Группы основные свойства и противопоказания
Определение 1. 2. 1.Моноид < А, ∙> называется группой, если каждый элемент из А симметризуем.
Это наиболее распространённое и естественное современное определение группы. Выпишем данное определение группы более подробно:
Определение 1. 2. 2. Группой называется множество А с заданной на нем бинарной алгебраической операцией, удовлетворяющей следующим трём аксиомам (используем мультипликативную форму записи):
А1. ( а, b, с А) (а ∙ b)∙ с = а ∙(b ∙ с) (ассоциативность),
А2. ( 1 A)( а А) а ∙ 1 = 1 ∙ а = а (наличие единицы),
A3. ( а А) ( а’ А) а ∙ а’ = а’∙ а = 1 (обратимость элементов), где 1- единица из А; её существование обеспечивается аксиомой 2 и, как мы уже знаем, она единственна.
Замечание.Для доказательства того, что множество А с операцией * является группой, нужно:
1) показать, что операция * является бинарной операцией на множестве А, т.е. выполнимой и однозначной операцией ранга2 (в операции участвуют 2 элемента из А: (а, b) а * b);
2) проверить выполнимость аксиом A1, А2, А3.
Если первое из этих условий не выполняется, то нет смысла в проверке аксиом.
Примеры групп:
1. Покажем, что < Z, + > – группа:
операция “+” является выполнимой на Z, так как ( а, b Z) а + b Z; однозначной на Z, так как результат (а + b) определяется однозначно; ранг операции равен 2, так как в операции используется два элемента (a, b) а+ b (следовательно, < Z, + > – группоид);
А1 выполняется, так как сложение целых чисел ассоциативно:
( а, b, с Z) (а+ b) + с = а + (b+ с), следовательно, < Z, + > – полугруппа;
А2 выполняется: роль нейтрального элемента будет играть число 0, так как ( а Z) а + 0 = 0 + а = а, следовательно, <Z, +> – моноид;
А3 выполняется: для всякого целого числа существует противоположное число ( а Z) ( – а Z) а + (– а) = (– а) + а = 0 , следовательно, < Z, + > – группа.
2. < А, + >, где А = п× Z, или А = Q , или А = R, или А = С; п – неотрицательное целое число.
3. < А, × >, где А = Q*, или А = R* или С*, или А= Q+, или А= R+;
Q*(Q+) – множество всех ненулевых (положительных) рациональных чисел, R* (R+) – множество всех ненулевых (положительных) действительных чисел, С* – множество всех ненулевых комплексных чисел.
4. < А, × >, где А = {1}, или А = {1, – 1}, или А= {1, –1, i, – i}.
5. Множество всех матриц одинаковой размерности с действительными элементами относительно операции сложения матриц.
6. Множество всех невырожденных квадратных матриц одинакового
порядка с действительными элементами относительно операции умножения матриц.
7. Множество всех биекций, т. е. взаимно однозначных отображений некоторого множества М на М с операцией композиции отображений.
8. Множество всех симметрии (самосовмещений) геометрической фигуры ни плоскости или в пространстве с операцией последовательного выполнения самосовмещений.
Рассмотрим подробнее группу G= {е, а, а2, b, а × b, а2× b} симметрий правильного треугольника, где а – поворот на 120° вокруг центра правильного треугольника против часовой стрелки, b – осевая симметрия относительно вертикальной оси, проходящей через высоту треугольника (Рис. 1).
Рис. 1
Тогда а3 = b2 = е (е – тождественное самосовмещение треугольника).
b × а = а × b (где b × а – композиция отображений; последовательно выполняется вначале отображение а, затем – b).
9. Множество С[х] всех многочленов от одного неизвестного с комплексными коэффициентами относительно операции сложения многочленов.
10. Множество всех непрерывных числовых функций относительно операции поточечного сложения функций.
11. Множество всех непрерывных, не обращающихся в нуль числовых функций относительно операции поточечного умножения функций.
12. Для n N множество Zn = {0,1, 2, …, n – 1} с операцией а b = с, где с – остаток отделения а + b на с.
