Побочное действие лекарств на кроветворение
В статье рассматриваются лекарственные средства, применение которых может привести к гематологическим нарушениям. Отмечается необходимость включения анализа возможного побочного действия лекарств в алгоритм клинического мышления при кровотечении, тромбозе и других нарушениях системы крови.
Кровотечения, тромбозы, другие нарушения системы крови как побочный эффект приема лекарственных средств представляют собой серьезную диагностическую и лечебную проблему [1–14]. На сайте www.drugs.com, который контролируется Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, опубликован топ-20 побочных эффектов лекарств, которые в максимальной степени беспокоят медицинскую общественность. Среди них – нарушения кроветворения и гемостаза. Рассмотрим 15 наиболее распространенных препаратов, которые могут стать причиной гематологических нарушений.
- Celexa (циталопрам) – антидепрессант, относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Исследования показали, что одновременное использование с нестероидными противовоспалительными препаратами или аспирином усиливает риск кровотечения. Были отмечены желудочно-кишечные кровотечения. Однако, по данным производителя, есть также риск других кровотечений. Нечасто регистрировались такие побочные эффекты, как пурпура, анемия, носовое кровотечение, лейкоцитоз, лейкопения и лимфаденопатия. Информация о гранулоцитопении, лимфоцитозе, лимфопении, гипохромной анемии, расстройстве коагуляции и кровоточивости десен поступала редко. С применением циталопрама связано снижение протромбина, гемолитическая анемия и тромбоз.
- Crestor (розувастатин) относится к группе статинов. Обладает гиполипидемическим действием. Информации о гематологических побочных эффектах, включая анемию и кровоподтеки, не поступало. Известные побочные эффекты: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура и лейкопения – могут быть проявлением реакции гиперчувствительности.
- Cymbalta (дулоксетин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, также слабо подавляет захват дофамина. Есть редкие сообщения о таких побочных эффектах, как анемия, лейкопения, лейкоцитоз с увеличением лимфатических узлов, тромбоцитопения.
- Lexapro (эсциталопрам) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Такие побочные эффекты, как анемия и гематомы, регистрировались нечасто. Есть данные о случаях тромбоцитопении, однако связь с эсциталопрамом не установлена. In vitro в терапевтических концентрациях эсциталопрам, возможно, ингибирует агрегацию тромбоцитов.
- Lipitor (аторвастатин) относится к группе статинов. Отмечались такие побочные эффекты, как гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения. Эти эффекты могут быть проявлением реакции гиперчувствительности.
- Lisinopril (лизиноприл) относится к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Угнетение костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия могут быть связаны с лизиноприлом и другими ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
- Metformin (метформин) относится к группе «гипогликемические синтетические и другие средства». Гематологические побочные эффекты включают нарушение всасывания витамина В12 у почти 30% пациентов. Имеет место мегалобластная анемия. Необходима отмена метформина или назначение препаратов с витамином В12.
- Paxil (пароксетин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Повышенный риск кровотечения в результате приема пароксетина может быть обусловлен дисфункцией тромбоцитов. Среди гематологических побочных эффектов отмечаются анемия, лейкопения, увеличение лимфатических узлов, пурпура, аномальные эритроциты, базофилия, увеличение времени кровотечения, эозинофилия, гипохромная анемия, железодефицитная анемия, лейкоцитоз, лимфоцитоз, тромбоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, панцитопения, аплазия костного мозга и агранулоцитоз.
- Prozac (флуоксетин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По некоторым данным, флуоксетин может нарушать функции тромбоцитов, что увеличивает риск кровотечения. Зарегистрированы случаи повышенной кровоточивости, носового кровотечения и желудочно-кишечного кровотечения.
- Simvastatin (симвастатин) относится к группе статинов. Сообщалось о таких побочных эффектах, как гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура.
- Tamiflu (осельтамивир) является противовирусным (за исключением ВИЧ) средством, которое блокирует в организме репликацию вируса гриппа типов А и В. Гематологические побочные эффекты осельтамивира включают анемию (менее 1%) и панцитопению.
- Viagra (силденафил) относится к фармакологической группе «регуляторы потенции». Среди гематологических побочных эффектов известны анемия и лейкопения.
- Vicodin содержит комбинацию ацетаминофена и гидрокодона. Гидрокодон – полусинтетический опиоид. Ацетаминофен (парацетамол) – широко распространенный ненаркотический анальгетик, оказывающий жаропонижающее и обезболивающее действие. На фоне приема препарата редко отмечается тромбоцитопения, метгемоглобинемия. Сообщалось, что тромбоцитопения возникает в результате чувствительности к основному метаболиту ацетаминофена.
- Wellbutrin (бупропион) – антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата катехоламинов. Гематологические побочные эффекты: кровоподтеки, анемия, лейкоцитоз, лейкопения, увеличение лимфатических узлов, панцитопения, тромбоцитопения и эозинофилия.
