Иммунотерапия в онкологии противопоказания
28 мая 2019 г.
Просмотров: 5525
Что такое иммунотерапия?
Это метод лечения онкологических заболеваний, при котором лекарство действует не на опухоль, как химиотерапия или таргетная терапия, а на иммунитет, помогая ему обнаружить раковые клетки. Эти карточки мы подготовили вместе с частным стационаром «Медицина 24/7». Там применяют иммунотерапию при меланоме, раке почки, легкого и множестве других онкологических заболеваний.
Объясните, как это работает?
Иммунотерапия мешает опухолевым клеткам сопротивляться иммунной системе. В норме иммунитет убивает все чужое или просто подозрительное, но опухолевые клетки умеют прикидываться «хорошими» либо «обманом» заставляют иммунитет отключаться.
На поверхности T-лимфоцитов (клеток иммунной системы) есть особые белки под кодовыми обозначениями PD-1 и CTLA-4. Их называют контрольными точками. Для иммунитета это как тормоза для машины. И опухолевые клетки умеют на них влиять, «жать на тормоза», чтобы иммунитет бездействовал. А иммунотерапевтические препараты могут эти тормоза отключать: T-лимфоцит «заводится» и атакует раковую клетку. Либо препарат блокирует другой белок (PD-L1),который скрывает опухоль от внимания иммунитета.
«T-клетка с помощью белка PD-1 связывается с белком PD-L1 здоровой клетки и понимает, что атаковать ее не нужно. Но некоторые опухолевые клетки тоже содержат белок PD-L1 — это позволяет им маскироваться под здоровые. Иммунотерапия влияет на иммунные клетки, как бы нейтрализуя белок PD-L1, и позволяет Т-клетке его игнорировать», — объясняет заведующий онкологическим отделением клиники «Медицина 24/7» Петр Сергеев.
Кроме того, в условиях лаборатории собственные Т-лимфоциты пациента можно «обучить» распознавать опухолевые клетки. Для этого Т-лимфоциты выделяют из крови пациента, а после «обучения» возвращают в организм, чтобы они находили и уничтожали опухолевые клетки. Такую разновидность иммунотерапии называют CAR-T, или Т-клеточная терапия. В прошлом году CAR-T стали применять в клиниках Великобритании.
Откуда вообще взялся этот метод лечения?
Первые попытки вылечить пациентов, больных раком, с помощью иммунотерапии были предприняты более ста лет назад. Одним из родоначальников метода считается хирург Уильям Коли. Он заметил, что у некоторых пациентов с рожистым воспалением (бактериальной кожной инфекцией) онкологическое заболевание полностью регрессировало. Коли предположил, что инфекция стимулирует иммунитет на уничтожение опухолевых клеток, и решил подтвердить свои догадки экспериментально. В 1891 году он ввел стрептококковые бактерии пациенту с саркомой кости и смог добиться сокращения злокачественной опухоли.
Тогда его исследования подверглись активной критике, так как не имели внятного теоретического обоснования. Постепенно накапливались знания о физиологии иммунитета, вместе с этим предпринимались новые попытки активировать собственные защитные силы организма для борьбы со злокачественными опухолями — иммунотерапия получила развитие.
Если иммунотерапия существует так давно, почему о ней активно заговорили только сейчас?
Потому что настоящие прорывы произошли лишь в последние годы. Так, в 2018-м Нобелевскую премию по медицине вручили ученым Джеймсу Эллисону из США и Тасуку Хондзё из Японии за открытие контрольных точек — благодаря этому было создано несколько иммунотерапевтических препаратов. Короткий промежуток между теоретическим открытием и внедрением его результатов в медицинскую практику — еще одна причина того, что о новой методике активно говорят. Иммунотерапия открыла новые возможности для борьбы с онкологическими заболеваниями, которые лечатся с большим трудом, например с меланомой и раком легких. Теперь некоторые такие пациенты могут жить на несколько лет дольше без прогрессирования болезни.
Любой ли рак можно вылечить с помощью иммунотерапии?
