Инсулины механизм действия применение побочные эффекты

Оглавление темы “Гормон околощитовидных желез. Гормоны эпифиза. Гормоны поджелудочной железы. Гормоны половых желез. Гормоны тимуса.”:

1. Околощитовидные железы. Паратирин. Паратгормон. Кальцитриол. Регуляторные функции гормона околощитовидных желез.

2. Эпифиз. Мелатонин. Гормоны эпифиза. Регуляторные функции гормонов эпифиза.

3. Гормоны поджелудочной железы. Островки Лангерганса. Соматостатин. Амилин. Регуляторные функции гормонов поджелудочной железы.

4. Инсулин. Физиологические эффекты инсулина. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Основные эффекты инсулина.

5. Глюкагон. Физиологические эффекты глюкагона. Основные эффекты глюкагона.

6. Половые железы. Гормоны половых желез. Регуляторные функции гормонов половых желез.

7. Андрогены. Ингибин. Эстрогены. Тестостерон. Лютропин. Фоллитропин. Гормоны семенников и их эффекты в организме.

8. Женские половые гормоны. Гормоны яичников и их эффекты в организме. Эстрогены. Эстрадиол. Эстрон. Эстриол. Прогестерон.

9. Гормоны плаценты. Эстриол. Прогестерон. Хорионический гонадотропин.

10. Гормоны тимуса. Тимозин. Тимопоэтин. Тимулин. Регуляторные функции гормонов тимуса.

Инсулин. Физиологические эффекты инсулина. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Основные эффекты инсулина.

Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рис. 6.22), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизо-сомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора. Процесс рециклизации важен для регуляции колич-ства инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависимости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецепторов к нему.

Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинкиназу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных белков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.

Рис. 6.22. Схема механизма действия инсулина на клетку-мишень.

Инсулин оказывает влияние на все виды обмена веществ, способствует анаболическим процессам, увеличивая синтез гликогена, жиров и белков, тормозя эффекты многочисленных контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотропина). Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы: очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na-K-АТФазы, входа К+ и откачивания Na , подавление Са-насоса и задержка Са2+; быстрые эффекты (в течение нес кольких минут) — активация и торможение различных ферментов, подавляющих катаболизм и усиливающих анаболические процессы; медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов; очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.

Важнейшим эффектом инсулина в организме является увеличение в 20—50 раз транспорта глюкозы через мембраны мышечных и жировых клеток путем облегченной диффузии по градиенту концентрации с помощью чувствительных к гормон) мембранных белковых переносчиков, называемых ГЛЮТ. В мембранах разных видов клеток выявлены 6 типов ГЛЮТ (рис. 6.23), но только один из них — ГЛЮТ-4 — является инсулинозависимым и находится в мембранах клеток скелетных мышц, миокарда, жировой ткани.

Инсулин влияет на угле водный обмен, что проявляется:

1) активацией утилизации глюкозы клетками,

2) усилением процессов фосфорилирования;

3) подавлением распад; и стимуляцией синтеза гликогена;

4) угнетением глюконеогенеза;

5) активацией процессов гликолиза;

6) гипогликемией.

Действие инсулина на белковый обмен состоит в: 1) повышении проницаемости мембран для аминоокислот; 2) усилении синтеза иРНК; 3) активации в печени синтеза aминокислот; 4) повышении синтеза и подавлении распада белка.

Рис. 6.23. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Переносчики имеют общее название ГЛЮТ-1, 2, 3, 4, 5, 6. Только ГЛЮТ-4 является инсулинозависимым.

Основные эффекты инсулина на липидный обмен:

• стимуляция синтеза свободных жирных кислот из глюкозы;

• стимуляция синтеза липопротеиновой липазы в клетках эндотелия сосудов и благодаря этому активация гидролиза связанных с липо-протеинами крови триглицеридов и поступления жирных кислот в клетки жировой ткани;

• стимуляция синтеза триглицеридов;

• подавление распада жира;

• активация окисления кетоновых тел в печени.

Благодаря влиянию на клеточную мембрану инсулин поддерживает высокую внутриклеточную концентрацию ионов калия, что необходимо для обеспечения нормальной в возбудимости клеток.

Широкий спектр метаболических эффектов инсулина в организме свидетельствует о том, что гормон необходим для осуществления функционирования всех тканей, оргаганов и физиологических систем, реализации эмоциональных и поведенческих актов, поддержания гомеостазиса, осуществления механизмов приспособления и защиты организма от неблагоприятных факторов среды.

Недостаток инсулина (относительный дефицит по сравнению с уровнем контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона) приводит к сахарному диабету. Избыток инсулина в крови, например при передозировке, вызывает гипогликемию с резкими нарушениями функций центральной нервной системы, использующей глюкозу как основной источник энергии независимо от инсулина.

– Также рекомендуем “Глюкагон. Физиологические эффекты глюкагона. Основные эффекты глюкагона.”

Классификация.

