина дает возможность назначать его один раз в сутки.
Нежелательные реакции
Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение содержания креатинина и мочевины в крови, анурия) при использовании ванкомицина отмечается в 5-40%, однако в последние годы наблюдается значительно реже в связи с применением его высокоочищенных лекарственных форм. Частота нефротоксических реакций зависит от дозы, длительности применения препарата и возраста пациента. Риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами, фуросемидом или этакриновой кислотой. При использовании тейкопланина нарушение функции почек отмечается значительно реже (менее 1%).
ЦНС: головокружение, головная боль.
Ототоксичность: понижение слуха, вестибулярные нарушения при использовании ванкомицина (у больных с нарушенной функцией почек).
Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебит.
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, анафилактический шок (редко).
Гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко).
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.
Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы.
Показания
Инфекции, вызванные MRSA, MRSE.
Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам.
Тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C.jeikeium, B.cereus, F.meningosepticum.
Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S.bovis, при аллергии к β-лактамам.
Инфекционный эндокардит, вызванный E.faecalis (в комбинации с гентамицином).
Менингит, вызванный S.pneumoniae, резистентным к пенициллинам.
Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:
- инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);
- катетер-ассоциированный сепсис;
- посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами);
- перитонит при перитонеальном диализе;
- нейтропеническая лихорадка (при неэффективности стартовой терапии).
Антибиотик-ассоциированная диарея, вызванная C.difficile (внутрь).
Профилактика раневой инфекции при ортопедических и кардиохирургических операциях в учреждениях с высокой частотой распространения MRSA или при аллергии на β-лактамы;
Профилактика эндокардита у пациентов высокого риска.
Противопоказания
Аллергическая реакция на гликопептиды.
Беременность (ванкомицин – I триместр).
Кормление грудью.
Предупреждения
Беременность. Достоверных клинических данных токсического действия ванкомицина или тейкопланина на плод нет, однако назначать эти препараты беременным следует с осторожностью и только по жизненным показаниям ввиду возможного риска нейро- и ототоксического действия.
Кормление грудью. Гликопептиды в небольших количествах проникают в грудное молоко. Могут вызывать изменения кишечной микрофлоры и сенсибилизацию ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Педиатрия. У детей и новорожденных гликопептиды следует применять с осторожностью, только при тяжелых инфекциях.
Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования. Кроме того, отмечается повышенный риск ототоксичности.
Нарушение функции почек. Более выражено при использовании ванкомицина. Риск развития повышен у пожилых людей, при заболеваниях почек в анамнезе, гиповолемии, длительном применении препарата, а также назначении в сочетании с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, фуросемид, этакриновая кислота). При использовании гликопептидов рекомендуется контролировать диурез, уровень креатинина в сыворотке крови, проводить ТЛМ. Остаточные концентрации ванкомицина в крови не должны превышать 10 мг/л.
Нарушение слуха и вестибулярные расстройства. Могут быть обратимыми, реже возможно развитие необратимой глухоты. Предрасполагающие факторы: заболевания внутреннего уха в анамнезе, хроническая почечная недостаточность, применение в сочетании с аминогликозидами, этакриновой кислотой.
Внутривенное введение. При быстром в/в введении ванкомицина возможно развитие гипотензии, боли за грудиной и тахикардии, гиперемии лица и верхней половины туловища (синдром «красного человека»). Данные реакции возникают в результате высвобождения гистамина из тучных клеток, чаще – при применении недостаточно очищенных лекарственных форм препарата (выпускались раньше). При использовании современных препаратов риск этого осложнения уменьшился. Для предупреждения подобных реакций рекомендуется медленная инфузия ванкомицина – не менее 60 мин. Возможно также уменьшение разовой дозы препарата за счет увеличения кратности дозирования (0,5 г с интервалом 6 ч). Выраженность гистаминовой реакции может быть уменьшена введением антигистаминных ЛС или глюкокортикоидов непосредственно перед инфузией ванкомицина. При использовании тейкопланина риск развития подобных реакций при в/в введении значительно меньше, поэтому препарат можно вводить струйно.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении ванкомицина и местных анестетиков увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции.
Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов.
Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов.
Информация для пациентов
Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.