Это зависит от препарата и особенностей опухоли. Так, препарат пембролизумаб стал первым, который можно назначать вне зависимости от места возникновения рака, если опухоль имеет специфический биомаркер — микросателлитную нестабильность, или PDL-экспрессию. Иммунотерапию применяют для лечения меланомы, рака легких, почки, желудка, мочевого пузыря, простаты, поджелудочной железы, глиобластомы, лимфомы Ходжкина и еще нескольких видов опухолей. Но пока лучшие результаты терапия показала в лечении меланомы и рака легких. Определить, какое лечение подойдет в конкретном случае, может только лечащий врач.
А побочные эффекты есть?
Есть. Так же как и у других эффективных методов лечения онкологических заболеваний — но они отличаются от нежелательных явлений при химиотерапии: причина их возникновения не токсическое действие самих препаратов, а сильный иммунный ответ. Нередко пациенты на иммунотерапии могут сталкиваться с усталостью, кашлем и тошнотой, теряют аппетит, а на коже может появиться сыпь. Реже эти лекарства могут вызывать более серьезные проблемы в легких, кишечнике, печени, почках и других органах. Обычно так бывает, если иммунитет начинает атаковать не только опухолевые клетки, но и здоровые. Пациенты, которые проходят лучевую терапию, также нередко испытывают усталость, у них могут быть проблемы с кожей, а люди, которые получают химиотерапию, сталкиваются с потерей волос, анемией, тошнотой и рядом других проблем.
«Улучшение прогноза выживаемости в подавляющем большинстве случаев перевешивает отрицательные реакции со стороны организма, — говорит врач-онколог клиники «Медицина 24/7» Петр Сергеев. — Я обязательно всем пациентам отделения объясняю, чего можно ожидать и что не нужно этого бояться. Мы всегда следим за показателями пациента, мониторим его состояние. С нежелательными реакциями хорошо справляется симптоматическая терапия: есть противорвотные и обезболивающие препараты, глюкокортикостероиды. Мы умеем поддерживать работу почек и печени. В общем, можно сохранять хорошее качество жизни пациенту даже при длительной терапии».
Объясните, как проходит лечение. Обязательно ложиться в больницу?
«Выбор отделения — стационар или амбулаторное — зависит от состояния пациента. В некоторых случаях пациент будет лучше чувствовать себя дома, ему не нужно будет все время находиться в больнице. Достаточно приходить один или два раза в месяц на капельницы», — поясняет Петр Сергеев. Во время иммунотерапии пациент получает препараты внутривенно. Длительность курса может определить только онколог, и в процессе лечения она может корректироваться. Зависит это от реакции опухоли и организма пациента на препарат.
В России этот метод лечения популярен?
Нет. Некоторые препараты, например пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб и атезолизумаб, зарегистрированы в России. Но о широком доступе к терапии говорить не приходится. Препараты зарегистрированы не по всем показаниям, и во многих ситуациях назначить их можно только офлейбл (не по инструкции),но тогда лечение нельзя будет получить бесплатно по полису ОМС.
Кроме того, курс лечения, по словам Петра Сергеева, может стоить от 180 000 до 800 000 рублей в месяц. «В себестоимость заложены миллионы долларов, потраченных на исследования, а дешевых аналогов (дженериков) в иммунотерапии пока не существует, — объясняет врач. — Частная клиника нашего уровня может закупить все препараты и проконтролировать их оригинальность, чтобы в нашей аптеке они были доступны пациентам в любой момент. Но мы не можем сделать цену ниже, чем у производителя. Со временем, когда этот метод лечения станет более массовым, препараты должны подешеветь и стать более доступными. Такой путь проходят многие лекарства. В первые годы после войны производство пенициллина было недостаточным, он был дорог, но уже в 1952 году стал производиться по улучшенной технологии и сильно подешевел».
