Луприд и побочные действия

О.Г. Суконко, С.Л. Поляков, С.А. Красный, А.Г. Жегалик, О.А. Агафонов, А.И. Ролевич

ГУ “НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова”

Ключевые слова: рак предстательной железы, аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона, луприд депо

РЕЗЮМЕ

ЦЕЛЬ: Оценка клинической эффективности и токсичности луприда депо (лейпрорелина ацетат, Sun Pharm. Ind. Ltd.).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: Изучены результаты лечения 30 больных РПЖ, лечившихся в ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова с марта 2005 по июнь 2007 и получавших гормональную терапию лупридом депо. Анализированы снижение уровня ПСА по отношению к исходному, динамика симптомов, связанных с наличием опухоли, а также побочные эффекты терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Лечение лупридом депо приводило к снижению уровня ПСА на 74-99% от исходного уровня в зависимости от распространенности опухоли. Боли, связанные с наличием метастазов в костях, уменьшились или были полностью купированы у всех 5 больных с симптоматическими костными метастазами. У 6 из 7 больных с симптомами нижних мочевых путей достигнуто существенное улучшение в показателях IPSS. Побочными эффектами гормонотерапии лупридом депо являлись обычные симптомы недостаточности андрогенов.

ВЫВОДЫ: Луприд депо эффективен у больных гормоно-чувствительным РПЖ в отношении снижения уровня ПСА, а также купирования симптомов, связанных с опухолью.

ВВЕДЕНИЕ

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь растет быстрыми темпами. В настоящее время РПЖ занимает первое место по темпам прироста среди всех злокачественных новообразований. За последние десять лет в Республике Беларусь число ежегодно регистрируемых случаев РПЖ увеличилось с 932 в 1996 г. до 1681 случая в 2005 г. (в 1,8 раза) [1]. Заболеваемость с 1996 г. увеличилась с 19,3 до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г. В настоящее время РПЖ занимает 9,2% в структуре онкологической заболеваемости в РБ и занимает 4 место после рака легкого, кожи и желудка [2].

Одним из эффективных методов лечения РПЖ остается гормональная терапия, заключающаяся в устранении эффекта андрогенов в организме мужчины. Этот метод лечения, ранее применяемый преимущественно при метастатическом РПЖ, доказал свою эффективность и при местнораспространенной форме опухоли [3, 4]. Одним из эффективных, малотоксичных и не травмирующих психику больного методов гормонотерапии РПЖ является медикаментозная кастрация с использованием аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Новым представителем этого класса препаратов является “луприд депо” (лейпрорелина ацетат, Sun Pharmaceutical Industries Ltd.), который недавно появился в РБ. Настоящее исследование проведено с целью оценки клинической эффективности и токсичности луприда депо на основании опыта применения препарата в ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Анализированы результаты лечения 30 больных РПЖ, лечившихся в ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова с марта 2005 по июнь 2007 и получавших гормональную терапию лупридом депо. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Анализированы эффективность лечения, определяемая как снижение уровня простат-специфического антигена (ПСА) по отношению к исходному или динамика симптомов, связанных с наличием опухоли, а также побочные эффекты терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Эффективность гормонотерапии лупридом депо в отношении снижения уровня ПСА отражена в таблице 2. В целом лечение лупридом депо приводило к снижению уровня ПСА на 74-99% от исходного уровня.

Оценка динамики симптомов, связанных с РПЖ, проведена у пациентов с клиническими проявлениями РПЖ на момент начала терапии. Боли, связанные с наличием метастазов в костях, уменьшились или были полностью купированы у всех 5 больных с симптоматическими костными метастазами. У 6 из 7 (85,7%) больных с симптомами нижних мочевых путей достигнуто существенное улучшение в показателях IPSS (International Prostatic Symptom Score) после 3-6 месячного курса луприда депо.

Побочными эффектами гормонотерапии лупридом депо являлись симптомы недостаточности андрогенов, обычно развивающиеся на фоне эффективного снижения уровня тестостерона в крови: снижение либидо и потенции, общая слабость, утомляемость, анемия, потеря мышечной силы, остеопороз, приливы и гинекомастия.

ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Гормональное лечение РПЖ стало широко использоваться после работ С. Huggins и С. Hodges (1941), которые показали, что гормональное лечение в форме кастрации либо приема эстрогенов приводит к облегчению симптомов РПЖ и нормализации уровня щелочной фосфатазы [5].

