Метформин побочные действия на почки

    Введение    

Сахарный диабет (СД) 2-го типа и его почечное микрососудистое осложнение – диабетическая нефропатия (ДН) являются самостоятельными факторами риска развития сердечно-сосудистых катастроф [1]. Несмотря на большое количество исследований, изучающих влияние различных сахароснижающих препаратов на сердечно-сосудистые исходы, метформин пока является единственным среди них, убедительно продемонстрировавшим в крупных эпидемиологических исследованиях способность уменьшать риск развития макрососудистых осложнений СД 2-го типа [2, 3]. 
    Плейотропные сердечно-сосудистые эффекты метформина отчасти обусловлены его способностью уменьшать инсулинорезистентность, избыточный вес, дислипидемию, улучшать реологические свойства крови, ослаблять проявления эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса [4]. Несмотря на то, что описанным нарушениям отводится важная роль и в патогенезе ДН [1, 4], данные о влиянии метформина на почечную функцию при СД 2-го типа не столь однозначны. Так, длительное время применение метформина у пациентов с умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) было ограничено из-за необоснованного мнения об увеличении риска развития лактат-ацидоза [5]. В настоящее время уровнем официально допустимого клиренса креатинина при первичном назначении препарата является ≥ 45 мл/мин [6]. 
    Несмотря на то, что результаты ряда крупных клинических исследований не показали значимого влияния метформина на проявления ДН при назначении в качестве монотерапии СД 2-го типа в дебюте заболевания [7–9], в последнее десятилетие стали появляться экспериментальные доказательства возможного наличия у метформина нефропротективного потенциала за счет уменьшения процессов воспаления, а также глико- и липооксидации в почечных структурах [10–12]. Учитывая высокую частоту использования инсулинотерапии при СД 2-го типа [1, 13], важно оценить эффекты комбинации инсулинотерапии и метформина на почечную функцию, в т. ч. с использованием показателей, которые мало зависят от изменения массы тела, ожидаемого на терапии метформином [2–4, 7–9]. 

    Материал и методы исследования

    Исследование было одобрено локальным этическим комитетом, проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все участники подписывали информированное согласие. 
    В исследование включались мужчины и женщины европеоидной расы в возрасте от 45 до 70 лет с СД 2-го типа, получающие терапию инсулином (в базис-болюсном или базал-плюс режиме) в суточной дозе до 0,5 ед/кг и с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), липидов крови и цифрами АД не выше 10% от индивидуальных целевых значений, с отсутствием тяжелых микрососудистых осложнений заболевания, СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией < 200 мг/л. 
    Критериями невключения в исследование были: гиперчувствительность к компонентам, входящим в состав таблетки метформина, лактат-ацидоз в анамнезе, выраженная печеночная патология, любые острые состояния, первично-почечная патология недиабетического генеза, анемия средней и тяжелой степени, применение нефротоксичных препаратов менее чем за 6 мес. до начала исследования, регулярный прием НПВП, тяжелая сопутствующая сердечно-сосудистая патология, системные и онкологические заболевания, терапия иммуносупрессорами.
    Участникам исследования были даны рекомендации по соблюдению прежнего водно-солевого режима и режима физической активности. Клиническое обследование пациентов включало анализ жалоб и истории заболевания, осмотр, измерение АД, тощакового и постпрандиального уровня глюкозы крови, расчет индекса массы тела (ИМТ).
    В исследование было включено 46 пациентов с СД 2-го типа, рандомизированных в соотношении 1:1 получать дополнительно к инсулину терапию метформином в дозе 1500 мг/сут или продолжать монотерапию инсулином в течение последующих 6 мес. 
    Ежемесячно осуществлялся телефонный опрос пациентов, при необходимости проводилась коррекция доз и режима введения инсулина. В течение этого времени была оценена динамика показателей углеводного обмена: тощаковая и постпрандиальная гликемия, HbA1c (с использованием ВЭЖХ на анализаторе Bio Rad d10 (США)). Фиксировались частота развития гипогликемических эпизодов (симптоматически и/или при снижении гликемии <3,9 ммоль/л) и изменение дозы инсулина. Оценивалась динамика показателей липидного обмена (общий холестерин, триглицериды), цистатин С и креатинин сыворотки, уровни альбумина и креатинина в утренней порции мочи (с расчетом альбумин-креатининового соотношения (АКС)), определяемых с использованием реактивов и анализатора Cobas Integra 400 plus фирмы Rochе (Германия). На основании полученных значений рассчитывались показатели рСКФ по креатинину (рСКФкр) по формуле Кокрофта – Голта [6, 14], рСКФкр и рСКФ по цистатину С (рСКФцис) по формуле CKD-EPI [15].
    Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакетов статистических программ Statistica 6.0 (StatSoft, США) и SPSS 20.0 (SPSS Inc., США) с использованием непараметрических тестов (Уилкоксона, Манна – Уитни); для сравнения распределения качественных признаков использовался критерий χ2; связь динамики показателей оценивалась с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Значимыми считались различия при уровне р < 0,05. 