Сегодня в России получить иммунотерапевтические препараты иногда позволяет так называемая региональная льгота, которая регулируется законом о социальной помощи, но такие закупки финансируются бюджетом только в некоторых регионах. Кроме того, можно попытаться попасть в программу клинических исследований, такая возможность есть и в клинике «Медицина 24/7», или же выбрать платное лечение в медицинском учреждении, где уже применяют иммунотерапию.
Источник: https://meduza.io/cards/odin-iz-metodov-borby-s-rakom-immunoterapiya-kak-eto-rabotaet
Источник
Иммунотерапия: как всё начиналось
Иммунотерапию можно назвать старейшим видом лечения злокачественных новообразований. И в античных, и в средневековых источниках описывались случаи, когда злокачественные опухоли, как правило, локализующиеся на видимых участках тела, значительно уменьшались после явного воспаления с лихорадкой или каких-то других воспалительных заболеваний, перенесённых человеком.
Одним из примеров такого исцеления можно назвать чудо, произошедшее с итальянским святым Пеллегрино Лациози (1265-1345) у которого после сильной лихорадки регрессировала опухоль правой ноги. То есть произошёл сильный запуск местного иммунитета, который привёл к самоизлечению злокачественного процесса.
Научные изыскания в сфере влияния иммунитета на злокачественные новообразования ведутся с 70-80-х годов XX века. И сегодня, на наших глазах, произошло прорывное событие в онкологии и в лекарственной терапии злокачественных опухолей – разработана и внедрена в клиническую практику иммуноонкологическая терапия.
Создатели современного метода иммунотерапии: Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзо в 2018 году были удостоены Нобелевской премии – открытый ими принцип положил начало иммуноонкологическим препаратам.
В настоящее время это направление активно развивается – расширяется список онкологических заболеваний, при которых показано и эффективно лечение иммунными препаратами, применяемыми в клинической практике. Используются различные комбинации иммуноонкологических препаратов, они сочетаются либо с другими иммуноонкологическими, либо с таргетными или химиотерапевтическими препаратами.
Действующие сегодня стандарты лечения предполагают применение иммуноонкологической терапии в лечении пациентов после хирургического вмешательства, в рамках так называемой адъювантной, то есть поддерживающей терапии. Сейчас изучается возможность лечения иммуноонкологическими препаратами пациентов с ранними стадиями онкологических заболеваний перед хирургическим вмешательством – в неоадъювантном режиме. То есть стандарты использования этой группы препаратов, скорее всего, будут пересмотрены, а применение расширено.
Как работает иммунная система, и каким образом на неё действует иммунотерапия
Иммунная система человека неоднородна. Нельзя воспринимать её как одного «стража», который обеспечивает защиту организма от чего угодно. Это большое «войско», целая система различных молекул и клеток, которые взаимодействуют между собой. Одна их часть активна, вторая находится в состоянии покоя, третья – в стадии активации. Какая-то группа этих клеток чем-то подавлена, какая-то – вырабатывает то, что борется с патологическими процессами или, наоборот, то, что их запускает.
По функциям их можно условно разделить, например, на «солдат», которые обеспечивают защиту; «спецназ», выполняющий особые задания; «полицейских», которые все контролируют; «учителей», ответственных за обучение и др. Этот список можно продолжить, так как иммунные клетки играют много различных ролей.
Иммунитет – особая биологическая система в пределах нашего организма, которая работает по своим сложным алгоритмам. Она обладает способностью активироваться при любом инфекционном, воспалительном процессе, в то же время у неё есть и собственные подавляющие механизмы.
Когда опухолевые клетки только зарождаются в организме человека в результате генетических мутаций, влияния канцерогенных факторов и др., иммунная система их уничтожает. Но на каком-то этапе вдруг наступает сбой, и происходит её торможение. На самом деле, это нормальная, непатологическая функция иммунитета, которая включается и у здорового человека.
