Механизм побочных действий в блокаторов

Бета-блокаторы, или блокаторы бета-адренергических рецепторов – это группа препаратов, которые связываются с бета-адренорецепторами и блокируют на них действие катехоламинов (адреналина и норадреналина). Бета-адреноблокаторы принадлежат к базовым препаратам в лечении эссенциальной артериальной гипертензии и синдрома повышенного артериального давления. Эта группа препаратов используется для лечения гипертонии с 1960-х годов, когда они впервые вошли в клиническую практику.

История открытия

В 1948 году R. P. Ahlquist описал два функционально различных типа адренорецепторов – альфа и бета. В течение последующих 10 лет были известны только антагонисты альфа адренорецепторов. В 1958 году открыт дихлоизопреналин, совмещавший свойства агониста и антагониста бета-рецепторов. Он и ряд других последующих препаратов еще не подходили для клинического применения. И только 1962 году был синтезирован пропранолол (индерал), который открыл новую и яркую страницу в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Нобелевскую премию по медицине в 1988 году получили J. Black, G. Elion, G. Hutchings за разработку новых принципов лекарственной терапии, в частности за обоснование применения бета-адреноблокаторов. Стоит отметить, что бета-адреноблокаторы разрабатывались как антиаритмическая группа препаратов, и их гипотензивный эффект оказался неожиданной клинической находкой. Первоначально он расценивался как побочное, далеко не всегда желательное действие. Только позднее, начиная 1964 года, после публикации Prichard и Giiliam, он был оценен по достоинству.

Механизм действия бета-адреноблокаторов

Механизм действия препаратов этой группы обусловлен их способностью блокировать бета-адренорецепторы сердечной мышцы и других тканей, вызывая ряд эффектов, являющихся составляющими механизма гипотензивного действия этих препаратов.

Снижение сердечного выброса, частоты и силы сердечных сокращений, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде, увеличивается количество коллатералей и перераспределяется миокардиальный кровоток.
Урежение сердечных сокращений. В связи с этим диастолы оптимизируют суммарный коронарный кровоток и поддерживают метаболизм поврежденного миокарда. Бета-адреноблокаторы, «защищая» миокард, способны уменьшать зону инфарктцирования и частоту осложнений инфаркта миокарда.
Уменьшение общего периферического сопротивления путем снижения выработки ренина клетками юкстагломерулярного аппарата.
Снижение высвобождения норадреналина из постганглионарных симпатических нервных волокон.
Повышение выработки сосудорасширяющих факторов (простациклина, простагландина е2, оксид азота (II)).
Снижение обратного всасывания ионов натрия в почках и чувствительности барорецепторов дуги аорты и каротидного (сонного) синуса.
Мембраностабилизирующее действие – уменьшение проницаемости мембран для ионов натрия и калия.

Наряду с гипотензивным бета-блокаторы обладают следующими действиями.

Антиаритмическая активность, которая обусловлена угнетением ими действия катехоламинов, замедлением синусового ритма и снижением скорости проведения импульсов в предсердно-желудочковой перегородке.
Антиангинальная активность – конкурентное блокирование бета-1 адренергических рецепторов миокарда и сосудов, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений, сократительной способности миокарда, артериального давления, а также к увеличению продолжительности диастолы, улучшению коронарного кровотока. В целом – к снижению потребности сердечной мышцы в кислороде, как результат повышается толерантность к физическим нагрузкам, сокращаются периоды ишемии, снижается частота ангинозных приступов у больных со стенокардией напряжения и постинфакрктной стенокардии.
Антиагрегантная способность – замедляют агрегацию тромбоцитов и стимулируют синтез простациклина в эндотелии сосудистой стенки, уменьшают вязкость крови.
Антиоксидантная активность, которая проявляется ингибированием свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванными катехоламинами. Уменьшается потребность в кислороде для дальнейшего метаболизма.
Уменьшение венозного притока крови к сердцу и объема циркулирующей плазмы.
Снижают секрецию инсулина путем угнетения гликогенолиза в печени.
Оказывают седативное действие и увеличивают сократительную способность матки в период беременности.

