Паклитаксел карбоплатин побочные действия после химиотерапии

Карбоплатин — химиопрепарат из группы препаратов платины второго поколения, которые также относят к алкилирующим агентам. Это одна из самых распространенных групп химиопрепаратов, их применяют при многих онкологических заболеваниях. Такое лечение часто называют «химиотерапией платиной».

Другие препараты платины: цисплатин, оксалиплатин, липоплатин, сатраплатин, недаплатин, пикоплатин, циклоплатам, триплатина тетранитрат.

Карбоплатин представлен под коммерческим названием Параплатин. Поговорим о том, при каких онкологических заболеваниях применяют данный препарат, как проводят лечение, какие возможны побочные эффекты, и как их можно предотвратить и контролировать.

При каких типах рака применяют

Список показаний достаточно широк. Карбоплатин применяют при раке легких (мелкоклеточном и немелкоклеточном), головы и шеи, яичников, тела и шейки матки, молочных желез, мочевого пузыря, яичек. Препарат эффективен при герминогенных опухолях, мягкотканной саркоме, меланоме.

Как карбоплатин уничтожает раковые клетки?

Среди всех препаратов платины лучше всего изучен механизм действия цисплатина. Считается, что карбоплатин действует примерно аналогичным образом. Он связывается с ДНК, способствует формированию сшивок внутри спирали и между цепочками, между ДНК и белковыми молекулами. Из-за этого поврежденная ДНК не может быть восстановлена, нарушается ее репликация (синтез новой ДНК), которая необходима для клеточного деления. Раковая клетка перестает размножаться, запускается апоптоз — запрограммированная клеточная смерть.

Как проводят лечение?

Карбоплатин вводят внутривенно разными способами:

Через капельницу.
Через центральный венозный катетер.
Через инфузионную порт-систему. Она представляет собой небольшую емкость, напоминающую по форме монету. Одна из стенок этого резервуара представлена мембраной из полимерного материала. Врач делает разрез на коже, помещает внутрь резервуар и соединяет его катетером с веной. Рану ушивают. Впоследствии, когда нужно ввести препарат, кожу с мембраной протыкают с помощью специальной иглы. Обычно инфузионные порт-системы применяют у пациентов, которые нуждаются в длительном лечении.

Процедура введения препарата продолжается около часа.

Химиотерапию карбоплатином проводят циклами. Пациенту вводят препарат, после чего делают перерыв 3–4 недели — это и есть продолжительность цикла. Такие «передышки» нужны для того, чтобы организм мог восстановиться — ведь химиопрепараты повреждают не только раковые, но и быстро размножающиеся здоровые клетки.

Обычно курс лечения состоит из 4–6 циклов.

Важно правильно рассчитать дозировки и график введения химиопрепарата. Лечащий врач должен учитывать рост и вес пациента, общее состояние здоровья, сопутствующие заболевания, индивидуальную переносимость.

Иногда, например, при раке яичников, карбоплатин вводят внутрибрюшинно — через прокол в стенке живота.

Информация для медицинских работников

В среднем карбоплатин находится в крови в течение 3,5 часов.

Концентрация платины в составе молекулы препарата в плазме крови существенно превышает ее концентрацию в свободном виде.

Карбоплатин связывается с плазменными белками и в течение длительного времени покидает организм, главным образом через почки. Период его полувыведения — не менее 5 суток. У больных с клиренсом креатинина (КК) 60 мл/мин или более примерно 70% введенной дозировки выводится в составе мочи спустя 12–16 часов. В суточной моче обнаруживается платина в составе карбоплатина, и лишь от 3 до 5% введенной дозировки выводится с мочой спустя 24–96 часов.
При снижении КК падает и почечный клиренс препарата. Поэтому пациентам с КК менее 60 мл/мин дозировки карбоплатина нужно уменьшать.

Возможные побочные эффекты

Побочные эффекты напрямую зависят от дозировки препарата. Как правило, они легко прогнозируемы, и их вполне можно держать под контролем. В Европейской клинике есть такое правило: каждый пациент должен переносить курс химиотерапии комфортно. Для этого врачи тщательно подбирают препараты и дозы, назначают поддерживающую терапию.

Тяжелые побочные эффекты при лечении карбоплатином развиваются очень редко. Все они обратимы, по завершении лечения пациент приходит в норму.