    Результаты и их обсуждение

    43 пациента завершили исследование (21 – в группе терапии инсулином (ИГ) и 22 – в группе комбинированной терапии инсулином и метформином (МИГ)). 

   Клиническая характеристика сравниваемых групп
    Сравниваемые группы были сопоставимы по половозрастным характеристикам и антропометрическим показателям: в группе ИГ средний возраст пациентов, 42,9% которых являлись мужчинами, составил 60,05±6,13 года, ИМТ – 31,6±4,3 кг/м2, в группе МИГ – 45,5% (р = 0,86), 60,14±5,95 года (р = 0,75) и 32,0±3,1 кг/м2 (р = 0,59), соответственно. Стаж СД 2-го типа c момента выявления заболевания в обеих группах в среднем составил 10 лет (в ИГ – 10,52±4,84 года, в МИГ – 9,7±3,6 года, р = 0,35). Абсолютное большинство пациентов, у которых была артериальная гипертензия (ее распространенность составила около 70% в обеих сравниваемых группах), получали различные группы блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (в группе ИГ – 76,2% пациентов, в группе комбинированной терапии – 63,6%, р = 0,37). Все пациенты с ДН в стадии альбуминурии (ХБП, стадия А2), распространенность которой в группе терапии инсулином была несколько выше (в ИГ – 57,1%, в МИГ – 42,9%, р = 0,88), получали нефропротективную терапию иАПФ или сартанами. Из других хронических осложнений СД 2-го типа наиболее часто выявлялась диабетическая дистальная полинейропатия нижних конечностей (в ИГ – у 81,0%, в МИГ – у 77,3% пациентов, р = 0,77). Непролиферативная стадия диабетической ретинопатии была зарегистрирована в 38,1% случаев в группе ИГ и в 31,8% – в группе МИГ, р=0,69. Сердечно-сосудистые события в анамнезе, такие как стабильная стенокардия до II функционального класса, более 6 мес. назад перенесенные ОКС, инфаркт миокарда, ОНМК, а также атеросклероз магистральных артерий без гемодинамически значимых стенозов и т. п., также несколько чаще выявлялись в группе пациентов, рандомизированных продолжать инсулинотерапию (52,4% против 45,5% в группе комбинированного лечения, р = 0,65). Почти все пациенты с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний получали терапию статинами. Курильщики также преобладали в группе ИГ (33,3%) по сравнению с группой МИГ (22,7%, р = 0,44). 
    Полученные данные в целом не противоречат результатам проводимых скрининговых исследований в РФ, свидетельствующих о наибольшей распространенности у пациентов с СД 2-го типа диабетической нейропатии, причем уже на стадии нормальной экскреции альбумина с мочой, и высоком проценте выявления стадии микроальбуминурии (до 40%) при длительности СД 2-го типа не менее 10 лет [1]. Стоит также отметить, что большинство пациентов с альбуминурией > 20 мг/л имели микрососудистые изменения на глазном дне, что косвенно свидетельствует о диабетическом генезе почечной дисфункции, подтверждая системность поражения микроциркуляторного русла при СД 2-го типа [1].
    Динамика показателей компенсации углеводного обмена и метаболического статуса 
    Сравниваемые группы были сопоставимы по основным параметрам, характеризующим метаболический статус и состояние углеводного обмена (табл. 1). В обеих группах более низкие показатели общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ) отмечались у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистой патологии, поскольку данная когорта имела более жесткие критерии целевых показателей липидограммы и получала липидснижающую терапию.