Механизмы регуляции продукции половых гормонов у мужчин подробно изучены [6] и кратко описаны ниже. Наибольшее количество андрогенов, преимущественно тестостерона, вырабатывается в яичках клетками Лейдига, остальные 5-10% андрогенов вырабатывается в надпочечниках. Работа клеток Лейдига регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) гипофиза, продукция которого в свою очередь стимулируется ЛГРГ, вырабатываемым в гипоталамусе. Существует механизм отрицательной обратной связи, когда низкие урони тестостерона в крови стимулируют выработку ЛГРГ, что приводит к усилению выработки ЛГ и повышению уровня тестостерона. Секреция андрогенов надпочечниками регулируется адренокортикотропным гормоном. Синтез самого активного андрогена – 5α-дигидротестостерона – происходит путем трансформации тестостерона при участии фермента 5α-редуктазы, содержащегося в ткани предстательной железы. Свое действие андрогены реализуют путем связывания с внутриклеточным рецептором, после чего комплекс рецептор-гормон взаимодействует с определенными участками ДНК, стимулируя ее транскрипцию.

В настоящее время имеется ряд методов воздействия на эту систему с целью лишения клеток РПЖ андрогенной стимуляции, которые включают хирургическую или медикаментозную кастрацию, блокаду андрогенов на уровне клеток-мишеней [7], максимальную [8] и интермиттирующую андрогенную блокаду [9].

Двухсторонняя орхиэктомия достаточно быстро снижает уровень андрогенов в крови до очень небольших значений (т.н. кастрационный уровень тестостерона) путем элиминации из организма больного клеток Лейдига. Это достаточно малотравматичный, эффективный и дешевый метод гормонального лечения, однако большое количество больных в силу, в основном, психологических причин предпочитают медикаментозные методы кастрации [10].

В 1971 г. A. Schally [11] описал структуру молекулы ЛГРГ, за что был удостоен Нобелевской премии. Это послужило толчком к созданию ряда пептидов, обладающих свойствами стимулировать или блокировать рецепторы ЛГРГ. В настоящее время наибольшее распространение получили аналоги ЛГРГ, обладающие бóльшим сродством к рецептору, чем эндогенный ЛГРГ. Связывание аналога ЛГРГ с рецептором в гипофизе приводит к выбросу ЛГ с последующим истощением его выработки, что ведет к первоначальному подъему, а затем снижению уровня тестостерона в крови до кастрационных значений. Эта первоначальная стимуляция выработки ЛГ и тестостерона получила название феномена “вспышки”. Клинически у больного распространенным РПЖ этот феномен может проявиться обострением симптоматики в течение первых нескольких недель лечения, усилением костных болей и иногда может приводить к патологическим переломам костей и даже смерти [12]. Поэтому для предотвращения таких осложнений рекомендуется назначать антиандроген одновременно или за 7 дней до введения аналога ЛГРГ и продолжать его прием в течение первых 2 – 4 недель лечения [13]. Чаще применяются такие аналоги ЛГРГ, как гозерелин (золадекс), люпрорелин (люпрон, виадур, элигард) трипторелин (диферелин, трелстар депо), и бусерелин (суперфакт). Созданы депо-формы этих препаратов, требующие введения 1 раз в 4 или 13 недель [14]. Эффективность аналогов ЛГРГ примерно равна эффективности хирургической кастрации, то же самое можно сказать и о побочных эффектах [15-16]. Это позволило считать этот метод гормонотерапии “стандартным” при лечении распространенного РПЖ. Кроме того, длительная терапия аналогами ЛГРГ является единственным методом гормонотерапии, показанным больным местно-распространенным РПЖ в комбинации с дистанционной лучевой терапией. Преимуществом использования аналогов ЛГРГ является психологический эффект сохранения яичек а также полная обратимость эффекта при отмене препарата. Недостатком их применения является высокая стоимость лечения, однако применение более дешевых генерических препаратов может снизить затраты. В таблице 3 приведена сравнительная стоимость различных аналогов ЛГРГ, зарегистрированных в РБ.

В настоящем исследовании не проводилось изучение уровня тестостерона в крови больных РПЖ, леченных лупридом депо, хотя получение этих данных представляется весьма актуальным. Ранее кастрационным уровнем тестостерона считалась концентрация 50 нг/дл (1,7 нмоль/л) [17]. Более поздние исследования, изучавшие уровень тестостерона после хирургической кастрации с применением метода хемилюминесценции, обеспечивающего более точное измерение уровня тестостерона, обнаружили, что этот показатель составляет около 20 нг/дл (0,7 нмоль/л) [17–18]. Это привело к снижению уровня тестостерона, считающегося кастрационным. В настоящее время большинство специалистов считают, что аналоги ЛГРГ должны обеспечивать и поддерживать этот уровень [19].