В чём её назначение? Известен целый ряд аутоиммунных (ревматических) заболеваний, при которых иммунная система начинает вырабатывать антитела и бороться с собственными клетками. Это происходит при системной волчанке, ревматоидных артритах и ряде других заболеваний. У пациентов с такими диагнозами здоровые суставы и мышцы поражаются собственной иммунной системой. В организме здоровых людей этому препятствуют специальные механизмы торможения/блокировки. Развиваясь, злокачественный процесс их запускает, и они блокируют иммунный ответ. Опухоль набирает силу. Наступает процесс равновесия, когда иммунная система ещё контролирует патологические клетки, но справляется с ними уже с трудом. Потом происходит ускользание, иммунная система перестаёт распознавать опухоль, которая начинает бесконтрольно расти и распространяться по всему организму.
Однако, страдает только противоопухолевый иммунитет, а все остальные виды иммунитета, например, противоинфекционный, работают. Можно сказать, что «обыденный» иммунитет, продолжает стоять на страже здоровья онкологического пациента и защищать его, например, от вирусов.
Необходимо очень тонко воздействовать на противоопухолевый иммунитет с помощью современных имунноонкологических препаратов, чтобы снять все возникшие факторы торможения.
Цель иммунотерапии – помочь собственной иммунной системе бороться с опухолью. Это единственное направление современной лекарственной терапии, которое не предполагает введения ядовитых веществ – молекул, которые влияют на биологию опухоли. Иммунотерапия разблокирует собственную иммунную систему человека, заставляет её снова активно уничтожать патологические клетки. Ведь работают не чужеродные лекарственные препараты, а собственная иммунная система пациента.
Ингибиторы иммунных точек контроля: как работают, когда наступает эффект и как долго он длится
Воздействие на иммунную систему может производиться разными путями. Одно из направлений – это лекарственные препараты, которые активируют иммунную систему организма, противоопухолевый иммунитет, специалисты называют их ингибиторы иммунных точек контроля.
Постоянно расширяется перечень опухолей с доказанной эффективностью лечения блокаторами иммунных точек контроля. Сегодня это не только пигментная опухоль (меланома), это и опухоль лёгкого, лимфопролиферативные заболевания (лимфома Ходжкина), опухоль почки, мочевого пузыря, печени и т.д.
Принцип применения этого вида иммунотерапии – универсальность. Используется один препарат, который работает при многих опухолях, в отличие от химиопрепаратов, которые специализируются на тех или иных видах опухолей: при опухоли молочной железы работают одни агенты, при опухоли кишки – другие. В иммунотерапии используется один препарат – ингибитор PDL-1, который работает и при опухоли желудка, и опухоли кишки, и опухоли лёгкого и т.д. Он влияет не на опухоль, а на иммунную систему, с помощью этого антитела разблокируются её клетки.
Результат от химиотерапевтического лечения наблюдается через 2-3 недели после введения препарата. Если оно эффективно для пациента, то отмечается уменьшение размеров опухоли, то есть оно начинает действовать довольно быстро. При иммунотерапии, как правило, временной интервал больше, эффект может быть через 1-1,5 месяца. Хотя зачастую это случается быстрее. По клиническим наблюдениям специалистов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, результат иммунотерапевтического лечения можно наблюдать уже в течение 2-3 недель после начала лечения. Для этой группы препаратов характерен длительный и устойчивый эффект. То есть если противоопухолевый иммунитет удалось «разбудить», то он уже просто работает и контролирует опухолевый процесс. Поэтому результат длится месяцами, годами и т.д.
Клиническое применение иммуноонкологических препаратов за рубежом началось в 2000-х, то есть за многими клиническими случаями, конкретными пациентами, врачи наблюдают на протяжении 10 лет с того момента окончания лечение. Многие из них живы, они считаются излеченными. То есть речь идёт даже уже не о пятилетней ремиссии, при наличии которой пациенты считаются излеченными, а о десятилетней выживаемости без признаков заболевания.
Несмотря на то что иммунотерапия, как и все другие виды лечения не панацея, отвечают на неё 20-30% пациентов, но она способна полностью излечить от заболевания, позволить контролировать его длительное время.
Специалистам НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова также встречались клинические случаи, когда выраженный регресс опухоли происходил довольно быстро – на протяжении трёх месяцев.