Препараты инсулина:

1)Ультракороткого действ.-модифи-ые аналоги челов-ого инсул.(нач. дейст. 10-20 мин. пик- 1-3ч. Длит-ть 3-5ч): Инсулин аспарт(НовоРапид), Инсулин лизпро(Хумалог), Инсулин глулизин(Апидра)

2)Короткого действ.(Нач. дейст 30-45 мин,пик 1-4ч,длит-ть 6-8ч):Инсулин ратворимый( Актрапид НМ, Хумулин R, Ринсулин R)

3)Средн. длит-ти(нач.дейст.1-2 ч,пик 4-12ч, длит-ть 16-20ч): Инсулин-изофан( Протафан НМ, Хумулин НПХ, Ринсулин НПХ). 2ухфазные препараты(нач.дейст15-30мин.пик 2-12ч Длит-ть 16-20ч): Инсулин аспарт 2ухфазный(НовоМикс 30), Инсулин лизпро 2ухфазный(Хумалог Микс 25), Инсулин 2ухфазный (Хумулин М3)4)Длительного действ.- модифи-ые аналоги челов-ого инсул.(нач. дейст.1-4 ч пик-4-20ч. Длит-ть 24ч) Инсулин гларгин(Лантус), Инсулин детемир(Левемир).

Мех-м: Взаимодействует со своими рецепторами (состоит из 2 субъединиц: альфа – внеклетки, явл.распознающей частью; бета-пронизывает мембрану и в ее состав входит тирозинкиназа)->активируется тирозинкиназа->она вызывает фосфорилирование(повышение акт-ти белков)->приводит к анаболическому эффекту. Эффекты инсулина: 1.Углеводный обмен: синтез белка-переносчика глюкозы->глюкоза в клетку; Синтез гликогена (из-за синтеза гликогенсинтетазы); Актив.гликолиз (гексокиназа); Тормоз глюконеогенеза. 2.Жировой обмен: ↓содержания свободных жирных кислот в крови, способствует депонированию Тг в жировой ткани; ↓содержание свободных ж.к. приводит к ↓образования из них кетоновых тел->устранение кетоацидоза.3.Белковый: ↑синтез белков. ПКП: СД Iтипа, СД II типа резистентный к действию синтетических гипогликемизирующих препаратов, Диабет беременных, диабетическая кома (инсулин ультракороткого и короткого дей-я), в составе поляризующей смеси. ПЭ: гипогликемия (Антагонисты – глюкокортикоиды, глюкагон, КХ), аллергические реакции (от сыпи до анафилактического шока), резистентность (за счет образования антител), липодистрофии в месте введения.При передозировке в/в ввести 20-40 мл(не более 100мл) 40% р-ра глюкозы.

Синтетические гипогликемические средства. Классификация. Механизм и особенности действия отдельных групп препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты.

Классификация.

1)Пр. Сульфонилмочевины:

IIпоколение- Глибенкламид(Манинил), Гливидон,Гликлазид,Глипизид. IIIпокол-Глимепирид.

2)Меглитиниды:Репаглинид,Натеглинид.

3)Инкритиномиметики:

3.1прямого дейст.(агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1):Лираглутид, Эксенатид.

3.2 непрямого.дейст(ингиб-ры ипептидилпептидазы4) -Вилдаглиптин,Ситаглиптин.4)Бигуанид:Метформин(Глюкофаж),

5)Тиазолидиндионы: Пиоглитазон (Актос), Росиглитазон(Авандия).

6)Ингибит. Альфа-глюкозидазы: Акарбоза( Глюкобай).

7.Комбинир. Преараты:Глибомет(глибенкламид+метформин,Глюконорм), Гликлазид+Метформин(Глибекомб), Вилдаглиптин+Метформин( Галвус Мет), Росиглитазон+Метформин(Авандамет).

Мех-м пр.сульфонилмочевины: Панкреатический механизм: действует на бета-островки Лангерганса->блокируют АТФзависимые К каналы->↓выход К->деполяризация мембраны->актив.Са каналов->↑вход Са->сокращение->↑выброс инсулина + тормозят выработку глюкагона; Внепанкреатический т.е. ↑чув-ти инсулиновых рецепторов на клетках мишени +↓ Глюконеогенеза в печени, ↓связывание инсулина с белками плазмы (в т.ч. со специф. Ig и инсулиназой). ПКП: СДII типа, СД на фоне тучности, СД 1 тип. ПЭ:диспептические явления, тошнота, диарея, аллергические реакции, гипогликемия, развитие резистентности.

Мех-м меглитинидов: панкреатический мех-м. ПКП:Сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии. ПЭ: гипогликемия, аллергия, повышение актив-ти печёночных трансаминаз в крови. Особенность-способность восстанавливать раннюю фазу секреции инсулина.

Механизм икритиномиметиков: прямого дей-я: активация инкритиновых рецепторов-> 1.Повышение чувствительности бета клеток к глюкозе ->повышение глюкозо-зависимого синтеза и секреции инсулина. 2.↓секреции глюкагона; ↓глюконеогенеза в печени; ↓инсулинрезистентности. Непрямого дей-я: ингиб. фермента дипиптидилпептидазы, разрушающего инкритин->накопление инкритина->пролонгирование дей-я->↑чув-ть бета-клеток к глюкозе, усиливается синтез и секреция инсулина. ПКП: СД II типа. ПЭ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головная боль, гипогликемия.