Эффекты стимуляции бета-адренорецепторов

Из таблицы становится понятно, что бета-1 адренорецепторы находятся преимущественно в сердце, печени и скелетных мышцах. Катехоламины, влияя на бета-1 адренорецепторы, оказывают стимулирующий эффект, в результате чего увеличиваются частота и сила сердечных сокращений.

Классификация бета-адреноблокаторов

В зависимости от преимущественного действия на бета-1 и бета-2, адренорецепторы делятся на:

кардиоселективные (Метапролол, Атенолол, Бетаксолол, Небиволол);
кардионеселективные (Пропранолол, Надолол, Тимолол, Метопролол).

В зависимости от способности растворяться в липидах или воде бета-адреноблокаторы фармакокинетически делятся на три группы.

Липофильные бета-адреноблокаторы (Окспренолол, Пропранолол, Алпренолол, Карведилол, Метапролол, Тимолол). При применении внутрь быстро и почти полностью (70-90%) всасывается в желудке и кишечнике. Препараты этой группы хорошо проникают в разные ткани и органы, а также через плаценту и гематоэнцефалический барьер. Как правило, липофильные бета-адреноблокаторы назначаются в низких дозах при тяжелой печеночной и застойной сердечной недостаточности.
Гидрофильные бета-адреноблокаторы (Атенолол, Надолол, Талинолол, Соталол). В отличие от липофильных бета-адреноблокаторов, при применении внутрь всасываются только на 30-50%, в меньшей степени метаболизируются в печени, имеют длительный период полураспада. Выводятся преимущественно через почки, в связи с чем гидрофильные бета-адреноблокаторы применяют в низких дозах при недостаточной функции почек.
Липо- и гидрофильные бета-адреноблокаторы, или амфифильные блокаторы (Ацебутолол, Бисопролол, Бетаксолол, Пиндолол, Целипролол), растворимы как в липидах, так и воде, после применения внутрь всасывается 40-60% препарата. Занимают промежуточное положение между липо- и гидрофильными бета-адреноблокаторами и выводятся в равной степени почками и печенью. Препараты назначают пациентам с умеренно выраженной почечной и печеночной недостаточностью.

Классификация бета-адреноблокаторов по поколениям

Кардионеселективные (Пропранолол, Надолол, Тимолол, Окспренолол, Пиндолол, Альпренолол, Пенбутолол, Картеолол, Бопиндолол).
Кардиоселективные (Атенолол, Метопролол, Бисопролол, Бетаксолол, Небиволол, Бевантолол, Эсмолол, Ацебутолол, Талинолол).
Бета-адреноблокаторы со свойствами блокаторов альфа-адренергических рецепторов (Карведилол, Лабеталол, Целипролол) представляют собой препараты, которым присущи механизмы гипотензивного действия обеих групп блокаторов.

Кардиоселективные и некардиоселективные бета-адреноблокаторы в свою очередь подразделяются на препараты с внутренней симпатомиметической активностью и без нее.

Кардиоселективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (Атенолол, Метопролол, Бетаксолол, Бисопролол, Небиволол) наряду с антигипертензивным действием урежают сердечный ритм, дают антиаритмический эффект, не вызывают бронхоспазма.
Кардиоселективные бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (Ацебутолол, Талинолол, Целипролол) в меньшей степени урежают сердечный ритм, угнетают автоматизм синусного узла и атриовентрикулярную проводимость, дают значительный антиангинальный и антиаритмический эффект при синусовой тахикардии, суправентрикулярных и желудочковых нарушениях ритма, мало влияют на бета-2 адренорецепторы бронхов легочных сосудов.
Некардиоселективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (Пропранолол, Надолол, Тимолол) обладают наибольшим антиангинальным действием, поэтому их чаще назначают больным с сопутствующей стенокардией.
Некардиоселективные бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (Окспренолол, Тразикор, Пиндолол, Вискен) не только блокируют, но и частично стимулируют бета-адренорецепторы. Препараты этой группы в меньшей степени урежают сердечный ритм, замедляют предсердно-желудочковую проводимость и снижают сократимость миокарда. Их можно назначать больным с артериальной гипертензией с легкой степенью нарушения проводимости, сердечной недостаточностью, более редким пульсом.