Частые побочные эффекты карбоплатина (возникают более чем у 30% пациентов):

Снижение уровня эритроцитов (анемия). Проявляется в виде бледности, слабости, головокружений, головных болей.
Снижение уровня лейкоцитов приводит к снижению сопротивляемости организма к инфекциям.
Снижение уровня тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости.
Тошнота и рвота обычно начинают беспокоить в течение 24 часов после введения препарата.
Изменение вкуса. Пища, которая нравилась больному ранее, теперь может казаться невкусной или вызывать отвращение. Еда может казаться «пресной».
Выпадение волос. Этот побочный эффект — далеко не самый опасный, но именно он чаще всего вызывает беспокойство у пациентов, особенно у женщин. В Европейской
Клинике для защиты волос применяются охлаждающие шапочки — они уменьшают приток крови к коже головы во время введения препарата.
Слабость.
Изменение уровня магния в крови.

Реже, примерно у 10–30% пациентов, возникают такие симптомы, как: жжение в месте введения препарата, боли в животе, запоры, диарея, язвы в ротовой полости, инфекции, периферическая нейропатия (онемение, чувство покалывания, «ползания мурашек»), проявления токсичности по отношению к центральной нервной системе (головокружения, заторможенность, звон в ушах — эти симптомы чаще встречаются у людей старше 65 лет), поражение почек (если назначают большие дозы карбоплатина, или у пациента есть проблемы с почками), потеря слуха на высокие звуки, изменение уровней натрия, кальция и калия в крови, инсульты и другие сердечно-сосудистые события (опасны для жизни менее чем в 1% случаев), изменение «печеночных» показателей в биохимическом анализе крови. У некоторых пациентов возникают аллергические реакции.

Поговорите с врачом до начала лечения. Спросите, какие побочные эффекты возможны в вашем случае, что можно сделать, чтобы их предотвратить, как с ними бороться.

Правила безопасности и контроль состояния во время химиотерапии

Перед тем как начинать курс химиотерапии карбоплатином, врач назначит общий и биохимический анализы крови. Проводят пробу Реберга — она нужна для оценки клиренса креатинина и функции почек. Анализы повторяют во время и по завершении лечения.

Нужно немедленно обратиться к врачу, если у вас возникли такие симптомы, как:

Озноб и повышение температуры более 38 °C.
Одышка, затрудненное дыхание.
Боль в грудной клетке.

Другие возможные симптомы не требуют экстренной помощи, но о них тоже нужно рассказать доктору: примеси крови в стуле или моче, черный дегтеобразный стул, кровотечения, синяки на коже, частый (4–6 раз в сутки) жидкий стул, язвы во рту и на губах, боль в животе, судороги в мышцах, повышенная утомляемость, головокружение.

Если во время курса лечения вам пришлось обратиться к стоматологу или к другому врачу, обязательно предупредите, что вы получаете химиотерапию.

Фертильность, беременность и кормление грудью

Любые химиопрепараты могут причинить вред плоду, и карбоплатин не исключение. Нельзя планировать беременность за несколько месяцев до начала курса лечения, во время него и несколько месяцев спустя. Если вы ведете половую жизнь, нужно использовать контрацепцию. Грудное вскармливание тоже строго противопоказано.

Карбоплатин может привести к нарушению репродуктивной функции. Если вы планируете завести ребенка после лечения, нужно заранее обсудить этот вопрос с врачом.

Источник

Всем привет! Я Аня, и я продолжаю делиться с вами своим опытом проживания рака груди.

После 4 «красных» химий, на которых у меня выпали все волосы, мне назначили 4 курса паклитаксела. Мне предложили выбор: сделать 4 капельницы с большой дозой лекарства раз в 3 недели или 12 маленьких доз каждую неделю. Химиотерапевт сказал, что разницы в эффективности и в побочных эффектах между этими схемами нет, и я выбрала 4 «больших» капельницы по нескольким причинам:

1. Я хотела закончить химиотерапию в Израиле, а летать каждую неделю или жить там 12 недель я была не готова. К перелетам каждые 3 недели я уже к тому времени привыкла, и они меня полностью устраивали.

2. Было очень жалко свои вены, перспектива инъекций каждую неделю меня вгоняла в уныние.

Моя последняя капельница.