Как показывают примеры, группы бывают как конечные, так и бесконечные.
Определение 1. 2. 3.Число элементов конечной группы А называется её порядком и обозначается | А |.
Все группы можно разделить также на коммутативные или абелевы (в честь норвежского математика Хенрика Абеля) и некоммутативные.
Определение 1. 2. 4.Группа < А,∙>называется абелевой (коммутативной), если ( а, b А) а × b = b × а.
Перечислим ряд важнейших исходных свойств групп, непосредственно вытекающих из аксиом.
Свойства групп
Для произвольной группы < А, ×> имеем:
(1) в А существует единственная единица 1.
(2) для каждого а А существует однозначно определенный обратный элемент а А.
(3) в А однозначно разрешимы уравнения а × х = b и у × а = b для любых двух элементов а и b из А, именно, х = а-1 × b и y = b × а-1 .
(4) справедливы законы сокращения: а × b= а × свлечёт b = си а× с = b× с влечёт а = b для любых а, b, с из А.
(5) в А имеет место обобщённый закон ассоциативности, а в случае абелевой группы – обобщённый закон коммутативности.
(6) (а-1)-1 = а для всех а А.
(7) (а1 × а 2 × …× а n)-1 = аn-1 × … × а1-1 для любого конечного числа п элементов а1, … , аn группы А. В частности, (an) – 1 = (a – 1)n.
(8) в А можно определить степень а произвольного элемента а А с произвольным целым показателем k:
(9) в группе А можно определить операции деления: правое (а / b = а × b-1) и левое (а b = b-1 × а), при этом элементы а × b-1 и b-1 × а называют правым и левым частным элементов а и b соответственно.
Замечание.Для абелевой группы А обе операции деления совпадают.
Источник
Нестероидные противовоспалительные средства не обладают гормональной активностью кортикостероидов. С клинической точки зрения им свойственен ряд общих черт:
•неспецифичность противовоспалительного действия, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс, независимо от его этиологических и нозологических особенностей
•сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия
•сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма
•тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов
•связывание с альбуминами плазмы крови, причем между различными лекарственными средствами существует конкуренция за места связывания
Классификация НПВС по химической структуре
Производные салициловой кислоты (салицилаты)
•ацетилсалициловая кислота
•метилсалицилат
•салицилат натрия
•салициламид
Производные индолуксусной кислоты
•индометацин
•сулиндак
•этодолак
Производные гетероарилуксусной кислоты
•толметин
Производные фенилуксусной кислоты
•ацеклофенак
•диклофенак
Производные пропионовой кислоты
•ибупрофен
•индобуфен
•кетопрофен
•напроксен
•фенопрофен
•флурбипрофен
Производные антраниловой кислоты (фенаматы)
•мефенамовая кислота
•меклофенамовая кислота
•морнифлумат
•нифлумовая кислота
Производные пиразолона
•азапропазон
•клофезон
•метамизол
•феназон
•фенилбутазон
Оксикамы
•лорноксикам
•пироксикам
•теноксикам
Производные хиназолона
•проквазон
Производные анилина
•парацетамол
Производные пирролизинкарбоксиловой кислоты
•кеторолак
Коксибы
•рофекоксиб
•целекоксиб
•вальдекоксиб
•лумиракоксиб
•эторткоксиб
Производные других химических соединений
•набуметон
•нимесулид
Механизм действия и фармакологические эффекты
НПВС конкурентно или неконкурентно ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ) (простагландин-Н-синтазу) – ключевой фермент синтеза многих медиаторов воспаления, среди которых основными являются простагландины. Под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются простагландины, а под влиянием другого фермента, липоксигеназы, – лейкотриены.
Простагландины являются основными медиаторами воспаления, так как они:
•сенсибилизируют нервные окончания к действию других медиаторов воспаления (гистамину, брадикинину)
•повышают проницаемость сосудов и вызывают вазодилатацию, что приводит к развитию местных сосудистых реакций
•являются факторами хемотаксиса для ряда иммунокомпетентных клеток, что способствует формированию воспалительных экссудатов
•повышают чувствительность гипоталамического центра терморегуляции к пирогенному действию интерлейкина-1, что приводит к развитию лихорадочной реакции
Так как простагландины во многом обусловливают развитие местных реакций при воспалении, боли и лихорадке, то для большинства НПВС свойственно сочетанное противовоспалительное, противоболевое и жаропонижающее действие, степень которого может варьировать в зависимости от лекарственного средства.
