Иммунотропные препараты показание противопоказание

Иммунотропные препараты

Иммунотропные препараты относят к лекарственным средствам c доказанным воздействием на различные звенья иммунной системы или выработку цитокинов, антител. Первым официальным препаратом с доказанным in vitro и in vivo эффектом у животных и человека был левамизол, его изучение началось в 1960-х гг. За 60 последующих лет появились новые препараты, в фармакологических справочниках была выделена фармакотерапевтическая группа иммунотропных препаратов.

В 1995 г. в реестр медицинских специальностей была введена специальность «аллергология и иммунология» (приказ Минздравмедпрома РФ от 16.02.1995 г. с утверждением прав и обязанностей врача аллерголога-иммунолога). В приказе Минздрава России от 20.12.2012 г. № 1183Н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников» был уточнен порядок подготовки кадров по этой специальности. В права и обязанности врача аллерголога-иммунолога входит диагностика, лечение и реабилитация больных с аллергическими и/или иммунодефицитными заболеваниями. Аллерголог-иммунолог направляет и оценивает результаты иммунологического обследования пациента (включая иммунограмму) и может назначать иммунотропные препараты в комплексном лечении.

Многочисленные исследования подтверждают эффекты иммунотропных препаратов, которые могут назначаться в острый период заболевания вместе с этиотропной терапией либо после ее окончания. Предпочтительно курсовое назначение препаратов, длительность курса определяется на основании утвержденной инструкции и результатов иммунологического обследования пациента. С целью профилактики иммунотропные препараты можно назначать как монотерапию. Многие иммунотропные препараты прошли клинические исследования с позиций доказательной медицины (двойной слепой контроль с назначением плацебо пациентам контрольной группы): механические и химические бактериальные лизаты, интерфероны (ИФН), синтетические бактериальные лизаты, инозин пранобекс, лечебные моноклональные антитела и др.

Единой общепринятой классификации иммунотропных препаратов пока нет. Свои классификации предложили авторы: Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. (1996); Ширинский В.С. (1997); Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. (2000); Нестерова И.В., Старченко А.А., Иванова С.А., Симбирцев А.С. (2002); Маркова Т.П. (2003) [1–4].

В таблице 1 представлена классификация иммунотропных препаратов с учетом их происхождения [1] и приведены наиболее известные средства. Ряд препаратов в настоящее время имеет историческое значение. В практике чаще используют бактериальные лизаты, препараты растительного происхождения, интерфероны и индукторы выработки интерферонов.

Среди иммунотропных препаратов растительного происхождения изучены лекарства, полученные из эхинацеи (Echinacea angustifolia и Echinacea purpurea), родиной которой является Северная Америка. Индейцы использовали эхинацею в лечении инфекционных заболеваний, для заживления ран, ускорения выздоровления больных. Растительные препараты более безопасны, но не надо забывать о возможности развития лекарственной непереносимости. Растительные препараты менее эффективны и требуют более длительного приема. Сочетание экстракта эхинацеи и витамина С повышает эффективность [5]. Изучены также иммунотропные свойства прополиса и, в меньшей степени, меда. Прополис усиливает фагоцитоз, стимулирует созревание лимфоцитов в тимусе. Есть данные, что мед также стимулирует фагоцитоз [6, 7].

С 1970-х гг. в клинической практике стали использовать бактериальные лизаты. Препараты были получены из бактерий, наиболее часто высеваемых из дыхательных путей при респираторных инфекциях. Некоторые представители данной группы (например, бактериальный липополисахарид) в настоящее время уже не применяются. Предполагалось создание специфических вакцин, но изучение свойств и механизма действия бактериальных лизатов подтверждало их иммунотропный эффект и указывало на отсутствие формирования стойкого протективного иммунитета против возбудителей, из которых были изготовлены лизаты. Более правильно называть эти лекарственные средства бактериальными иммуномодуляторами, их можно подразделить на препараты системного и местного действия. Большинство бактериальных лизатов получены химическим путем. Исключение составляет механический лизат, полученный методом механического воздействия на бактерии, что приводит к сохранению и повышению иммуногенности.