Итак, побочные эффекты паклитаксела, которые меня настигли.

Первое и самое противное — это приливы. В свои 35 лет я узнала что такое приливы и искренне пожалела наших мам. Ощущение не из приятных и «накатывает» довольно часто, даже ночью. Выглядит это примерно так. Сначала появляется предчувствие какое-то что ли, потом от головы вниз телу начинает разливаться горячая пульсирующая волна, бросает в пот, краснеет лицо, начинается небольшая одышка, даже если ты сидишь себе смирненько в креселке. Вся эта неприятность занимает несколько минут. Избежать ее невозможно, но немного облегчить можно. У меня было 2 простых метода: во-первых, я перешла на многослойную одежду, чтобы иметь возможность во время прилива что-то снять, а после него одеть обратно. Во-вторых я постоянно носила с собой в воду чтобы попить во время или после прилива. Собственно, покинули меня приливы так же внезапно, как начались, примерно через месяц после последней капельницы.

Вторая неприятность которая меня настигла – это онемение кончиков пальцев на руках и ногах. Медики называют это «периферической невропатией». Я читала, что она может быть довольно сильной: некоторые женщины жаловались, что руки-ноги онемевают чуть ли не до коленных суставов и локтей. Так что мне, можно сказать опять повезло – только кончики пальцев. Немножко нарушилась из-за этого мелкая моторика, например, вышивать не получалось, иногда роняла предметы. Плюс можно пораниться и не заметить, поэтому нужно стараться быть внимательней. Этот эффект пока еще при мне, хотя с последней химии уже прошло 5 недель.

Третья ощутимая неприятность – это то, что врачи называют миалгия и артралгия, то есть боли в мышцах и суставах. Они появляются обычно на вторые-третьи сутки после капельницы. У меня болело все, даже суставы на пальцах и место крепления бровей к лицу (а мы помним, что самих бровей у меня нет). Болело довольно сильно, мне приходилось принимать обезболивающее несколько раз в день. Радовало одно: в полную силу этот эффект действует всего пару – тройку дней, еще несколько дней он доставляет легкое беспокойство.

Помимо этого, меня на паклитакселе начала мучать бессонница. Началась она уже ближе к концу курса, поэтому снотворное мне пригодилось всего несколько раз. Уж не знаю в чем была истинная причина. То ли в этом препарате, то ли в приливах, то ли в общей накопившейся усталости от химиотерапии.

В инструкции к паклитакселу указано на еще одну заметную побочку – это выпадение волос. Но так как мои волосы выпали заранее, это меня не тревожило.

Нужно также помнить что на паклитакселе вас может настигнуть тошнота и рвота, но они не такие сильные как на «красной» химии. Про способы борьбы с тошнотой и рвотой я написала здесь.

Понравилась эта заметка? Ставьте “????” и подписывайтесь на мой канал! Будем вместе выздоравливать!