Мех-м бигуадинов: м-м внепанкреатический: торможение глюконеогенеза в печени, ↑чув-ти клеток-мишеней к инсулину; ↓всасывания глюкозы из кишечника. ПКП: СД IIтипа, СД II типа, резистентный к пр. сульфонилмочевины. ПЭ: тошнота, рвота, диарея, повышение АД и ЧСС.

Мех-м тиазолиндиндиона: внепанкреатический: в ядре клеток мишеней инсулина взаимодействует с рецепторами->↑экспрессия генов, ответственная за метаболизм глюкозы и липидов; ↓инсулинрезистентность мышечной и жировой ткани и печени. ПКП: СДIIтипа. ПЭ:гипогликемия,отеки,анемия,гиперхолистеринемия.

Мех-м Ингибит. Альфа-глюкозидазы: ингибир.в тонком кишечнике фермент альфа глюкозидазу->замедляется расщепление полисахаридов до моносахаридов->↓всасывание глюкозы из кишечника. ПЭ: практически нет, но со стороны ЖКТ всё, что угодно.

52.

Глюкокортикоидные препараты. Механизм действия. Влияние на обменные процессы. Основные фармакологические эффекты, механизмы их развития. Показания к применению. Побочные эффекты и осложнения. Военно-медицинское значение.

ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ:

1.Аналоги природных гормонов (Кортизон, Гидрокортизон).

2. Синтетические производные гормонов

2.1.Негалогенированные (Преднизолон, Метилпреднизолон, Будесонид)

2.2. Галогенированные (Дексаметазон, Триамцинолон, Флуоцинолона ацетонид, Флуметазон, Бетаметазон,Беклометазон, Флутиказон,Мометазон).

Мех-м действия ВСЕХ стероидов: Взаимодействие с рец., локализованными в цитоплазме ->комплекс «гормон-рецептор»->этот комплекс проникает в ядро клетки ->взаимод. с глюкокортикоидотвечающим эелементом (сегмент ДНК)->катаболический эффект (изменяется синтез белка); +выделяется липокортин->блок фосфолипаза А2->арахидоновая к-та не синтезируется.

Влияние на обмен веществ:белковый – тормозит синтез белков; углеводный – явл. антагонистом инсулина (↓т-т глюкозы в мышцы, активир. глюконеогенез, усиливается дей-е адреналина); жировой – ↑липолиза, мобилизирует жир из депо, ↑в крови свободных жирных кислот ->разобщение окислительного фосфорилирования ->перераспределение жира; водно-солевой-из-за минералкортикоидной акт-ти -задержка Na, H2O-> увел-ся ОЦК).

Эффекты и их мех-мы: 1.Противовоспалительный: влияют на 3 фазы воспалительной реакции: нарушение синтеза БАВ (гистамин, серотонин); в каскаде арахидоновой к-ты ->актив. синтез липокортина ->разруш. ФЛ-А2; Актив. вазокортин (снижает проницаемость клет. мембран)->↓выброса БАВ. 2.Противоаллергический-снижается синтез основного медиатора воспаления-гистамина, снижается содержание IgE,сниж-ся образование лейкотриенов. Нарушается образование комплекса антиген-антитело. 3.Иммунодепрессивное – снижение клеточного иммунитета, снижается функция Т-лимфоцитов. Снижается образование АТ из В-лимфоцитов -> сниж. гуморального иммунитета. 4.Противошоковое – повыш-ся АД->т.к. повыш-ся чувствительность рецепторов к КХ. Обладают прямым инотропным действием(увел-ся ССС); +выраженная минералокортикоидная акт-ть (задержка Na, H2O-> увел-ся ОЦК ->увел-ся АД).5.Антитоксическое-нарушает проницаемость клеточной мембраны.

ПКП: Коллагеноз (системн.кр. волчанка,склеродермия,ревматоидная лихорадка), Бронхиальн.астма легкой степени тяжести.(Будесонид-пролекарство, активное под действием эластаз легочной ткани. Флутиказон и мометазон-маленьк биодоступность). Тяжелые аллергические реакции (анафилакт-й шок, ангиневротический отек). Болезни крови, злокачеств. Заболевания крови, заболевания печени. Тяжелые заболевания кожи. Тяжел. острые и хронические воспалительно-аллергические поражения глаз. Отек мозга, отек легкого. Остр и хронич. гломерулонефрит. ЧМТ.

ПЭ: 1)Ульцерогенное действ ( стероидн. Язва) 2)Стероидный диабет 3) Отеки, увел. АД – из-за минералкортикоидной акт-ти  4) лейкопения 5)снижен. Иммунитета 6)атрофия эпидермиса приместном прим. 7)остеопороз, пат. переломы.8) беспокойство, эйфория 9)симптом кушинга 10) синдром отмены (выпадение функции).

54.