Клинический эффект бактериальных лизатов направлен прежде всего на снижение числа и тяжести респираторных инфекций. Механизм действия связан, с одной стороны, с выработкой специфического IgA и фиксацией на слизистых, а с другой стороны — с активацией иммунной системы (Т-, В-клетки, макрофаги, дендритные клетки). Гибель инфицированных клеток и патогенов усиливается после активации макрофагально-фагоцитарного звена, цитотоксических Т-, ЕК-клеток [8, 9].

При респираторной инфекции бактериальные антигены взаимодействуют с TLR-рецепторами на поверхности дендритных клеток, что приводит к их созреванию, активации и миграции в лимфатические узлы. Дендритные клетки регулируют дифференцировку Th0-лимфоцитов в Th1, Th2 или Т-регуляторные клетки. Дендритные клетки стимулируют Тh1-лимфоциты, синтезирующие ИФНγ при повышении уровня ИЛ-12 у больных ОРЗ. При низком уровне ИЛ-12 дендритные клетки стимулируют дифференцировку Th2-лимфоцитов, синтез ИЛ-2, ИЛ-4 и пролиферацию В-лимфоцитов. Образующиеся плазматические клетки синтезируют специфические IgA и s-IgA, обеспечивающие целостность слизистых и опсонизацию патогенов [10, 11].

Бактериальные лизаты можно назначать в острый период ОРЗ в сочетании с этиотропной терапией, для профилактики ОРЗ их можно использовать как монотерапию [1, 12–14, 8]. Приведенные данные показывают широкий спектр иммунологических взаимодействий, в которых могут участвовать иммунотропные препараты, включая межклеточные взаимодействия, синтез цитокинов, ИФН.

Адаптогены

В народной медицине можно найти рекомендации для больных по назначению женьшеня, элеутерококка, лимонника и других растительных препаратов, ускоряющих выздоровление после вирусных инфекций, уменьшающих астенизацию. Эти препараты относятся к адаптогенам, повышающим сопротивляемость организма к различным воздействиям (физическим, химическим, биологическим), но, к сожалению, механизмы их действия и влияние на иммунную систему изучены недостаточно.

Единственный хорошо изученный адаптоген — это синтетический препарат оксиэтиламмония метилфеноксиацетат (триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты), выпускаемый отечественной компанией Solopharm под торговым названием Трекрезан®. Данный препарат относится к фармакотерапевтической группе адаптогенов и обладает воздействием на иммунную систему. Препарат был создан в Иркутском институте органической химии СО РАН, зарегистрирован в 1994 г. и защищен авторскими свидетельствами и зарубежными патентами. В экспериментах in vitro показано, что Трекрезан® повышает цитокиновую активность суммарной триптофанил-мРНК-синтетазы (ТРСазы) через стимуляцию синтеза спе­цифической матричной РНК-синтетазы. Взаимодействуя с цитоплазматическими мембранами клеток, препарат стабилизирует их, изменяя ион-ионные и ион-дипольные взаимоотношения в липопротеиновых комплексах, что приводит к запуску каскада эндоплазматических процессов, усиливая синтез белков. Большое значение имеет усиление синтеза триптофана, ускорение синтеза иммуноглобулинов и других белков. Препарат малотоксичен, обладает также антиоксидантным, репаративным, противовоспалительным, антитоксическим, энергостабилизирующим (антиастеническим) эффектами [15–18].

Различия между иммунотропными препаратами и адаптогенами

Необходимо отметить определенные отличия в воздействии иммунотропных препаратов и адаптогенов на иммунную систему. На примере бактериальных лизатов мы видим их влияние на дендритные клетки, Т-, В-клетки, синтез цитокинов, синтез и фиксацию на слизистых IgA
[8, 12–14, 19, 20]. В доступной литературе нет данных о репаративных, антиоксидантных эффектах, воздействии баклизатов на воспаление, гемодинамику. Адаптогены обладают антиоксидантным, репаративным, противовоспалительным, антитоксическим, энергостабилизирующим (антиастеническим) эффектами [15–18, 21].