Механизмы действия НПВС связаны с их влиянием на различные звенья патогенеза воспалительного процесса. Основные механизмы универсальны для большинства ЛС, хотя их различная химическая структура предполагает преимущественное воздействие на определенные звенья воспаления.
В действии НПВС выделяют следующие узловые звенья:
•Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативный компонент воспалительного процесса.
•Стабилизация лизосом, что препятствует выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, способных оказывать повреждающее действие на ткани.
•Торможение выработки макроэргических фосфатов (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса.
•Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления.
•Модификация субстрата воспаления, т.е. изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами.
•Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению противовоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген – основной белок склеротических тканей – имеет клеточное (фибробластическое) происхождение.
В настоящее время широкое распространение получила концепция о том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВС определяются ингибицией циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а развитие побочных реакций – подавлением циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) – изоферментов, регулирующих синтез соответственно провоспалительных и цитопротективных ПГ. Эта концепция оказалась весьма плодотворной и послужила основой для разработки нового класса противовоспалительных препаратов, т.н. селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб). В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 столь же эффективны, как и неселективные НПВП, но реже вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ. Однако в последние годы появились новые факты о роли ЦОГ-зависимого синтеза ПГ в норме и патологии и о ЦОГ-независимых механизмах эффективности и токсичности НПВС. Точка зрения, что ЦОГ-1 является “физиологическим”, а ЦОГ-2 – “патологическим” ферментом, в настоящее время пересматривается. Например, при некоторых формах воспаления ингибиторы ЦОГ-2 проявляют противовоспалительные эффекты только в очень высоких дозах, блокирующих активность не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и не влияют (в отличие от неселективных НПВС) на лейкоцитарную инфильтрацию в зоне воспаления. Имеются сообщения о ЦОГ-независимых центральных и периферических анальгетических эффектах НПВС и о способности неселективных НПВП оказывать более выраженное анальгетическое действие по сравнению с селективными. С другой стороны, получены данные о физиологической роли ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в заживлении язв, “адаптивной цитопротекции” клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, в регуляции овуляции, функции почек, синтезе простациклина (ПГ I2) клетками эндотелия сосудов, репарации переломов костей скелета. Симптоматические побочные эффекты (боли в животе, диспепсия и др.), нередко являющиеся основанием для прерывания лечения, с одинаковой частотой развиваются у пациентов, принимающих ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС. Кроме того, несмотря на относительную безопасность, у пациентов, получавших ингибиторы ЦОГ-2, также описано развитие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (желудочные кровотечения, перфорации, обструкция), иногда приводивших к летальным исходам. Поэтому пациентам, имеющим высокий риск осложнений со стороны ЖКТ, необходимо проводить интенсивную профилактику (блокаторы протонной помпы, мизопростол) независимо от того, получают ли они селективные или неселективные НПВС.
Знание механизмов действия НПВС позволяет сформировать рабочую классификацию и разделить все существующие НПВС на четыре группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ЦОГ-2 ингибиторы является достаточно условным):
•селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты)
•неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВС)
•преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, набуметон и этодолак)
•специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы)
Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives, 2000)
Выраженная активность в отношении ЦОГ-1
•Аспирин
•Индометацин
•Кетопрофен
•Пироксикам
•Сулиндак
Умеренная активность в отношении ЦОГ-1
•Диклофенак
•Ибупрофен
•Напроксен и др.
Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2
•Лорноксикам
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2
•Этодолак
•Мелоксикам
•Нимесулид
•Набуметон
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2
•Целекоксиб
•Рофекоксиб
!!! любая фармакологическая селективность относительна, и не исключает проявления эффектов, выходящих за рамки избирательного действия, особенно при применении лекарства в высоких дозах
Фармакокинетика
Большинство НПВС применяются внутрь. Они хорошо растворяются в липидах, плохо – в воде, хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта в виде недиссоциированных молекул путем пассивной диффузии. Биодоступность НПВС составляет 70-100%. Поскольку НПВС являются слабыми органическими кислотами, их всасывание улучшается в кислой среде. Сдвиг pH желудочного содержимого в щелочную сторону существенно уменьшает скорость всасывания. Максимальная концентрация большинства НПВС в крови достигается через 1-2 ч. Пища замедляет всасывание. Водорастворимые формы некоторых ЛС (натрия салицилат, диклофенак, метамизол, ацетилсалициловая кислота) можно вводить внутривенно или внутримышечно. НПВС почти полностью (на 90-99%) связываются с белками плазмы и вытесняют из этого комплекса другие лекарственные средства. Производные салициловой кислоты образуют с альбуминами сыворотки крови функционально активные комплексы. Вследствие высокой липидорастворимости НПВС хорошо проникают в ткани, особенно в синовиальную жидкость и воспалительный очаг. Концентрация лекарственного средства в синовиальной жидкости сохраняется дольше, чем в крови. Различные лекарственные средства в разной степени и с неодинаковой скоростью проникают в синовиальную жидкость и сохраняются в ней. Кинетика препаратов у больных ревматическими заболеваниями отличается от таковой у здоровых лиц. У таких больных НПВС в несколько раз медленнее накапливаются в полости сустава и в концентрациях, меньших, чем в крови. В то же время элиминация лекарственного средства из суставов происходит гораздо медленнее. Высокий уровень НПВС определяется в мышцах, сердце, легких, печени, низкий – в ликворе и мозге. НПВС подвергаются биотрансформации в печени до неактивных (реже до активных) метаболитов, экскретируются в основном почками в виде метаболитов путем активной канальцевой секреции. Экскреция лекарственного средства с мочой в неизмененном виде незначительная. Выведение НПВС из организма усиливается при повышении pH мочи. Некоторые лекарственные средства (индометацин, сулиндак, пироксикам) частично выделяются с желчью и участвуют в энтерогепатической циркуляции. НПВС хорошо проникают через плаценту, плохо – в материнское молоко. Т 1/2 у лекарственных средств короткого действия составляет менее 6 ч, у препаратов длительного действия – более 6 ч. К основным ЛС короткого действия относятся ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, нимесулид, флурбипрофен, этодолак. Основные лекарственные средства длительного действия – ацеклофенак, дифлунисал, мелоксикам, набуметон, напроксен, пироксикам, целекоксиб.
Основные показания к применению:
•Ревматические заболевания – с противовоспалительной и обезболивающей целью
•Другие заболевания опорно-двигательного аппарата воспалительной природы (миозиты, тендовагиниты, травмы и др.
•Заболевания периферической нервной системы (невралгии, невриты, радикулиты).
•Почечная, печеночная колика.
•Болевой синдром различной этиологии (в том числе головная и зубная боль, послеоперационные боли).
•Лихорадка.
•Профилактика артериальных тромбозов (аспирин).
•Первичная дисменорея (ибупрофен, напроксен, диклофенак, кетопрофен). Цель – купирование болевого синдрома накануне месячных, связанного с повышением тонуса матки вследствие дисбаланса простагландинов, снижение объема кровопотери.
Основные противопоказания для применения:
•Индивидуальная непереносимость, в том числе у больных с бронхообструктивным синдромом.
•Эрозии и язвы желудочно-кишечного тракта.
•Беременность (за исключением аспирина в малых дозах как антиагреганта)
•Выраженные нарушения функции печени и почек.
•Лейко- и тромбоцитопении.
Подходы к рациональному назначению и дозированию НПВС:
•Прежде чем назначить НПВС больному, необходимо решить, действительно ли этот препарат ему показан.
•С учетом современных стандартов фармакотерапии имеющегося заболевания, необходимо разработать программу лечения минимально эффективными дозами в максимально короткие сроки. Как правило, в острых случаях начало лечения (первые часы, дни) высокими дозами с быстрым переходом на поддерживающие более эффективно и безопасно, чем бесконтрольное длительное применение.