    В ходе исследования у пациентов, рандомизированных в группу продолжения прежней терапии инсулином (ИГ), не произошло значимого изменения оцениваемых показателей. Тем не менее коррекция режима введения инсулина даже в пределах прежней дозы без существенного ее изменения (снижение на 1,6±7,8%, р = 0,43) привела к существенному сокращению частоты гипогликемических эпизодов почти на 20%, которое, однако, оказалось незначимым. Эти данные свидетельствуют о важности частого взаимодействия эндокринолога и пациента с СД 2-го типа даже при подобранной дозе инсулина, а также подтверждают тот факт, что режим введения инсулинотерапии (распределение доз в течение суток, необходимость выдерживания разных по длительности интервалов перед едой после введения коротких/ультракоротких инсулинов и в зависимости от уровня гликемии, рекомендации по частой смене мест введения инсулина и т. п.), а не только доза инсулина способствуют достижению компенсации заболевания. 
    В группе пациентов, которым к инсулинотерапии был добавлен метформин (МИГ), произошло значимое снижение массы тела, уровня ТГ, показателей гликемии и гликированного гемоглобина при одновременном уменьшении потребности в инсулине (табл. 1). Кроме того, близким к значимому оказалось снижение уровня ОХ. Полученные данные подтверждают известные позитивные свойства препарата в отношении преодоления инсулинорезистентности, абдоминального ожирения и дислипидемии, продемонстрированные в клинической практике [3, 8, 9, 16–18]. 
    Динамика показателей почечной функции 
    Результаты исследования функции почек и динамики АД приведены в таблице 2. Сравниваемые группы были сопоставимы по уровням значений основных показателей почечной функции, оцениваемых в рутинной диабетологической практике. Между тем внутри группы обращала на себя внимание значимая разница, выявленная при определении СКФ, рассчитанной различными методиками – по креатинину и цистатину С. Это согласуется с имеющимися литературными данными, поскольку уровень цистатина С по сравнению с уровнем креатинина является более надежным биохимическим индикатором нарушения фильтрационной способности почек, значимо не зависящим от расы, поло-возрастных характеристик, объема мышечной массы, физической активности и особенностей питания [19]. 
    В группе терапии инсулином в течение 6 мес. оцениваемые показатели значимо не изменились (табл. 2). Вместе с тем в группе комбинированного лечения за 6 мес. произошло близкое к значимому повышение уровня креатинина на 2,3±5,9% (р = 0,07), что нашло отражение в значимом снижении рСКФкр, рассчитанной по формуле Кокрофта – Голта (-4,3±8,5%, р = 0,024). Однако стоит напомнить, что в этой группе произошло значимое снижение показателя массы тела (на -1,8±2,3 кг, р=0,0028), входящего в расчетную формулу, предложенную Д. Кокрофтом и Г. Голтом в 1976 г. [14]. Это подтвердил и корреляционный анализ, продемонстрировавший четкую связь динамики рСКФкр (по Кокрофту – Голту) и динамики массы тела (r=0,61, p=0,0068). К настоящему моменту убедительно продемонстрировано, что данная формула наиболее точно коррелирует с клиренсовыми методами определения СКФ только в диапазоне сниженных значений почечной функции [14, 19]. Примечательно, что изменение СКФ не зарегистрировано при использовании считающейся более точной формулы CKD-EPI рСКФцис [15]. Определение уровня цистатина С особенно целесообразно использовать при умеренно сниженных значениях СКФ (от 45 до 60 мл/мин), когда отсутствуют другие признаки поражения почек [19]. 