Кардиоселективность бета-адреноблокаторов

Кардиоселективные бета-адреноблокаторы блокируют бета-1 адренорецепторы, расположенные в клетках сердечной мышцы, юкстагломерулярного аппарата почек, жировой ткани, проводящей системе сердца и кишечнике. Однако селективность бета-адреноблокаторов зависит от дозы и исчезает при применении больших доз бета-1 селективных бета-адреноблокаторов.

Неселективные бета-адреноблокаторы действуют на оба типа рецепторов, на бета-1 и бета-2 адренорецепторы. Бета-2 адренорецепторы находятся на гладких мышцах сосудов, бронхов, матки, поджелудочной железе, печени и жировой ткани. Данные препараты повышают сократительную активность беременной матки, что может привести к преждевременным родам. Одновременно блокада бета-2 адренорецепторов связана с негативными эффектами (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, нарушение обмена глюкозы и липидов) неселективных бета-адреноблокаторов.

Кардиоселективные бета-адреноблокаторы имеют преимущество перед некардиоселективными при лечении больных с артериальной гипертензией, бронхиальной астмой и другими заболеваниями бронхолегочной системы, сопровождающимися бронхоспазмом, сахарным диабетом, перемежающейся хромотой.

Показание к назначению:

эссенциальная артериальная гипертензия;
вторичная артериальная гипертензия;
признаки гиперсимпатикотонии (тахикардия, высокое пульсовое давление, гиперкинетический тип гемодинамики);
сопутствующая ИБС – стенокардия напряжения (курящим селективные бета-адреноблокаторы, некурящим – неселективные);
перенесенный инфаркт вне зависимости от наличия стенокардии;
нарушение ритма сердца (предсердная и желудочковая экстрасистолия, тахикардия);
субкомпенсированная сердечная недостаточность;
гипертрофическая кардиомиопатия, субаортальный стеноз;
пролапс митрального клапана;
риск фибрилляции желудочка и внезапной смерти;
артериальная гипертензия в предоперационный и послеоперационной период;
бета-адреноблокаторы также назначаются при мигрени, гипертиреозе, алкогольной и наркоманической абстиненции.

Бета-блокаторы: противопоказания

Со стороны сердечнососудистой системы:

брадикардия;
атриовентрикулярная блокада 2-3 степени;
артериальная гипотензия;
острая сердечная недостаточность;
кардиогенный шок;
вазоспастическая стенокардия.

Со стороны других органов и систем:

бронхиальная астма;
хроническое обструктивное заболевание легких;
стенозирующее заболевание периферических сосудов с ишемией конечностей в состоянии покоя.

Бета-блокаторы: побочные эффекты

Со стороны сердечнососудистой системы:

снижение частоты сердечных сокращений;
замедление атриовентрикулярной проводимости;
значительное снижение артериального давления;
снижение фракции выброса.

Со стороны других органов и систем:

нарушения со стороны дыхательной системы (бронхоспазм, нарушение бронхиальной проходимости, обострение хронических заболеваний легких);
периферическое сужение сосудов (синдром Рейно, холодные конечности, перемежающееся хромота);
психоэмоциональные расстройства (слабость, сонливость, ухудшение памяти, эмоциональная лабильность, депрессия, острые психозы, нарушение сна, галлюцинации);
гастроинтестинальные нарушения (тошнота, понос, боль в животе, запор, обострение язвенной болезни, колит);
синдром отмены;
нарушение углеводного и липидного обмена;
мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок;
импотенция и снижение либидо;
снижение функции почек за счет снижения перфузии;
снижение продукции слезной жидкости, конъюнктивит;
нарушения со стороны кожи (дерматит, экзантема, обострение псориаза);
гипотрофия плода.

Бета-блокаторы и сахарный диабет

При сахарном диабете второго типа предпочтение отдают селективным бета-адреноблокаторам, поскольку их дисметаболические свойства (гипергликемия, снижение чувствительности тканей к инсулину) выражены в меньшей степени, чем у неселективных.