В иммунотерапии важен опыт врача, поскольку опухолевая масса элиминируется (гибнет) в организме, необходимо провести процесс её выведения без интоксикации продуктами распада, без повышенной реакции со стороны иммунной системы.
Часто злокачественные опухоли дают метастазы в головной мозг, это всегда отягощает течение заболевания, требует проведения лучевой терапии или операции, поскольку это действительно очень серьёзное проявление заболевания. Иммунотерапия работает и при поражении головного мозга.
Пока механизм действия иммунной системы остаётся загадкой, которую в полной мере ещё не разгадали, но полученные сегодня результаты воодушевляют.
Даёт ли иммунотерапия осложнения?
Как и любой другой вид лечения, иммунотерапия даёт осложнения. Они непохожи на осложнения при химиотерапии или гормонотерапии ни по своим проявлениям, ни по схемам их лечения.
Важно, чтобы пациенты понимали механизмы всех осложнений, знали, на что обращать внимание, как быстро нужно обращаться к врачу при их возникновении, чтобы они не достигли степени, когда будет сложно с ними бороться.
Осложнения иммунотерапии связаны с тем, что иммунитет сильно активируется и начинает бороться не только с опухолевыми клетками, но и с любыми собственными тканями. Чем больше мы лечим иммуноонкологическими препаратами, тем более редкие осложнения встречаем. Это, например, изолированное поражение языка – воспаление, уплотнение, сложности с речью или реакция со стороны органов зрения – конъюнктивит или иридоциклит.
Почему важно, чтобы врач и пациент знали, что любой орган системы может быть поражён именно воздействием иммунной системы? Чтобы пациент, например, при конъюнктивите не пошёл сразу на приём к офтальмологу, который, скорее всего, пропишет ему капли от сезонного конъюнктивита, а на самом деле, это будет осложнение иммунотерапии, и лечить его нужно определённым способом. Перечисленные выше осложнения были успешно вылечены по протоколу стандартного лечения осложнений, связанных с гиператакой иммунной системы против собственного организма.
Примерные сроки проявления осложнений
Сроки появления осложнений могут быть разными: как в ближайшее время после введения иммунного препарата, так и через несколько лет. Описаны случаи, когда осложнения возникали через пять лет после завершения терапии, поэтому необходимо всегда быть начеку. Как правило, более ранние осложнения – со стороны кожных покровов, более поздние – со стороны печени, и эндокринной системы.
Если пациент отмечает какие-либо непонятные неприятные изменения в своём состоянии: высыпания, расстройство стула, то не надо заниматься самолечением, а необходимо срочно обратиться к своему лечащему врачу-химиотерапевту. Он уже определит, нужно ли подключать дополнительно узких специалистов или назначит лечение, которое, как правило, будет успешным в плане коррекции возникших осложнений.
Многие осложнения могут представлять угрозу для жизни, например, очень выраженное расстройство стула способно привести к обезвоживанию, нарушению электролитного обмена и работы сердца. К лечащему врачу-онкологу необходимо обращаться на самых ранних этапах возникновения осложнений.
Наиболее частые осложнения иммунотерапии
Чаще всего страдают кожа, желудочно-кишечный тракт, печень, эндокринная система, нервная система, дыхательная система. Список можно продолжить, потому что появляются данные, что могут поражаться и миокард (сердечная мышца), и почки, наверное, нет органа, который не может быть поражён гиперактивной иммунной системой.
При использовании препаратов первого поколения, например, Ипилимумаба, наблюдается довольно высокая частота осложнений кишечника и кожи, реакция со стороны кожи может быть примерно у каждого второго пациента. Препараты более позднего поколения обладают меньшей токсичностью, потому что они действуют не на уровне лимфатического узла, где иммунная система в начале активации, а уже на этапе взаимодействия иммунной клетки и опухоли. То есть, «точка приложения» препарата находится в конце иммунного пути, поэтому на другие органы и ткани действие оказывается в меньшей степени.
