Эмтрицитабин тенофовир побочные действия

ðÏËÁÚÁÎÉÑ Ë ÐÒÉÍÅÎÅÎÉÀ

ðÏËÁÚÁÎ ÄÌÑ ÌÅÞÅÎÉÑ ÷éþ-1 É ÷éþ-2 ÉÎÆÅËÃÉÉ Õ ×ÚÒÏÓÌÙÈ × ËÏÍÐÌÅËÓÎÏÊ ÔÅÒÁÐÉÉ Ó ÄÒÕÇÉÍÉ ÁÎÔÉÒÅÔÒÏ×ÉÒÕÓÎÙÍÉ ÐÒÅÐÁÒÁÔÁÍÉ.

÷ÏÚÍÏÖÎÙÅ ÁÎÁÌÏÇÉ (ÚÁÍÅÎÉÔÅÌÉ)

äÅÊÓÔ×ÕÀÝÅÅ ×ÅÝÅÓÔ×Ï, ÇÒÕÐÐÁ

ìÅËÁÒÓÔ×ÅÎÎÁÑ ÆÏÒÍÁ

ôÁÂÌÅÔËÉ, ÐÏËÒÙÔÙÅ ÐÌÅÎÏÞÎÏÊ ÏÂÏÌÏÞËÏÊ

ðÒÏÔÉ×ÏÐÏËÁÚÁÎÉÑ

ëÁË ÐÒÉÍÅÎÑÔØ: ÄÏÚÉÒÏ×ËÁ É ËÕÒÓ ÌÅÞÅÎÉÑ

æÁÒÍÁËÏÌÏÇÉÞÅÓËÏÅ ÄÅÊÓÔ×ÉÅ

ðÏÂÏÞÎÙÅ ÄÅÊÓÔ×ÉÑ

ïÓÏÂÙÅ ÕËÁÚÁÎÉÑ

÷ÚÁÉÍÏÄÅÊÓÔ×ÉÅ

õÓÌÏ×ÉÑ ÈÒÁÎÅÎÉÑ

óÒÏË ÇÏÄÎÏÓÔÉ

õÓÌÏ×ÉÑ ÏÔÐÕÓËÁ ÉÚ ÁÐÔÅË

ðÏ ÒÅÃÅÐÔÕ.

îÁÌÉÞÉÅ ÐÒÅÐÁÒÁÔÁ ôÅÎÏÆÏ×ÉÒ+üÍÔÒÉÃÉÔÁÂÉÎ ÷í*

÷ÏÐÒÏÓÙ, ÏÔ×ÅÔÙ, ÏÔÚÙ×Ù ÐÏ ÐÒÅÐÁÒÁÔÕ ôÅÎÏÆÏ×ÉÒ+üÍÔÒÉÃÉÔÁÂÉÎ ÷í

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Входит в состав препаратов

АТХ:

J.05.A.R.06   Эмтрицитабин + Тенофовир дизопроксил + Эфавиренц

Фармакодинамика:

Комбинированный препарат

Тенофивир

Под действием клеточных киназ фосфорилируется в активный метаболит – тенофовира дифосфат – аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, который вследствие конкуренции с деокситимидин трифосфатом подавляет репликацию вируса иммунодефицита человека за счет ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ. Также нарушает синтез вирусной ДНК терминируя ее цепочки, поскольку эмтрицибатин не содержит в своем составе молекулу 3-гидроксильной группы, без которой невозможно удлинение цепи ДНК.

Дополнительно тенофовира дифосфат подавляет клеточные ДНК-полимеразы β и γ, значительно снижая синтез митохондриальных ДНК.

Эмтрицитабин

Синтетический аналог цитидина под действием клеточных киназ фосфорилируется в эмтрицитабин-5-трифосфат, который вследствие конкуренции с деокситимидин трифосфатом подавляет репликацию вируса иммунодефицита человека за счет ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ. Также нарушает синтез вирусной ДНК терминируя ее цепочки, поскольку эмтрицибатин не содержит в своем составе молекулу 3-гидроксильной группы, без которой невозможно удлинение цепи ДНК.

Дополнительно эмтрицитабин-5-трифосфат подавляет клеточные ДНК-полимеразы β и γ, значительно снижая синтез митохондриальных ДНК.

Эфавиренз

Селективно неконкурентно ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1. Предотвращает транскрипцию вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК и внедрению в геном организма для трансляции ДНК мессенджера РНК, который кодирует белки ВИЧ. Не оказывает влияния на клеточные α, β, γ и σ-ДНК-полимеразы.

Фармакокинетика:

Тенофивир

После приема внутрь во время еды до 40% абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 ч.

Метаболизм в печени.

Т ½ составляет 17-24 ч. Элиминация почками.

Эмтрицитабин

После приема внутрь до 93% абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Связь с белками плазмы крови составляет менее 4%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 ч.

Метаболизм в печени.

Т ½ составляет 10 ч. Элиминация почками.

Эфавиренз

После приема внутрь натощак до 98% абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-5 ч. Связь с белками плазмы составляет 99,7%. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм в печени системой цитохрома путем гидроксилирования до неактивных метаболитов, которые впоследствии глюконизируются.

Т ½ составляет 52-76 ч. Элиминация почками, менее 1% в неизмененном виде.