Таблица. Препараты группы гликопептидов.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|
| Ванкомицин | Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г во флак. | 6-8 | В/в Взрослые: 1,0 г каждые 12 ч или по 0,5 г каждые 6 ч; для профилактики – 1,0 г за 30-60 мин до вмешательства При менингите дополнительно к в/в инфузии может назначаться интратекально по 5-10 мг каждые 48-72 ч Внутрь Для лечения антибиотик-ассоциированной диареи – 0,125 г каждые 6 ч Дети: до 1 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 1 мес: 40-60 мг/кг/сут (но не более 2 г/сут) в 4 введения Перед в/в введением разовую дозу разводят в 200 мл 5 % р-ра глюкозы или 0,9 % р-ра натрия хлорида, вводят не быстрее чем за 60 мин | Препарат выбора при инфекциях, вызванных MRSA, MRSE, пенициллино- и аминогликозидорезистентными энтерококками, АРП. Вводится только путем медленной в/в инфузии |
| Тейкопланин | Пор. д/ин. 0,2 г; 0,4 г во флак. | 40-70 | В/в Взрослые: 0,4 г в 1-й день, в последующие по 0,2 г, в одно введение; при тяжелых инфекциях – 3 первые дозы по 0,4 г каждые 12 ч, далее по 0,4 г каждые 24 ч; при стафилококковом и энтерококковом эндокардите поддерживающая доза может быть увеличена до 12 мг/кг/сут; для профилактики – 0,4 г за 30-60 мин до операции Дети: до 1 мес: 16 мг/кг в 1-й день, далее по 8 мг/кг/сут; старше 1 мес: 3 первые дозы по 10 мг/кг каждые 12 ч, далее по 6-10 мг/кг/сут | Отличия от ванкомицина: – более активен в отношении MRSA и энтерококков; – действует на некоторые VRE; – менее активен в отношении КНС; – более длительный Т½; – реже вызывает НР; – может вводиться путем медленной в/в инфузии или струйно |
* При нормальной функции почек
Источник
Гликопептиды: ванкомицинитейкопланин.
Обладают преимущественно бактериостатическимдействием, связанным
снарушением синтеза клеточной стенки микроорганизмов, иузким
спектромактивности.
Ванкомицин—препарат выбора для лечения инфекций, вызван-
ных грамположительнымикокками,устойчивыми кдругим антимик-
робным препаратам. Активен вотношении стафило-
кокков, включая MRSA,пневмококков (включая
полирезистентные),атакже Clostridiumdifficile. Энтерококкиумерен-
но чувствительны к препарату.Препарат не влияет на грамотрицательные
микроорганизмы.
Фармакокинетика.Ванкомицинне всасывается при приёме внутрь.
При внутривенном введении хорошо распределяется ворганиз-
ме.Через ГЭБпроникает лишь при воспалении оболочек мозга, не
метаболизируется,выводится почками.
Показания—системные инфекции, вызванные MRSA,коагула-
зоотрицательными стафилококками,антибиотикорезистентными
пневмококками,энтерококками.Ввиду высокой активности вотно-
шении С. difficileпрепарат применяют обычно внутрь при псевдомем-
бранозном колитевслучае неэффективности метронидазола.Иног-
да ванкомицинназначают для антибиотикопрофилактикивпред- и
послеоперационный периоды.
Побочные действия.Флебиты(для их предупреждения препарат следует вво-
дить вмаксимальном разведении имедленно). Специфический по-
бочный эффект —синдром «красной шеи»(или «красного человека»),
проявляющийся гиперемией кожи груди ишеи, тошнотой, арте-
риальной гипотензией.Развитие этого синдрома связано санафи-
лактоидной реакцией, вызванной высвобождением гистаминапри
быстром внутривенномвведении препарата. Возможны ото- инейро-
токсическоедействия.
Противопоказания. Индивидуальная чувствительность к препарату.
Взаимодействия. С анесттетиками увеличивается риск риск возникновения гипотензии, эритемы, крапивницы, также возможно развитие анафилактоидных реакций. Антигистамины могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах, вертиго). Не рекомендуется назначение с другими ототоксичными препаратами.
68.Клиническая фармакология Ко-тримаксазола: фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Ко-тимоксазол: комбинированный препарат сульфаметоксазола с триметопримом.
Оказывает бактерицидное действие, имеет широкий спектр активности.