- Zoloft (сертралин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Как и другие препараты этого класса, может вызывать коагулопатию, нарушение функции тромбоцитов. Зарегистрирован летальный исход у пациента с сепсисом на фоне агранулоцитоза, индуцированного сертралином. Описан единичный случай возможного положительного влияния сертралина на тромбоциты у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой [15].
Таким образом, к препаратам, вызывающим нарушения кроветворения и гемостаза, относятся:
- антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (семь препаратов);
- статины (три препарата);
- ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (один препарат);
- гипогликемическое средство (один препарат);
- противовирусное средство (один препарат);
- регулятор потенции (один препарат);
- анальгетик (один препарат).
Практические вопросы коррекции гематологических нарушений, возникающих вследствие приема лекарственных препаратов
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Основное показание для использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – большое депрессивное расстройство. Лекарства этого класса часто также назначают при тревожном неврозе, социальных фобиях, паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах приема пищи, хронических болях, иногда при посттравматическом стрессовом расстройстве. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина также применяются при булимии, ожирении, синдроме предменструального напряжения, расстройствах типа «пограничной личности», хроническом болевом синдроме, злоупотреблении алкоголем.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ингибируют активацию тромбоцитов, блокируя фосфолипид-гидролизирующие ферменты и фосфолипазу С тромбоцитарной мембраны [16]. Прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (аспирином, клопидогрелом) после инфаркта миокарда увеличивает риск кровотечения [17]. Возрастает риск кровотечения при сочетанном приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и варфарина [18]. При сочетании варфарина с флуоксетином возможно развитие спонтанной спинальной субдуральной гематомы, при которой необходимы ранняя декомпрессия и введение концентрата протромбинового комплекса [19].
Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения связывают с увеличением продукции кислоты в желудке при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина даже в короткие сроки (7–28 дней) [20].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина угнетают функцию тромбоцитов, эндотелия и воспалительный ответ, оказывая тем самым протективное действие при ишемической болезни сердца [21].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут быть причиной иммунной тромбоцитопении [22]. При эстетических операциях на молочных железах на фоне приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина риск кровотечения возрастает в четыре раза (с 1,44 до 4,59%). Рекомендуется скорректировать терапию до операции [23].
Особое внимание риску кровотечения следует уделять при длительном (более трех месяцев) приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [24]. Показана эффективность сочетания витамина К и концентрата протромбинового комплекса для коррекции кровотечения на фоне мультилекарственной интоксикации с участием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [25].
Лизиноприл
В рандомизированном исследовании показано, что лизиноприл относительно препаратов сравнения (диуретика, блокатора кальциевых каналов) увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения [26]. Описан случай спонтанной вторичной апластической анемии у 79-летней женщины после 12-месячного приема лизиноприла. Пациентке перелили девять доз эритроцитов и семь доз тромбоцитов. Проводили высокодозную стероидную терапию (преднизолон до 150 мг/сут) и стимуляцию гранулоцитопоэза (филграстим 300 мкг/сут подкожно в течение 25 дней), после латентного периода в течение нескольких недель в крови появились миелоидные клетки-предшественники и кроветворение восстановилось [27].
Статины
Прием аторвастатина и симвастатина (но не правастатина) в сочетании с варфарином повышает риск желудочно-кишечного кровотечения [28]. Статины не увеличивают риск внутричерепных кровотечений [29]. Наряду с рабдомиолизом и повреждением печени в редких случаях статины (особенно в сочетании с клопидогрелом) могут быть причиной тромботической тромбоцитопенической пурпуры. У таких пациентов клинический прогноз улучшается при быстром начале плазмообмена [30].
Метформин
Риск кровотечения связывают с увеличением дозы метформина и пожилым возрастом пациентов. Метформин снижает агрегационную способность тромбоцитов и активирует фибринолиз [31]. Женщинам, принимающим метформин, нужно быть внимательными к вагинальным кровотечениям: их аномалия может свидетельствовать о дисплазии эндометрия [32]. При передозировке метформина развивается лактацидоз. Неблагоприятный исход обусловлен повреждением печени, максимальной диагностической значимостью обладает международное нормализованное отношение. Лечение – продленный бикарбонатный гемодиализ [33].
Осельтамивир
У некоторых пациентов, принимающих варфарин, начало терапии осельтамивиром приводит к двукратному увеличению международного нормализованного отношения, соответственно увеличивает риск кровотечения [34]. Описан случай развития глубокой анемии после начала терапии осельтамивиром у пациента с хроническим гепатитом С, получающим пегинтерферон альфа [35].
Силденафил
Препарат ингибирует ЦГМФ-специфическую фосфодиэстеразу 5 типа (ФДЭ-5), присутствующую не только в пещеристом теле, а также ингибирует ФДЭ-5-зависимую агрегацию тромбоцитов. Соответственно описаны довольно редкие внутричерепные кровотечения после приема силденафила, а также носовые и геморроидальные кровотечения, кровотечения из расширенных вен пищевода [36, 37].
Ацетаминофен + гидрокодон
Следует учитывать гепатотоксичность ацетаминофена и увеличение риска кровотечения при его сочетании с варфарином [38].