Показания:

Применяется для лечения пациентов с ВИЧ инфекцией.

Противопоказания:

Нарушения функции почек, периферическая нейропатия, дети с массой тела менее 40 кг, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.

С осторожностью:

Сахарный диабет, почечная недостаточность, алкоголизм, наркомания, энцефалопатия, хронический гепатит В и С, возраст старше 65 лет, гиперчувствительность.

Беременность и лактация:

Рекомендации по FDA – категория D. Противопоказан при беременности и в период лактации.

Способ применения и дозы:

Для взрослых и детей с массой тела свыше 40 кг: внутрь, по 1 таблетке 1 раз/сут.

Высшая суточная доза: эфавиренц 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир 300 мг.

Высшая разовая доза: эфавиренц 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир 300 мг.

Побочные эффекты:

Центральная и периферическая нервная система: астения, головная боль, галлюцинации, бессонница, депрессия, суицидальные мысли, периферическая нейропатия.

Дыхательная система: диспноэ.

Система кроветворения: анемия.

Пищеварительная система: гипергликемия, анорексия, панкреатит, диспепсия, диарея, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Костно-мышечная система: артралгия, миалгия, рабдомиолиз, миопатия.

Дерматологические реакции: сыпь, мультиформная экссудативная эритема, редко синдром Стивена-Джобсона.

Мочевыделительная система: острая почечная недостаточность, нефрогенный несахарный диабет.

Аллергические реакции.

Передозировка:

Усиление неврологической симптоматики.

Лечение симптоматическое.

Взаимодействие:

Прием жирной пищи улучшает абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте.

Одновременное применение с диданозином, хлорамфениколом, ципластином, гидралазином, винкристином, изониазидом, зальцитабином, метронидазолом увеличивает риск развития периферической нейропатии.

Особые указания:

Прием препарата не предупреждает развития оппортунистических инфекций и не снижает риска ВИЧ инфицирования через кровь и при половых контактах.

Во время лечения пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции в период приема препарата и в течение 3 мес по окончании курса лечения.

Во время приема препарата не рекомендуется вождение автотранспорта и работа с движущимися механизмами.

Инструкции

Комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.

Механизм действия

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфага и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, гак и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Фармакокинетика:

Абсорбция

После перорального приема препарата вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в ЖКТ с достижением максимальной концентрации в плазме в течение 2,5 ч. Максимальная концентрация тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 ч, а максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 ч. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93 %. Применение твердых желатиновых капсул эмтрицитабина в дозе 200 мг вместе с богатой жирами пищей не влияло на AUC эмтрицитабина. Пероральная биодоступпость тенофовира при применении натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляла примерно 25 %. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата с обогащенной жирами пищей повышал пероральную биодоступность (увеличение AUC тенофовира примерно на 40 % и максимальной концентрации примерно на 14 %). Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина. Экспозиция рилпивирина была примерно на 40 % ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме рилпивирина гидрохлорида только с напитком, обогащенным белками, экспозиция рилпивирина была на 50 % ниже, чем при приеме с пищей. Прием рилпивирина гидрохлорида натощак или только с обогащенным белками напитком снижает концентрацию рилпивирина в плазме, что может потенциально уменьшить терапевтический эффект препарата. Для оптимального уровня абсорбции, препарат должен приниматься вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения, объем распределения отдельных компонентов эмтрицитабииа и тенофовира, примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабииа с белками плазмы человека составлял < 4 % и не зависел от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7 %, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7 % и 7,2 % соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабииа включает окисление тиоловой группы с образованием З’-сульфоксидных диастерсомеров (примерно 9 % от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2′-О-глюкуронида (примерно 4 % от дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермекта цитохрома Р450 (CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86 %) и через кишечник (примерно 14 %). 13 % от дозы эмтрицитабииа было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабииа в среднем был равен 307 мл/мин. Период полувыведенияпосле перорального применения эмтрицитабииа составляет примерно 10 ч.

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 ч. После применения однократной пероральной дозы 14С-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85 % и 6,1 %, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25 % от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (< 1 % от дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOAT1]). Примерно 70-80 % от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема, период полувыведения тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 ч.

Беременность и лактация:

Препарат не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется. Не имеется достаточных данных о влиянии компонентов препарата на новорожденных/детей. Поэтому препарат не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Передозировка

При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).

Специфического антидота нет. До 30 % дозы эмтрицитабииа и примерно 10 % дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабииа или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен. Для удаления не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.

Особые указания

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Препарат не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Препарат не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении препарата пациентам, ранее не получавшим терапию.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг 1 раз в сутки), сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ. Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз в сутки не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа “пируэт”.

Влияние на костную ткань.

С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани и содержания минералов в костной ткани по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.

Имеются данные о снижении минеральной плотности костной ткани в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у больных, получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см. также инструкции по применению этих препаратов.

Безопасность и эффективность препарата при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.

При отмене препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен препарат, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.

Лактатацидоз.

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактатацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактатацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены больные с сопутствующим вирусным гепатитом С, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки.

Комбинированная антиретро в и рус пая терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.

Митохондриальные нарушения.

Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Синдром восстановления иммунитета.

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания. ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостсроидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами.

Препарат не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.