Механизм действия нитратов показания побочные действия

Из статьи вы узнаете о препаратах из группы нитратов, механизме действия, показаниях, противопоказаниях к приему, побочных эффектах, взаимодействии с другими лекарствами, толерантности и синдроме отмены.

Описание, механизм действия нитратов

Нитраты (нитровазодилататоры) – это лекарственные препараты, способные расширять сердечные артерии, купируя приступ ишемической боли.

Растворы органических веществ этого типа стали использоваться в лечении стенокардии еще в конце XIX века, а уже в начале ХХ столетия медицинская практика получила первые капсульные препараты, таблетки под язык. Недостатком лекарств был кратковременный антиангинозный эффект. В конце 70-х годов прошлого века удалось синтезировать нитраты пролонгированного действия для лечения стенокардии, тем самым решив существующую проблему.

Механизм действия нитратов складывается из купирования спазма сосудов и снятия боли. Суть – расслабление гладких мышц сосудистой стенки, увеличение просвета коронарных артерий, доставка необходимого питания и кислорода к миокарду. Для этого нитраты способны:

• стимулировать работу коллатералей, по которым к сердцу доставляется дополнительный объем питательных веществ, предупреждая риск гипоксии и ишемии;
• проявлять вазодилаторный эффект, уменьшая периферическое сопротивление крови, за счет чего падает нагрузка на сердечную мышцу;
• расширять вены, что снижает венозной кровоток, компенсаторно улучшая кровоток в коронарах, снижая нагрузку на желудочки, улучшая сократительную способность кардиомышцы.

Попадая в организм человека нитраты мгновенно отдают группу NO (оксид азота), которая стимулирует синтез специального фермента – гуанилатциклазы, вызывает повышения концентрации гуанозинмонофосфата – нуклеотида, входящего в состав РНК.

Кумуляция этого вещества в сосудистых клетках приводит к расслаблению гладких мышц везде, где они присутствуют: коронарные артерии, бронхи, система мочевыделения, пищеварения. Одновременно с этим нитраты блокируют связь периферии и головного мозга: симпатическая система теряет контроль над сосудами и сердцем, спазм коронаров становится невозможным.

Болеутоляющий эффект поддерживается гемодинамической разгрузкой миокарда, что уменьшает потребность сердца в кислороде. Широкий просвет артерий в сочетании с минимизацией сопротивления при сердечном сокращении облегчает работу миокарда. Расширение вен при этом гарантирует ограничение возврата венозной крови к сердцу.

Применение нитратов балансирует электролитный состав крови, стимулирует дыхательные ферменты, улучшает состояние проводящей системы сердца, предупреждая аритмии. Помимо этого, препараты снижают давление в легочном круге кровообращения, купируя левожелудочковую недостаточность. Лекарства способны снижать склеивание эритроцитов, улучшая текучесть крови, давая возможность сердечной мышцы проще справляться с непривычной или чрезмерной для нее нагрузкой.

Переносимость и чувствительность к нитратам у пациентов строго индивидуальна. Одним достаточно таблетки для решения возникших проблем, которая не вызывает никаких неприятных ощущений. Другие страдают сильными приступами головных болей после приема минимальной дозы нитратов, что делает прием препаратов проблематичным, требует поиска альтернативы.

Длительность ангинального эффекта колеблется от часа до восьми. Поэтому очень важен правильный, неторопливый подбор нужного лекарства врачом для каждого пациента.

Классификация

Существует несколько подходов к классификации нитратов. Все препараты делят по активному действующему веществу на три группы:

1. Группа нитроглицерина.
2. Изосорбида моно- и динитрата.
3. Нитроподобные средства.

По продолжительности болеутоляющего действия на:

• короткие, длительность купирования приступа боли – до 1 часа;
• средние – от одного до шести часов;
• пролонгированные – до суток.

По фармакологическим формам на:

• точка приложения – полость рта: таблетки под язык, жидкие капсулы, пластинки, аэрозоли;
• пероральные, поступающие внутрь организма через рот: таблетки и капсулы;
• ампульные растворы: для внутривенных или внутримышечных инъекций.

Показания к назначению

Основным показанием для использования нитратов является ангиоспазм сердечных артерий, ишемия, гипоксия миокарда. Сравнительно недавно лекарства применялись в дифференциально диагностических целях: с помощью Нитроглицерина отличали инфаркт миокарда от стенокардии (приступ кардиалгии купировался нитратами, развивающийся инфаркт – нет). Сегодня для диагностики ОИМ существуют более точные инструментальные и лабораторные методики, но при оказании первой помощи сердечникам по-прежнему нет лучшей альтернативы, чем Нитроглицерин или его аналоги.

Нитраты рекомендованы к приему при:

• ишемии миокарда любого генеза (для профилактики приступа стенокардии – перед планируемой нагрузкой, для лечения – первая помощь);
• левожелудочковой недостаточности;
• гипертоническом кризе;
• острой сердечной недостаточности (профилактика или купирование отека легких);
• ХСН;
• аритмиях на фоне ухудшения трофики сердечной мышцы;
• комплексном лечении или профилактике тромбозов, тромбофлебитов.