•НПВС неравнозначны в своем повреждающем действии на желудок и кишечник, печень, почки и клетки крови, что следует учитывать при планировании терапии, в особенности длительной и при необходимости применения данных средств у больных, имеющих патологию вышеуказанных органов, пожилого и старческого возраста.
•У каждого больного свой (свои) препарат (ы) НПВС с наилучшим профилем эффективности и безопасности. Предсказать ответ больного на конкретный препарат невозможно. Неэффективность одного из препаратов не означает неэффективности подгруппы в целом. Определить оптимальный препарат при необходимости длительного лечения можно при помощи последовательного пробного лечения различными НПВС с сравнительной оценкой его результатов.
•При оценке эффективности необходимо учитывать, что вначале отмечается анальгезирующий эффект (через часы приема), а проявление собственно противовоспалительного действия наблюдается позднее, его оценку следует проводить не ранее чем через 2 недели регулярного применения (оксикамов – через 4 недели).
•Как правило, НПВС применяют после еды, в положении сидя, запивая 150-250 мл кипяченой воды комнатной температуры.
•Время приема препарата должно быть сопряжено с частью суток, когда симптоматика заболевания наиболее выражена. К этому времени должен наблюдаться пик действия препарата. При этом условии необязательно обеспечивать действие препарата в течение всех суток, возможен «асимметричный» прием 1 – 2 раза в сутки.
•При ревматологических заболеваниях с выраженной утренней симптоматикой (мышечная скованность, боли и др.) целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС (напроксен-натрий, диклофенак-калий, аспирин, кетопрофен).или назначение длительно действующих препаратов на ночь.
•Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно в силу отсутствия доказательств рациональности таких комбинаций, имеющихся данных о конкуренции различных НПВС за связывание с белками крови, что может повышать риск побочных эффектов. Исключение возможно при комбинации быстро- и короткодействующих лекарственных форм в разное время суток.
Основные побочные эффекты
Побочные эффекты, связанные с основным действием НПВС – подавлением синтеза простагаландинов.
Гастротоксичность – диспептические расстройства, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, осложнение их кровотечениями и перфорациями.
Пути профилактики НПВС-гастропатии. Одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Наилучшим эффектом обладают препараты мизопростол и блокаторы протонного насоса (омепразол), могут быть эффективны высокие дозы Н2-блокаторов (фамотидин 40 мг 2 раза в сутки).
Применение НПВС из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2
Нефротоксичность – 1)ухудшение почечного кровотока с возможным ухудшением функции почек, нарушением водно-электролитного и азотистого обмена, повышением артериального давления; 2)прямое повреждающее действие на паренхиму почек по типу интерстициального нефрита (нефропатии).
Нарушение свертывающей активности крови – через торможение агрегации тромбоцитов и образования протромбина в печени. Эти явления могут вносить вклад в развитие кровотечений, прежде всего из желудочно-кишечного тракта.
Бронхоспазм – чаще у больных, уже страдающих бронообструктивным синдромом.
Пролонгация беременности и задержка родов.
Побочные эффекты, не связанные с основным действием НПВС – подавлением синтеза простагаландинов.
Гематотоксичность – снижение количества эритроцитов и лейкоцитов в крови, вплоть до апластической анемии и агранулоцитоза. Наиболее выражена у пиразолоновых производных.
Гепатотоксичность – повышение активности ферментов печени в крови, в редких случаях с развитием клинических проявлений гепатита.
Аллергические реакции – возможны, как и применении любых других лекарств, разнообразные кожные сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона
Плановый контроль безопасности применения НПВС:
•информация больных о возможных побочных эффектах и действиях в случае подозрения на их развитие
•биохимический анализ крови на креатинин и трансаминазы, общий анализ крови и мочи, анализ кала на скрытую кровь не реже 1 раза в 3 месяца
•периодическая плановая фиброгастродуоденоскопия
•систематический контроль артериального давления
Источник