Источник

Новости онкологии

27.03.2018

Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва

Больные операбельным раком молочной железы с тройным негативным фенотипом демонстрируют наихудшие отдаленные результаты за счет высокого метастатического потенциала опухоли и ограниченного арсенала системного воздействия для элиминации микрометастазов [1]. Только проведение химиотерапии на предоперационном этапе или адъювантно способно улучшить прогноз этих больных. Проведенные исследования показали, что больные с полной морфологической регрессией после предоперационной химиотерапии имеют высокий шанс выздоровления в сравнении с больными, не достигшими полной регрессии. Поэтому актуальной представляется задача разработки эффективных режимов предоперационной химиотерапии, способной индуцировать полную морфологическую регрессию у большинства больных с тройным негативным фенотипом. Ранее было показано, что для этих больных обязательным для включения в схемы химиотерапии являются антрациклины и таксаны. Наиболее часто используется последовательное назначение 4 курсов доксорубицина и циклофосфана (АС) и 12 еженедельных введений паклитаксела. Было сделано предположение, что кроме паклитаксела и антрациклинов опухоли с тройным негативным фенотипом могут быть чувствительны и к другим ДНК-повреждающим препаратам, например, производным платины. В двух рандомизированных исследованиях II фазы было показано, что добавление карбоплатина к паклитакселу способно увеличить частоту полных морфологических регрессий [2,3]. Несмотря на полученные результат, добавление производных платины к режимам предоперационной химиотерапии не получило большого распространения. Клеточные энзимы PARP участвуют в распознавании и репарации однонитиевых разрывов ДНК вследствие воздействия препаратов платины. Назначение PARP-ингибиторов, блокирующих процесс репарации однонитевых разрывов, приводит к многочисленным нарушениям структуры ДНК с образованием потенциально смертельных для клетки двухнитевых разрывов ДНК [4]. Теоретически это должно проводить к потенцированию противоопухолевого эффекта платины. Кроме того, у большинства больных тройным негативным фенотипом обнаруживается нарушение гомологичной репарации ДНК вследствие мутации генов BRCA1/2, других генов, участвующих в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК (гены CHECK2, PALB, RAD51 и другие), или метилирования промотеров вышеперечисленных генов. Это делает перспективным назначение этим больным PARP-ингибиторов совместно с производными платины. В исследовании I-SPY 2 изучалась эффективность различных добавлений новых препаратов к стандартной комбинации 12 недель паклитаксела и 4 курсов АС в качестве предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом [5]. Добавление PARP-ингибитора велипариба и карбоплатина к введению паклитаксела в течение 12 недель увеличило частоту полных морфологических регрессий по сравнению со стандартной комбинацией с 26% до 51%. Это послужило основанием для проведения рандомизированного исследования BrighTNess, в котором изучалась целесообразность добавления PARP-ингибитора велипариба и карбоплатина к стандартной комбинации паклитаксела и AC при проведении предоперационной химиотерапии [6].

В исследование включались больные раком молочной железы c тройным негативным фенотипом, стадией II-III (T1N1-2 и T2-4N0-2). Для подтверждения наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах требовалась пункционная биопсия с цитологическим или морфологическим исследованием. Всем больным определяли наличие мутации генов BRCA1/2. Рандомизация на три группы в соотношении 2:1:1 проводилась с учетом мутации генов BRCA1/2, наличия метастазов в подмышечные лимфоузлы и планируемого назначения АС каждые 2 или 3 недели. В первой группе больные на этапе еженедельного введения паклитаксела в дозе 80 мг/м2 в течение 12 недель получали карбоплатин в дозе AUC×6 каждые 3 недели 4 введения и велипариб 50 мг внутрь 2 раза в день в течение 12 недель. Во второй группе к паклитакселу добавляли только карбоплатин в вышеуказанных дозах. Третья группа была контрольной и получала только паклитаксел. После окончания 12 недель все больные получали комбинацию AC (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2) каждые 2 или 3 недели 4 цикла. Оперативное лечение проводилось в интервале 2-8 недель после окончания предоперационной терапии. Основным критерием эффективности предоперационной терапии была частота полной морфологической регрессии опухоли в первичном очаге и региональных лимфоузлах. Дополнительными критериями эффективности были безрецидивная и общая выживаемости, частота выполнения органосохранных операций у больных, которым изначально предполагалось выполнение мастэктомии, а также токсичность. В опубликованной в Lancet Oncology статье приводятся сведения о влиянии изученных комбинаций препаратов на частоту морфологически полных регрессий опухоли и токсичность терапии.

В исследование было включено 634 больных: в группу паклитаксела, карбоплатина и велипариба – 316 больных, в группу паклитаксела и карбоплатина – 160, в группу паклитаксела – 158. Медиана возраста включенных больных составила 50 лет, 93 (15%) больных имели герминальную мутацию генов BRCA1/2, у 453 (72%) диагностирована T2 и у 268 (42%) имелись метастазы в подмышечные лимфоузлы.

Всего у 309 (49%) больных из 634 включенных в исследование была достигнута морфологически подтвержденная полная регрессия опухоли. Частота полной морфологической регрессии составила: в группе паклитаксела, карбоплатина и велипариба – 53%, в группе паклитаксела и карбоплатина – 58% и в группе паклитаксела – 31%. Разница между группами с включением карбоплатина (1 и 2) и группой с включением паклитаксела (группа 3) была статистически достоверной. В то же время не отмечено разницы между группами 1 и 2. Это означает, что увеличение частоты морфологически полных регрессий произошло за счет добавления к паклитакселу карбоплатина, а не вилипариба.

Таблица 1. Результаты исследования BrighTness [6].