Список препаратов разной длительности действия

Нитраты выпускаются в разных лекарственных формах: от таблеток, инъекций до трансдермальных или защечных пластинок. От формы препарата напрямую зависит продолжительность действия:

• сублингвальные таблетки, капсулы, гранулы (срок годности истекает через два месяца с момента открытия флакона) или аэрозоли (в баллончике присутствует фреон – экологически опасное вещество, но больших преимуществ перед таблетками не отмечено) предназначены для быстрого купирования приступа стенокардии;
• таблетки, капсулы для приема внутрь, растворы для инъекций – используют в схеме терапии ИБС, сердечной недостаточности.

Нитраты с эффектом действия до часа

Сюда относят препараты на основе нитроглицерина, изосорбида мононитрата и динитрата.

Инфузии нитроглицериновых нитратов рекомендованы при нестабильной стенокардии, ОИМ. Способ введения – капельница с постепенно увеличивающейся скоростью вливания. Обязателен контроль систолического давления (не менее 90 единиц). Боль проходит через пару минут. Поддерживающее введение продолжают до 10 часов.

К нитратам такого действия для профилактики приступа стенокардии или его снятия относят:

• Нитроглицерин – сублингвальные таблетки (16 рублей), капсулы (10 рублей) и аэрозоли (предпочтительны при сухости во рту – 113 рублей);
• Перлинганит – сублингвальные таблетки (729 рублей);
• Карниланд – капли под язык (118 рублей);
• Нитрокор – сублингвальные таблетки (57 рублей);
• Нитроминт – спрей под язык (146 рублей);
• Нитроспрей – нитрат в аэрозоли (103 рубля);
• Изокет – периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды (909 рублей);
• Изосорбида динитрат – таблетки под язык (29 рублей);
• Изосорбид мононитрат – таблетки – 52 рубля, капсулы – 102 рубля.

Нитровазодилататоры, действующие до 6 часов

Нитраты этой группы представлены периферическими вазодилататорами, влияющими преимущественно на вены. Препараты демонстрируют болеутоляющий и противоангиоспастический эффект за счет:

• уменьшения давления в легочном круге кровотока;
• купирования гипоксии;
• перераспределения коронарного тока крови, расширения самих коронаров;
• повышения толерантности к физическим нагрузкам;
• снижения нагрузки на левый желудочек;
• расслабления гладких мышц;
• балансировки электролитов;

При попадании в организм часть дозы лекарств начинает действовать уже через 10 минут, тогда как другая – всасывается в кровоток медленно, гарантируя продление терапевтического эффекта нитратов еще на 6 часов.

Такие лекарства уместны только для профилактики приступов стенокардии. Это ретардные средства на основе нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата для приема внутрь, которые выпускаются в разных формах и дозировках, что помогает легко корректировать количество препарата на прием. Примером могут служить:

• Нитроглицерин ретард (Глицеролтринитрат) – 80 рублей;
• Изокет ретард – 394 рубля;
• Нитродурат – 140 рублей;
• Нитросорбит – 40 рублей;
• Нитрогранулонг – 60 рублей.

Кроме того, есть буккальные пластинки или таблетки-аппликаторы. Эти нитраты предназначены для купирования стенокардических болей или предупреждения повторных приступов на протяжении последующих 5 часов. Нитраты этой группы обладают самой высокой биодоступностью. К ним относят:

• Тринитролонг – 55 рублей;
• Сустабуккал – 75 рублей;
• Динитросорбилонг – обеспечивает терапевтический эффект на протяжении более 10 часов (66 рублей):
• Дикор Лонг – 70 рублей.

Нитраты с эффективностью до суток

Нитраты пролонгированного действия – трансдермальные пластыри и спреи для купирования стенокардических приступов начинают действовать через полчаса, а заканчивают – через сутки. Препараты не очень популярны у пациентов из-за местного раздражающего действия на кожу, быстрого привыкания и дороговизны. Сюда включены:

• Минитрон (Нитрокор) – 50 рублей;
• Нитродерм – 1860 рублей;
• Нитродур – 330 рублей;
• Нитро-лор – 41 рубль;
• Нитроминт – 132 рубля;
• Изодинит – 100 рублей

Противопоказания

Прием нитратов ограничен во многих случаях. Прежде всего, это таки распространенные патологические состояния, требующие экстренного вмешательства, сопряженные с риском для жизни. Например:

• сосудистый коллапс с падением артериального давления ниже 90 мм рт. ст.;
• кардиогенный шок;
• резкое падение артериального давления;
• приступ ишемии миокарда;
• травма головы;
• высокое внутричерепное давление;
• ОНМК;
• глаукома в закрытоугольной форме;
• малокровие;
• отек легких;
• неконролируемая аритмия:
• гиперчувствительность к препаратам.