Кишечные осложнения
Кишечные осложнения проявляются не очень специфично, то есть если у пациента многократный жидкий стул с примесью крови или слизи, боли в животе, повышение температуры, пациент может подумать или неопытный врач решить, что это пищевое отравление. Но, к сожалению, это проявление агрессии иммунной системы в отношении здорового кишечника. В этой ситуации обязательно используются высокие дозы кортикостероидов, при этом пациент должен быть госпитализирован. Всё, что связано с кишечником, это, безусловно, уже серьёзные осложнения, которые требуют наблюдения в условиях стационара.
Как правило, врач, который проводит лечение, снабжает пациента памяткой, где указаны все основные проявления, которые могут возникнуть при проведении данного лечения, моменты, на которые нужно обратить внимание, и особенности диеты, которая назначается при том или ином осложнении.
У многих пациентов возникает вопрос: зачем после получения иммуностимулирующего препарата использовать иммуносупрессрующий, т.е. подавляющий иммунную систему (в эту группу входят кортикостероиды). Не скажется ли это на эффективности лечения?
Доказано, что использование кортикостероидов для лечения осложнений не сказывается на эффекте иммунотерапевтического лечения. При этом очень важно их применение в назначенных врачами дозах. По имеющимся данным, наличие осложнений, то есть проявление гиперактивности иммунной системы, это косвенный признак эффективности лечения.
Кожные осложнения
Со стороны кожи наблюдаются самые различные осложнения. Как правило, это высыпания, локализующиеся в первую очередь в подмышечных впадинах, подколенных ямках, локтевых сгибах. Они могут покрывать практически всю поверхность тела. Это уже серьёзно: если кожные покровы повреждены сильно, то происходит инфицирование. Воспаление кожных покровов – элемент выраженной интоксикации, поэтому при первых появлениях высыпаний нужно обязательно обратиться к врачу.
Осложнения на печень
Изменения со стороны печени часто протекают бессимптомно, чтобы их выявить, перед очередным введением препарата необходимо сделать биохимический анализ крови. Аутоиммунную реакцию со стороны печени можно определить по повышению трансаминазы, печёночных ферментов, билирубина. Бывает, что при иммунотерапевтическом лечении значение трансмаминазы у пациента – 1500 единиц (при максимально допустимом – 35-50 единиц). При этом нет жалоб и других симптомов. Это основание для того, чтобы отменить очередное введение иммуноонкологического препарата, назначить большие дозы кортикостероидов и иное лечение.
Осложнения со стороны эндокринной системы
Чаще всего страдает щитовидная железа, чуть реже – гипофиз, который находится в головном мозге, а также надпочечники. Симптомы при этом очень неспецифические, это может быть слабость, сухость кожи, потливость, сильное сердцебиение.
Осложнения на дыхательную систему
Осложнения со стороны дыхательной системы могут быть серьёзными: пульмониты, пневмониты, лёгочная ткань может стать отёчной и не фильтроваться, может произойти отёк висцеральной ткани лёгкого. Этот может стимулировать присоединение инфекции. Поэтому о любых изменениях со стороны дыхательной системы пациент должен рассказать своему доктору.
Токсическое действие иммунотерапии на лёгочную ткань может не иметь клинических проявлений и быть выявленным только на КТ.
Осложнения могут иметь рецидивирующее волнообразное течение. Это случается, как правило, если курс лечения кортикостероидами проведён не полностью, например, через одну или две недели после начала он прерван пациентом или доктором по неопытности. В этом случае иммунная система вновь становится активной и с большей степенью тяжести воздействует на тот же поражённый орган. Так что длительное лечение осложнений должно быть обязательным, при этом даже интервалы между введениями иммунных препаратов могут быть большими.
Пациенты должны помнить, что все осложнения иммунотерапии требуют специального лечения: самолечение здесь недопустимо! Необходимо поддерживать контакт со своим лечащим врачом и следовать его рекомендациям, а для лечения ряда осложнений может потребоваться и госпитализация в стационар.
Источник