Таким образом, изучение влияния луприда депо на клинические показатели продемонстрировало его эффективность в отношении снижения уровня ПСА а также купирования симптомов, связанных с опухолью, у больных гормоно-чувствительным РПЖ. Для подтверждения эффективного снижения уровня тестостерона у пациентов, леченных лупридом депо, необходимы дальнейшие исследования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Эпидемиология злокачественных новообразований в Беларуси / И.В. Залуцкий [и др.].— Минск: Зорны верасень, 2006.— 207 с.
2. Поляков, С.М. Злокачественные новообразования в Беларуси, 1996-2005 / С.М. Поляков, Л.Ф. Левин, Н.Г. Шебеко; Под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого.— Минск: БЕЛЦМТ, 2006.— 194 с.
3. Bolla, M., Gonzalez, D., Warde P. et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. // N. Engl. J. Med— 1997.— Vol. 337.— P. 295—300.
4. Pilepich, M.V., Caplan, R.W., Byhardt, R.W. et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavourable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: Report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 85-31. // J. Clin. Oncol.— 1997.— Vol. 15.— P. 1013—1021.
5. Huggins, C., Hodges, C.V. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. // Cancer Res.— 1941.— Vol. 1.— P. 293—297.
6. Schroder, F.H. Endocrine treatment of prostate cancer. In: Walsh, P.C., Retik, A.B., Vaughan, E.D. Jr., Wein, A.J. (eds.). Campbell’s Urology.—7th ed.— Baltimore: W.B. Saunders, 1998.— P. 2636—2638.
7. McLeod, D.G., Iversen, P., See, W.A. and Casodex Early Prostate Cancer Trialists’ Group. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. // BJU Int.— 2006.— Vol. 97.— P. 247—254.
8. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. // Lancet— 2000.— Vol. 355.— P. 1491—1498.
9. Kienle, E.F., Hillger, H. Can intermittent androgen deprivation be an alternative to continuous androgen withdrawal in patients with psa-relapse? First results of the randomized prospective phase-III clinical trial EC 507. // J. Urol.— 2003.— Vol. 169.— P. 396 (Abstract 1481).
10. Cassileth, B.R., Soloway, M.S., Vogelzang, N.J. et al. Patients’ choice of treatment in stage D prostate cancer. // Urology— 1989.— Vol. 33.— P. 57—62.
11. Schally, A.V., Arimura, A., Baba, Y. et al. Isolation and properties of the FSH and LH-releasing hormone. // Biochem. Biophys. Res. Commun.— 1971.— Vol. 43.— P. 393—399.
12. Thompson, I.M., Zeidman, E.J., Rodriguez, F.R. Sudden death due to disease flare with luteinizing hormone-releasing agonist therapy for carcinoma of the prostate. // J. Urol.— 1990.— Vol. 144.— P. 1479—1480.
13. Boccon-Gibod, L. The prevention of LHRH induced disease flares in patients with metastatic carcinoma of the prostate. // Prog. Clin. Biol. Res.— 1990.— Vol. 359.— P. 125—129.
14. Sarosdy, M.F., Schellhammer, P.F., Soloway, M.S. et al. Endocrine effects, efficacy and tolerability of a 10.8-mg depot formulation of goserelin acetate administered every 13 weeks to patients with advanced prostate cancer. // BJU Int.— 1999.— Vol. 83.— P. 801—806.
15. Soloway, M.S., Chodak, G., Vogelzang, N.J. et al. Zoladex versus orchiectomy in treatment of advanced prostate cancer: A randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. // Urology— 1991.— Vol. 37.— P. 46—51.
16. de Voogt, H.J., Studer, U., Schroder, F.H. et al. Maximum androgen blockade using LHRH agonist buserelin in combination with short-term (two weeks) or long-term (continuous) cyproterone acetate is not superior to standard androgen deprivation in the treatment of advanced prostate cancer. Final analysis. // Eur. Urol.— 1998.— Vol. 33.— P. 152—158.
17. Oefelein, M.G., Feng, A., Scolieri, M.J. et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. // Urology— 2000.— Vol. 56.— P. 1021—1024.
18. Rohl, H.F., Beuke, H.P. Effect of orchidectomy on serum concentrations of testosterone and dihydrotestosterone in patients with prostatic cancer. // Scand. J. Urol. Nephrol.— 1992.— Vol. 26.— P. 11—14.
19. Zlotta, A., Debruyne, F. Expert consultation on optimal testosterone control in prostate cancer. // Eur. Urol. Suppl.— 2005.— Vol. 4.— P. 37—41.

Таблица 1 – Характеристика

Таблица 2 – Динамика ПСА в зависимости от степени распространенности опухоли

Примечание: n – количество больных; M – среднее арифметическое; m – стандартное отклонение

Таблица 3 – Сравнительная характеристика различных аналогов ЛГРГ

Примечание: * оптовая цена для аптек по данным белорусской экспертной организации “Фармэксперт”