Бета-блокаторы и беременность

При беременности применять бета-адреноблокаторы(неселективные) нежелательно, поскольку они вызывают брадикардию и гипоксемию с последующей гипотрофией плода.

Какие препараты из группы бета-адреноблокаторов лучше использовать?

Говоря о бета-адреноблокаторах как классе антигипертензивных препаратов, подразумевают препараты, обладающие бета-1 селективностью (имеют меньше побочных эффектов), без внутренней симпатомиметической активности (более эффективны) и сосудорасширяющих свойств.

Какой бета-блокатор лучше?

Сравнительно недавно в нашей стране появился бета-блокатор, обладающий наиболее оптимальным сочетанием всех качеств, необходимых для лечения хронических болезней (артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца) – Локрен.

Локрен – это оригинальный и в то же время недорогой бета-блокатор, обладающий высокой бета-1 селективностью и самым большим периодом полувыведения (15-20 часов), что позволяет применять его 1 раз в день. При этом он не имеет внутренней симпатомиметической активности. Препарат нормализирует вариабельность суточного ритма АД, способствует снижению степени утреннего прироста АД. При лечении Локреном у больных с ишемической болезнью сердца уменьшалась частота приступов стенокардии, повышалась способность переносить физические нагрузки. Препарат не вызывает чувства слабости, утомляемости, не влияет на углеводный и липидный обмен.

Второй препарат, который можно выделить, – Небилет (Небиволол). Он занимает особое место в классе бета-блокаторов из-за своих необычных свойств. Небилет состоит из двух изомеров: первый из них является бета-блокатором, а второй – вазодилататором. Препарат оказывает прямое влияние на стимуляцию синтеза оксида азота (NO) эндотелием сосудов.

За счет двойного механизма действия Небилет можно назначать больному с артериальной гипертензией и сопутствующими хроническими обструктивными заболеваниями легких, атеросклерозом периферических артерий, застойной сердечной недостаточностью, выраженной дислипидемией и сахарным диабетом.

Что касается двух последних патологических процессов, то сегодня имеется значительное количество научных данных о том, что Небилет не только не оказывает отрицательного воздействия на показатели липидного и углеводного обмена, но и нормализует воздействие на уровни холестерина, триглицеридов, глюкозы крови и гликозированного гемоглобина. Исследователи связывают эти уникальные для класса бета-адреноблокаторов свойства с NO-модулирующей активностью препарата.

Синдром отмены бета-блокаторов

Внезапная отмена блокаторов бета-адренорецепторов после их продолжительного применения, особенно в высоких дозах, может вызвать явления, характерные для клинической картины нестабильной стенокардии, желудочковой тахикардии, инфаркта миокарда, а иногда и привести к внезапной смерти. Синдром отмены начинает проявляться через несколько дней (реже — через 2 нед.) после прекращения приема блокаторов бета-адренорецепторов.

Для предупреждения тяжелых последствий отмены этих препаратов необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

прекращать применение блокаторов бета-адренорецепторов постепенно, в течение 2 нед., по такой схеме: на 1-й день суточную дозу пропранолола снижают не более чем на 80 мг, на 5-й — на 40 мг, на 9-й — на 20 мг и на 13-й — на 10 мг;
пациентам с ИБС во время и после отмены блокаторов бета-адренорецепторов следует ограничить физическую активность и при необходимости повысить дозу нитратов;
лицам с ИБС, у которых планируется аортокоронарное шунтирование, блокаторы бета-адренорецепторов не отменяют до операции, за 2 ч до хирургического вмешательства назначают 1/2 суточной дозы, во время операции бета-адреноблокаторы не вводят, но в течение 2 сут. после нее назначают внутривенно.

Источник

При приеме β-адреноблокаторов нередко возникают побочные эффекты: сердечно-сосудистые, метаболические, со стороны органов дыхания, центральной системы, нарушение сексуальной функции, синдром отмены.