К препарату чувствительны стафилококки(включая PRSAиболь-
шинство MRSA),стрептококки (кроме Streptococcuspyogenes),менин-
гококки, грамотрицательныеэнтеробактерии(кишечная палочка,
сальмонеллы,клебсиеллыидр.), Haemophilusinfluenzae,неферменти-
рующие бактерии, нокардии,пневмоцисты,токсоплазмы.
Фармакокинетика. Компоненты препаратв хорошо всасываются из ЖКТ, распределяются во многие ткани и среды организма, создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе, проникают через ГЭБ (особенно при воспалении мозговых оболочек), частично метаболизируются (особенно сульфаниламид), экскретируются преимущественно почками.
Показания. Инфекции мочевыводящих путей, шигеллез и сальмонеллез, стафилококковые инфекции (препарат резерва), нозокоминальные инфекции, вызванные неферментирующими бактериями, пневмоцистная пнемония при СПИДе и другие иммунодейфицитные состояния, нокардиоз, токсоплазмоз, бруцеллез. Препарат применяется редко.
Побочное действие. Синдромы Стивена-Джонсона (тяжёлая форма многоформной эритемы) и Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). Гиперкалиемия (особенно при парентеральном применении высоких доз), асептический менингит. Аллергическийреакции (кожная сыпь, отек Квинке), тошнота, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения и др.
Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелые заболевания печени, выраженные нарушения функции почек, болезни крови, беременность, лактация (необходимо приостановить грудное вскармливание), грудной возраст (до 2 мес).
Взаимодействия. С тиазидными диуретиками – риск тромбоцитопении. Ко-тримоксазол
усиливает антикоагулянтную активность варфарина и противосудорожную фенитоина. Триметоприм потенцирует действие противодиабетических препаратов производных сульфонилмочевины. Рифампицин сокращает период полувыведения триметоприма. Сочетанное назначение ко-тримоксазола и циклоспорина после операций на почках ухудшает состояние больных.
69.Клиническая фармакология противогрибковых препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Классификация противогрибковых препаратов по химической структуре и применению (системное/местное):
· Полиены
Системное – амфотерицин В
Местное – нистатин, натамицин
· Азолы
– Имидазолы
Системное – кетоконазол
Местное – клотримазол, миконазол, бифоназол, оксиконазол
– Триазолы
Системное – флуконазол, интраконазол
· Аллиамины
Системное – тербинацин
Местное – нафтифин
· Прочие
Системное – гризеофульвин, калия йодид
Местное – хлорнитрофенол
ПОЛИЕНЫ – природныеантибиотики, обладающие фунгицидным
действиемисамым широкимсреди противогрибковыхЛС спектром активности. Однако при местном применении они действуют
лишь на грибы семейства Candida. Полиенысвязываются сэргосте-
ролом мембраны гриба, что приводит кнарушению её целостности и
гибели клетки.
Фармакокинетика. Нистатин и натамицин назначают местно ивнутрь, практически не всасывается из ЖКТ,хорошо перено-
сится, иногда вызывает диспепсические расстройства. Амфотерин – для в/в введения, препарат выбора при большинстве системных микозов, проникает во многие среды и ткани организма, депонирует в печени, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменном виде.
Показания. Нистатин и натамицин – местное лечение кандидозаполости рта, пищевода,
кишечника, кожи ислизистых оболочек. Амфотерин – системные
микозы,атакже (иногда) лейшманиоз.
Побочные. Оз-
ноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия,
нарушения ритма сердца. Нефро-,гематотоксичнос-
ти, местнораздражающегодействия (флебиты,тромбофлебиты).
Противопоказания. Гиперчувствительность. При нарушении функции печени и почек, заболеваниях крови, диабете.
Взаимодействия. НефротоксичностьамфотерицинаВвозрастает при сочетании с
аминогликозидами,полимиксиномВ, циклоспорином,диуретиками,
цитостати ками.
АЗОЛЫ – синтетические соединения. Оказывают фунгистатическоедейст-
виеи обладают широкимспектромпротивогрибковойактивности. Ингибируютцитохром Р450-зависимуюа-диметилазу,участвующую впревращении ланостерола вэргостерол(основной структурный компонент грибковой
мембраны). В зависимости от количества
атомов азота впятичленномазольномкольце их подразделяют на
имидазолыитриазолы.
ИМИДАЗОЛЫ. Фармакокинетика. В основном применяются местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наружном применении хорошо проникает через эпидермис и создает в нем высокие концентрации. Хорошо всасывается в ЖКТ, плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени.