Краткий обзор доклинических исследований препарата Трекрезан®

Воздействие препарата Трекрезан® на иммунную систему изучено в доклинических исследованиях на различных видах животных. При пероральном введении препарата Трекрезан® индюшатам и цыплятам в дозе 10–50 мг/кг в течение 28 дней повышались уровень γ-глобулина, бактерицидная активность сыворотки крови и фагоцитарная активность лейкоцитов. Влияние на адаптогенные и стрессопротекторные механизмы исследовали на крысах после создания стрессовых ситуаций (лишение воды в течение суток). У крыс, получавших препарат, были менее выражены повреждения структуры клеток печени, селезенки, быстрее восстанавливалась микроструктура надпочечников и капилляров [15]. У интактных мышей линии CBA и гибридов B6D2F1 соответственно высоко- и низкочувствительных к Т-зависимому антигену, при введении препарата Трекрезан® в индуктивную фазу развития иммунного ответа отмечали повышение синтеза IgM АТ и снижение выраженности реакций гиперчувствительности замедленного типа [22]. Внутрибрюшинное введение препарата Трекрезан® мышам в дозе 25 мг/кг уже через 6 ч приводило к повышению синтеза ИФНα, а затем ИФНγ (табл. 2). Различия были достоверны по сравнению с данными показателями у животных контрольных групп, которые получали плацебо (физиологический раствор) или полинуклеотид И:Ц (положительный контроль). Через 6 ч у мышей наблюдали повышение уровня ИФНα, а через 24 ч уровень ИФНα снижался, но увеличивался уровень ИФНγ, различия были достоверны по сравнению с данным показателем у мышей, получавших плацебо, и мышей, получавших полинуклеотид И:Ц (положительный контроль). У мышей, получавших полинуклеотид И:Ц, наблюдали только повышение синтеза ИФНα [17]. При моделировании на крысах бронхолегочного воспаления показано, что препарат Трекрезан® в дозе 25 мг/кг уменьшал воспаление, что сопровождалось снижением уровня лактата, АДФ, АМФ и повышением уровня пирувата и АТФ в лимфоцитах крови и легочной ткани [23].

Клинический опыт применения препарата Трекрезан®

При назначении препарата Трекрезан® в дозе 0,2 г 3 р./сут 15 ликвидаторам аварии на Чернобыльской АЭС отмечали повышение числа Т-клеток (CD3+-, CD4+-), иммунорегуляторного индекса (отношение лимфоцитов CD4+/CD8+) и В-клеток (CD19+-), уровня сывороточного IgG. Например, повышение количества CD3+-клеток было наиболее выражено у пациентов (33%) с изначальным снижением показателя. Количество CD4+-клеток до приема исследуемого препарата было снижено у 44% пациентов и повышалось после окончания лечения [15, 24].

Больные с вирусной инфекцией (10 человек с генитальным и 28 человек с простым герпесом) получали Трекрезан® по 0,8 г/сут в течение 20 дней и стандартную комплексную противовирусную терапию. На фоне применения исследуемого препарата отмечали повышение содержания в крови Т- и В-лимфоцитов, уменьшение клинических проявлений заболеваний. У пациентов, получавших Трекрезан®, улучшение (полное заживление везикул и эрозий) наблюдали на 5–6 дней раньше, чем у пациентов контрольной группы, которым проводилась стандартная противовирусная комплексная терапия [21, 24].

При назначении препарата Трекрезан® больным в острый период гепатита В на 15–16-й день в дозе 0,1 г 3 р./сут в течение 21 дня отмечена нормализация биохимических показателей в период ранней реконвалесценции по сравнению с данными показателями у пациентов контрольной группы. Отмечено повышение числа Т-киллеров, уровня ИФНα в сыворотке крови у 78,9% больных, снижался уровень ИЛ-1β, циркулирующих иммунных комплексов, антител к ДНК, вирусной нагрузки. Через 12 мес. у 89,5% больных, получавших исследуемый препарат, ДНК вируса гепатита не определялась, у 5,3% (2 человека) больных ДНК вируса определялась, был диагностирован хронический гепатит В. В контрольной группе хронический гепатит В диагностирован у 12,4% больных (проба на ДНК вируса была положительной) [22].