Нитраты рекомендуются с осторожностью пациентам, у которых диагностирован атеросклероз сосудов головного мозга. При беременности препараты этой группы могут вызвать внутриутробную гибель плода. Грудное вскармливание предполагает отказ от нитратов или перевод младенца на искусственные смеси, поскольку, проникая в грудное молоко, лекарства вызывают расстройства гемодинамики у малыша, метгемоглобинемию.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при использовании нитратов тоже не редкость. Их условно можно разделить на две группы: часто встречающиеся и наблюдающиеся в исключительных случаях. В первую группу включены:

• сосудистые пульсации, мигрень;
• гипотония, ВСД;
• ортостатический коллапс;
• учащенное сердцебиение;
• замедление пульса при внутривенных инфузиях;
• пунцовость лица;
• быстрое привыкание к препаратам;
• синдром отмены;
• симптомы интоксикации;
• загрудинный дискомфорт;
• гипоксия с синюшностью носогубного треугольника (угроза жизни).

К редким побочным эффектам от приема нитратов относятся:

• высокое внутриглазное давление;
• кожные сыпи;
• диспепсия;
• метгемоглобинемия.

Толерантность и синдром отмены

Синдром толерантности становится бичом современной консервативной терапии. Фармакологические препараты, обладающие первоначально прекрасным терапевтическим эффектом, со временем практически перестают давать результаты от их назначения. Так происходит, например, при использовании антибиотиков из-за привыкания микробов к активным действующим антибактериальным веществам. С коронарными артериями происходит нечто подобное: сосуды перестают расширяться в ответ на применение нитратов.

Фармакологи нашли выход из этого положения. Ученые предложили создавать, так называемое, «безнитратное окно». Это промежуток времени, когда в кровотоке отсутствуют нитраты. Организм успевает «взбодриться». Например, вместо четырехкратного приема препарата, сделать его трехкратным, больше использовать ретардные, пролонгированные формы (сегодня синтезирована уже основа в виде изосорбида-5-мононитрата).

«Безнитратное окно» при его чрезмерном использовании имеет и обратную сторону. Частый перерыв в приеме нитратов влечет за собой синдром отмены. Например, Нитроглицерин и его производные широко используются в профилактических целях. Но это не что иное, как прерывистый способ введения препарата в организм. Прием нитратов осуществляется только перед физической нагрузкой. Причем применяют препараты пролонгированного действия.

Организм успевает привыкнуть к ним, а резкая отмена нитратной защиты провоцирует загрудинный дискомфорт с непредсказуемым развитием приступа. Поэтому в целях профилактики нитраты назначают только тем пациентам, у которых без применения лекарств приступ стенокардии неизбежен. Подбирают препараты с однократным приемом.

Нитраты при ишемии сердца

Варианты использования нитратов при ИБС разные. Стабильная стенокардия, например, коррелируется функциональными классами. При 1-2 ФК нитраты принимают только перед физической нагрузкой, в использовании сложных форм нет необходимости. ФК III-IV предполагают назначение пролонгированных средств (Кардикет-ретард, дважды/сутки). При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата (по 40 мг дважды/день).

Инфаркт или нестабильная стенокардия требуют большой осторожности. Применяется капельное введение нитратов под постоянным контролем уровня АД. Активность нитровазодилататоров усиливается в присутствии антагонистов кальция (Верапамил, Дилтиазем, Норваск), бета-блокаторов (Беталок, Пропранолол, Обзидан), ингибиторов ангитензина (Лозартан, Телмисартан, Расилез).

Взаимодействие с другими лекарствами (возможность комбинированного лечения)

Распространенность ИБС, стенокардии напряжения, покоя, других форм сердечно-сосудистой патологии автоматически предполагает включение нитратов в схему комплексной терапии или комбинированного лечения. При этом следует учитывать способность других лекарств снижать АД, что нежелательно при сочетании с нитратами. К средствам, способным вызывать гипотонию, относят:

• препараты, стимулирующие потенцию (Силденафил, Виагра, БестДжек);
• производные барбитуровой кислоты (Фенобарбитал, Барбитал, Гексобарбитал), в свободном доступе лекарств нет;
• опиоиды (Налорфин, Пентазоцин, Бупренорфин);
• трициклические антидепрессанты (ТАЦ) – Азафен, Амитриптилин, Фторацизин;
• гипотензивные средства (Ренитек, Эналаприл, Кардосал, Лизиноприл, Квинаприл).

Аналогичным действием обладает этиловый спирт. Негативным может быть комбинация нитратов с гистамином, ангиотензином, карбахолином, фенилэфрином, атропин (М-холиноблокаторами), стимуляторами ЦНС, гормонами.

Литература

1. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005.
2. Лупанов В.П. Нитраты. В кн:. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей. Compendium Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд. испр. и доп. М.: Литтерра, 2015.
3. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 2, часть 1. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011
4. Тhadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance journal. Amer J Cardiovasc Drugs, 2014.
5. Munzel T, Steven S, Daiber A. Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction. Vascul Pharmacol, 2014

Последнее обновление: 24 января, 2020