	Паклитаксел + карбоплатин + велипариб	Паклитаксел + карбоплатин	Паклитаксел
Число больных	316	160	158
pCR	53%	58%	31%
Мутация BRCA1/2:
– есть	57%	50%	41%
– нет	53%	59%	29%
Метастазы в аксиллярные л/у:
– N0	61%	62%	33%
– N1-2	44%	52%	29%
Введение АС:
– каждые 2 нед.	56%	56%	31%
– каждые 3 нед.	50%	59%	31%
Досрочное прекращение терапии на этапе паклитаксела	24%	12%	17%
Частота побочных эффектов 3-4 ст.	71%	68%	15%

Частота достижения полных регрессий в зависимости от стратификационных факторов представлена в таблице 1. Всего 47 (51%) из 92 больных с наличием герминальной мутации BRCA1/2 достигли полной морфологической регрессии опухоли в сравнении с 48% (262 из 542 пациентов) с диким типом BRCA1/2. У больных с герминальной мутацией BRCA1/2 добавление велипариба лишь несущественно увеличивает частоту полных регрессий. При этом от добавления карбоплатина выигрывают в равной степени как больные с мутированным, так и с диким типом генов BRCA1/2. Ожидаемо эффективность предоперационной терапии была выше у больных с отсутствием поражения аксиллярных лимфоузлов. Сокращение интервалов между курсами AC с 3 до 2 недель не сказалось на результатах лечения.

Досрочное прекращение лечения на этапе введения паклитаксела отмечено у 24% больных при добавлении карбоплатина и велипариба, при добавлении карбоплатина – у 12% пациенток и у 17% – при введении только паклитаксела. Основной причиной досрочного прекращения первого этапа и перехода к введению АС были токсичность и прогрессирование опухолевого процесса. Добавление к паклитакселу карбоплатина, а также карбоплатина и велипариба существенно увеличило частоту осложнений 3-4 степени, наблюдаемую на всем протяжении предоперационной терапии, – с 15% до 68-71%. Основными проявлениями токсичности были нейтропения, тромбоцитопения и анемия, а также фебрильная нейтропения, наблюдаемая чаще на этапе проведения AC. В связи с высокой частотой редукции дозы карбоплатина с AUC×6 до AUC×5 по причине гематологической токсичности авторы предлагают изначально использовать меньшую дозу для проведения предоперационной химиотерапии.

Таким образом, проведенное рандомизированное исследование убедительно доказывает целесообразность добавления производных платины, в частности, карбоплатина, к стандартным комбинациям антрациклинов и паклитаксела при проведении предоперационной химиотерапии тройного негативного рака молочной железы. От добавления карбоплатина выигрывают все больные тройным негативным фенотипом независимо от наличия или отсутствия герминальной мутации в генах BRCA1/2. В то же время, добавление велипариба не привело к увеличению частоты морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли. Добавление карбоплатина, кроме увеличения частоты полных регрессий, привело к существенному увеличению частоты гематологических осложнений 3-4 степени. При этом не отмечено ни одного смертельного случая по причине токсичности в этом исследовании. Продолжается наблюдение за больными для оценки безрецидивной и общей выживаемости, знания о которых важны для окончательных выводов о влиянии добавления производных платины на прогноз операбельных больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом. Но уже сегодня проведенное исследование подтвердило ранее полученные в ходе исследований II фазы данные о том, что добавление производных платины позволяет существенно увеличить частоту полных морфологических регрессий опухоли при проведении предоперационной химиотерапии в этой популяции больных.

Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный фенотип, предоперационная химиотерапия, карбоплатин, PARP-ингибиторы, велипариб.

Литература:

Eiermann W, Bergh J, Cardoso F, et al. Triple negative breast cancer: proposals for a pragmatic definition and implications for patient management and trial design. Breast 2012; 21(1): 20-6.
von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15: 747-56.
Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition ofcarboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates instage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J. Clin. Oncol. 2015; 33: 13-21.
Sonnenblick A, de Azambuja E, Azim HA Jr, Piccart M. An updateon PARP inhibitors – moving to the adjuvant setting. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015; 12: 27-41.
Rugo HS, Olopade OI, DeMichele A, et al. Adaptive randomization of veliparib-carboplatin treatment in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 23-34.
Loibl S, O’Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018. Published online February 28, 2018.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Источник