У больных туберкулезом при назначении препарата Трекрезан® в комплексном лечении по 0,2 г 3 р./сут в течение 25–90 дней в зависимости от формы заболевания наблюдали улучшение самочувствия, ускорение рубцевания в области каверны, рассасывание инфильтратов легочной ткани. Контрольная группа из 30 человек была сходной по клиническим проявлениям туберкулеза. В ходе исследования у 33 больных с посттуберкулезным пиелонефритом, которые получали препарат Трекрезан® в течение 25 дней, отмечено улучшение самочувствия, лабораторных показателей по сравнению с данными показателями у пациентов контрольной группы. При назначении 30 женщинам с туберкулезным аднекситом препарата Трекрезан® в течение 45 дней отмечено улучшение самочувствия, уменьшение размеров инфильтратов, повышение уровня сывороточных IgG, IgM, IgA, количества Т-клеток (66,4±1,5%), уровня лизоцима (9,01±0,22 мкг/мл) у 22 больных. Положительная динамика показателей и клинических проявлений в контрольной группе отмечена только у 6 человек [22].

Влияние препарата Трекрезан® на перекисное окисление липидов (ПОЛ) оценивали по уровню продуктов окисления: диеновых конъюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА). Отмечено снижение уровня ДК и МДА в крови у мужчин с хроническим трихомониазом, получавших препарат Трекрезан®, также у них повышались показатели антиоксидантной защиты [16].

Антиастеническое действие препарата Трекрезан® может быть использовано у больных с постинфекционной астенией при развитии тканевой гипоксии и метаболического ацидоза. Недостаток кислорода приводит к нарушению энергетического обмена клеток и накоплению продуктов ацидоза (молочной кислоты), что снова снижает способность к усвоению кислорода, усугубляет ацидоз и способствует формированию метаболического порочного круга, лежащего в основе астенического синдрома [21].

У больных с ишемической болезнью сердца и развитием хронической сердечной недостаточности назначение препарата Трекрезан® в комплексе с нитратами улучшало показатели гемодинамики, состояния капилляров, снижало показатели ПОЛ. Известно, что гидроперекиси липидов ухудшают состояние мембран клеток, что приводит к нарушению регуляции мышечных сокращений [24].

Метеоадаптогенные свойства препарата Трекрезан® были изучены у 75 здоровых добровольцев при холодовом воздействии. Метеоадаптация является актуальной проблемой в современных условиях повышения миграции населения в мире (туризм, отдых, работа), изменения климата на планете. Холодовое воздействие снижает физическую и умственную работоспособность, активность ферментных систем, креатинфосфокиназы, супероксиддисмутазы. Исследование механизмов холодового воздействия проводили в климатической термобарокамере. Прием препарата Трекрезан® до холодового воздействия улучшал показатели работоспособности, гемодинамики, препятствовал повышению содержания продуктов ПОЛ (ДК и МДА) в крови. Различия с аналогичными  показателями у добровольцев контрольной группы, не получавших препарат Трекрезан®, были достоверны [25].

Заключение

Разнообразие иммунотропных препаратов и адаптогенов ставит задачу изучения механизмов действия и определения показаний к их назначению. Препарат Трекрезан® относится к адаптогенам и обладает иммуномодулирующим действием, что повышает его клиническую значимость. Препарат малотоксичен. Его действие изучено в ряде доклинических исследований на различных животных моделях, а также в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС и пациентов с различной инфекционной патологией (вирусные гепатиты, туберкулез, герпес-вирусная инфекция, хронический трихомониаз). Показано антиастеническое действие препарата, которое может быть использовано в терапии больных с постинфекционной астенией. Необходимо проведение дальнейших исследований по применению препарата Трекрезан® с позиций доказательной медицины, которые позволят уточнить механизмы действия препарата при различных иммунозависимых заболеваниях.