Показания. Клотримазол – при дерматомикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. В виде шампуня – при себорейном дерматите волосистой части головы.
Побочное. Гепатотоксическое действие (иногда сопровождается желтухой), эндокринопатия. У мужчин – антиандрогенное действие (гинекомастия, олигоспермия, импотенция). У женщин – нарушение менструального цикла.
Противопоказания. Гиперчувствительность, менструальный период (для вагинальных форм), беременность (1 триместр).
Взаимодействия. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасывание кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови.
ТРИАЗОЛЫ.Фармакокинетика. Флуконазол применяют внутрь и в/в, хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации препарата отмечают вмокро-
те, синовиальнойиперитонеальнойжидкостях, вагинальномсекре-
те. Проникает через ГЭБ,не метаболизируетсяивыводится почками. Интраконазол обладает более широким спектром активности, действует и на аспергиллы, хорошо всасывается из ЖКТ, не проходит через ГЭБ, метаболзируется в печени, выделяется кишесником.
Показания. Флуконазол – все виды кандидоза,включая висцеральныефор-
мы, кандидозныйменингит, кандидозныйвагинит, дерматофитозы.Флуконазол—препарат выбора для ле-
чения криптококковогоменингита у больных СПИДом. Интраконахол – при аспергиллезе,кандидозеразличной локализации, дерма-
томикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомико-
зах идр.
Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации.
Побочные. Флуконазол – редко (в основном диспепсические расстройства). Интраконазол – иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение
активности трансаминаз,возможны водно-
электролитные нарушения, артериальная гипертензия,надпочечни-
ковая недостаточность.
Взаимодействия. Флуконазол в
следствие угнетения цитохромаР450флуконазолзамедляет мета-
болизм фенитоина,теофиллинаинепрямых антикоагулянтов.Рифам-
пицин снижает концентрацию флуконазолав крови. Интраконазол тормозит печеночный метабо-
лизм иусиливает действие непрямых антикоагулянтов,пероральных
противодиабетическихпрепаратов, повышает токсичность цикло-
спорина, дигоксина.Недопустимо сочетание итраконазоласмида-
золамом истатинами(опасность развития рабдомиолиза).Снижают
концентрацию итраконазолавплазме крови блокаторыгистамино-
вых Н,-рецепторов, ингибиторы протонного насоса иантациды(ухудшениевсасываниявследствие повышения рН желудочного содержимого), атакже рифампицин,рифабутин,фенобарбитал,фенитоин,карбамазепиниизониазид(ускорение метаболизма).
АЛЛИЛАМИНЫ. Фунгицидноедействие связано сингибированием
скваленэпоксидазы,катализирующейпреобразование скваленавла-
ностерол, что приводит кторможению синтеза эргостеролаинару-
шению функций грибковоймембраны.
Фармакокинетика. Применяют внутрь иместно, хорошо переносится больными. Тербина-
фин накапливается вроговом слое эпидермиса, ногтевыхпластин-
ках, волосяных фолликулах.
Показания. При терапии дерматомикозов,онихомикоза,
отрубевидноголишая (местно).
Противопоказания.Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст до 2 лет.
Побочные. ЖКТ (тошнота, диарея, желтуха, гепатит), аллергические реакции (кожная сыпь, синдром Стивена-Джонсона), ЦНС (головная боль), система кроветворения (тромбоцитопения), местные реакции (гиперемия кожи, зуд, жжение).
Взаимодействия. Концентрация препарата
вкрови снижается при сочетании синдукторамимикросомальных
ферментов печени иповышается при сочетании сих ингибиторами.
ПРОЧИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ. Гризеофульвин – природный антибиотик, угнетает митотическую активность грибов и нарушает синтез ДНК.
Фармакокинетика. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыванию. Накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками.
Показания. При дерматомикозах (препарат 2 ряда).
Противопоказания. Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования.
Побочные. Головная боль, головокружение, снижение аппетита, тошнота, диарея, бессонница, утомление, фотосенсибилизация, аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия с пенициллинами), нарушение кроветворения, волчаночноподобный синдром.
Взаимодействия. Являясь индуктором микросомальных ферментов печени, препарат ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов, потенцирует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболи
Рекомендуемые страницы:
Воспользуйтесь поиском по сайту:
Источник