Сердечно-сосудистые осложнения. β-Адреноблокаторы снижают ЧСС, активность эктопических водителей ритма и замедляют проводимость, а также удлиняют рефрактерный период АВ-узла. За счёт этого они могут стать причиной выраженной брадикардии и АВ-блокады. Эти эффекты, как правило, развиваются у пациентов с нарушенной функцией синоатриального узла и АВ-проведения и редко возникают при в/в введении β-адреноблокаторов у пациентов с острым ИМ и при пероральном приёме в связи с ХСН.

Препараты снижают тканевой кровоток вследствие блокады сосудистых β2-адренорецепторов и несбалансированной стимуляции α-адренорецепторов сосудов. В результате они могут провоцировать похолодание конечностей и развитие синдрома Рейно, а также усугублять симптоматику при тяжёлом периферическом атеросклерозе. Тем не менее у пациентов с наличием периферического и коронарного атеросклероза позитивные влияния β-адреноблокаторов имеют важное клиническое значение. Перечисленные побочные действия выражены меньше у препаратов с вазодилатирующим эффектом и β1-селективных β-адреноблокаторов. Препараты этой группы могут повышать тонус коронарных артерий частично за счёт несбалансированной α-адренергической вазоконстрикции.

Метаболические осложнения. У пациентов с сахарным диабетом типа 1 неселективные β-адреноблокаторы могут маскировать некоторые предупреждающие симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия); другие признаки гипогликемии, например потливость, сохраняются. По этой причине у таких больных следует отдавать предпочтение селективным β-адреноблокаторам. В любом случае клиническая польза от лечения β-адреноблокаторами превышает возможный риск, по меньшей мере после ИМ. В одном исследовании было показано уменьшение частоты новых случаев сахарного диабета на фоне лечения пациентов с ХСН карведилолом.
Легочные осложнения. β-Адреноблокаторы могут приводить к жизнеугрожающей бронхообструкции и противопоказаны у больных бронхиальной астмой или ХОБЛ с выраженным бронхообструктивным компонентом. У некоторых больных ХОБЛ потенциальная польза от назначения β-адреноблокаторов может превысить риск ухудшения бронхиальной проводимости. Тем не менее наличие в анамнезе бронхиальной астмы следует считать противопоказанием для назначения любого β-адреноблокаторы, в то время как при ХОБЛ β-адреноблокаторы не противопоказаны, за исключением выраженных нарушений бронхиальной проводимости.
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы. К ним относят слабость, головную боль, нарушение сна, бессонницу, чрезмерно яркие сновидения и депрессию. Они реже возникают при назначении гидрофильных β-адреноблокаторов. У некоторых пациентов слабость может быть обусловлена снижением кровотока в скелетных мышцах, у других она развивается за счёт центрального действия препарата.
Сексуальная дисфункция. У некоторых пациентов β-адреноблокаторы могут стать причиной или усугублять импотенцию и снижение либидо.
Синдром отмены. После резкой отмены β-адреноблокаторов при длительном приёме возможно развитие синдрома отмены, включающего повышение АД, аритмии, ухудшение течения стенокардии. Этот синдром связан с повышением чувствительности β-адренорецепторов при продолжительном лечении.

Существуют определённые противоречия в данных о том, какие побочные эффекты характерны для β-адреноблокаторов и как часто они встречаются по причине недостаточного методического уровня исследований, в которых применяли эти препараты.

Об истинной частоте сексуальной дисфункции, усталости, депрессии даёт представление выполненный недавно мета-анализ. В него включили 15 крупных исследований, отвечавших строгим методическим требованиям, в которых участвовало в общей сложности более 35 000 больных. Оказалось, что применение β-адреноблокаторов не влияло достоверно на ежегодный риск появления симптомов депрессии. β-Адреноблокаторы вызывали незначительное, но статистически значимое увеличение риска появления усталости (18 случаев на 1000 пролеченных больных в год). Кроме того, они вызывали небольшое, но статистически значимо увеличение частоты эректильной дисфункции (5 случаев на 1000 пролеченных больных в год). Применение селективных β-адреноблокаторов существенно реже вызывает побочные эффекты по сравнению с неселективными.

Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н.

Бета-адреноблокаторы

Опубликовал Константин Моканов

Источник