    В нашем исследовании не выявлено значимого влияния добавления терапии метформином на рСКФ по цистатину С и альбумин-креатининовое соотношение. Кроме того, незначимым оказалось влияние препарата на динамику как систолического, так и диастолического АД за 6 мес. наблюдения, однако оба этих показателя снизились только в группе комбинированной терапии.
    В ряде крупных исследований также оценивался эффект назначения метформина на показатели почечной функции. Так, анализ результатов 5-летнего наблюдения за пациентами с СД 2-го типа с умеренным ожирением, участвующими в исследовании ADOPT, 1454 из которых были рандомизированы получать в качестве стартовой терапии метформин в дозе 2000 мг/сут, не показал значимой способности препарата, по сравнению с терапией росиглитазоном, замедлять снижение СКФ (рассчитанной по формуле MDRD) или нарастание альбуминурии, которая на момент начала исследования выявлялась почти в 20% случаев [8]. Схожие данные получены в ходе анализа 10-летнего наблюдения пациентов, участвовавших в UKPDS: не было выявлено значимого влияния препарата на уровень креатинина и альбумин-креатининовое соотношение по сравнению с монодиетотерапией [7]. Тем не менее в этих исследованиях не наблюдалось и ухудшение почечной функции на терапии метформином. В ретроспективном анализе данных более 60 тыс. пациентов, включенных в американскую базу данных ветеранов, продемонстрировано, что терапия метформином в качестве стартового сахароснижающего препарата, по сравнению с препаратами группы сульфонилмочевины, не ассоциирована с повышенными рисками снижения СКФ и/или возникновения терминальной стадии ХПН [9]. А в небольшом по объему выборки исследовании Amador – Licona et al. даже была показана способность метформина, назначенного в субмаксимальной дозе на 12 нед. после приема глибенкламида, значимо снижать альбуминурию [20]. Исследователи связали наблюдаемый эффект с позитивным влиянием препарата на показатели углеводного обмена, метаболический статус и со снижением АД, отмеченным в группе терапии метформином.
    В нашей работе также показано положительное влияние добавления метформина в отношении веса, показателей гликемии и липидограммы. Но, в отличие от вышеупомянутых исследований, препарат применяли пациенты с СД 2-го типа на инсулинотерапии, многим из которых она назначалась после длительного стажа приема пероральных сахароснижающих препаратов или на фоне возникновения острых сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, ОНМК и т. п.). В схожем по дизайну исследовании Dе Jager et al. с участием 353 пациентов с СД 2-го типа на инсулинотерапии, рандомизированных продолжать ее или получать дополнительно метформин в дозе 2550 мг/сут в течение 4 мес., исследовалось влияние препарата на маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспаления [21]. Обращало на себя внимание, что несмотря на снижение в группе комбинированного лечения показателей гликемии, улучшение в липидограмме и снижение потребности в инсулине, было выявлено близкое к значимому повышение альбуминурии за период наблюдения (на 21%, р = 0,06). Однако, в отличие от нашей работы, в данное исследование включались пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии (тощаковая гликемия > 10 ммоль/л), имеющие плохо скорректированную артериальную гипертензию (АД > 160/85 мм рт. ст.) при низком проценте приема адекватной антигипертензивной терапии, что само по себе могло способствовать прогрессии альбуминурии [21]. Кроме того, в данных исследованиях не уточняется уровень гемоглобина и эритроцитов. Вместе с тем известно, что терапия метформином в субмаксимальных дозах ассоциирована с возникновением дефицита витамина В12, что может приводить к возникновению анемии [22]. Между тем в клинических исследованиях убедительно было продемонстрировано, что анемия у пациентов с диабетическим поражением почек тесно связана с дальнейшим прогрессированием почечной дисфункции [1, 23].
    Выполненное исследование имеет ряд ограничений, связанных с его непродолжительностью, отсутствием перекрестного дизайна и оценки показателей расширенной липидограммы, а также с невозможностью учета влияния вида получаемого инсулина из-за немногочисленности групп пациентов. Кроме того, поскольку в ряде экспериментальных работ была показана способность метформина уменьшать повреждение эпителия почечных канальцев [24, 25], целесообразным могло бы являться включение в работу лабораторных показателей, помимо рутинных маркеров оценивающих канальцевую дисфункцию.

    Выводы:

1) добавление метформина в дозе 1500 мг на 6 мес. пациентам с СД 2-го типа на инсулинотерапии без выраженной почечной дисфункции не оказывает значимого влияния на рутинные почечные маркеры и уровень АД; 
2) добавление метформина к инсулинотерапии у пациентов с близкими к целевым показателями компенсации позволяет снизить потребность в инсулине при одновременном улучшении как уровня гликемии, так и других метаболических параметров.