Заключение
Анализ возможного побочного действия лекарств необходимо включить в алгоритм клинического мышления при кровотечении, тромбозе и других нарушениях системы крови.
Источник
ГЛАВА 18 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ
Препараты, регулирующие кроветворение, подразделяют на следующие группы. Средства, влияющие на эритропоэз
Средства, стимулирующие эритропоэз 1. Применяемые при гипохромной анемии
А. При железодефицитной анемии
а) Препараты железа
Железа закисного сульфат
Феррум Лек Ферковен б) Препараты кобальта Коамид
Б. При анемии, возникающей при некоторых хронических заболеваниях Эпоэтин альфа 2. Применяемые при гиперхромной анемии
Цианокобаламин Кислота фолиевая Средства, угнетающие эритропоэз
Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 Средства, влияющие на лейкопоэз Средства, стимулирующие лейкопоэз Натрия нуклеинат Пентоксил Молграмостим Филграстим
Средства, угнетающие лейкопоэз Новэмбихин Миелосан Меркаптопурин Допан Тиофосфамид и др. (см. главу 32)
18.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ
Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной анемии, основную роль играют препараты железа.
Основой
развития гипохромной анемии является недостаточная продукция
гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа
или с нарушением его метаболизма.
Железо
содержится в организме в количестве 2-5 г. Основная его часть (2/3)
входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо
(в костном мозге, печени, селезенке). Железо входит также в состав
миоглобина и ряда ферментов.
Из
желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо,
причем лучше всего в виде двухвалентного иона (схема 18.1). В связи с
этим наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в
ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает
трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из
пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в
тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного
транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой
оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося
железа, образуя с ним комплекс – ферритин. После прохождения кишечного
барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с β1-глобулином
– трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к
различным тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно
включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в
них железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или
гемосидерина).
Интенсивность
всасывания железа в значительной степени зависит от степени насыщения
им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина
слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина
тканевых депо).
Схема 18.1. Всасывание, распределение и выведение железа.
Выводится
железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть; с эпителием
слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью),
почками и потовыми железами.
Применяют
препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии (например, при
хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при
беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат (FeSO47H2O).
Принимают
этот препарат в таком виде, чтобы избежать контакта железа с полостью
рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Такая
необходимость обусловлена тем, что при взаимодействии железа с
сероводородом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях
полости рта) выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в
черный цвет.
Применяют также
комбинированные препараты железа, например драже «Ферроплекс» (содержит
железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ферамид (комплексное
соединение железа с никотинамидом). Создан также препарат
пролонгированного действия ферро-градумет (таблетки, покрытые оболочкой
и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе
– градумете; последняя обеспечивает постепенное всасывание железа).
Препараты
железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это связыванием
сероводорода кишечника, который является физиологическим стимулятором
его моторики.
Если всасывание железа из
пищеварительного тракта нарушено, используют препараты для
парентерального введения, например ферковен (содержит железа сахарат,
кобальта глюконат и раствор углеводов), феррум Лек (комплекс железа с
мальтозой для внутримышечного введения и железа сахарат для
внутривенного введения) и др. При передозировке ферковена появляются
гиперемия кожи лица, шеи, боли в пояснице, ощущение сдавления в области
груди. Введение анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти
явления.
При
гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта. Одним
из них является коамид. По химической структуре представляет собой
комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Кобальт
стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования
гемоглобина. Вводят коамид подкожно.
За
последние годы арсенал противоанемических средств пополнился
человеческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором роста,
регулирующим эритропоэз (табл. 18.1). По химической структуре это
гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в
перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%).
Стимулирует пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток.
Соответствующие препараты выпускаются под названием эпоэтин альфа
(эпоген, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон).
Применяют
их при анемии, связанной с хронической недостаточностью почек, с
ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемии у
недоношенных детей.
Эффект развивается
через 1-2 нед, нормализация кроветворения наступает через 8-12 нед.
Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с препаратами
железа. Вводят препарат внутривенно и подкожно (в пищеварительном
тракте он разрушается). t1/2 ~ 9,3 ч. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия.
При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую (см. главу 21), участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.
Цианокобаламин (витамин В12) назначают при злокачественной (пернициозной) анемии.
При
дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому
типу: эритробласт → гиперхромный мегалобласт → мегалоцит.
Возникновение
пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина,
поскольку у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (по
химической структуре – гликопротеин). В обычных условиях он
вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание
цианокобаламина в тонкой кишке.
Цианокобаламин
при злокачественной анемии нормализует картину крови, а также
устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизистой
оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется.
Кислоту фолиевую (витамин Вс) назначают при макроцитарной анемии.
При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт – гиперхромный макронормобласт – макроцит.
В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обладает физиологической активностью.
Кислоту фолиевую используют при алиментарной и медикаментозной макроцитарной анемии, спру1,
анемии беременных. Для лечения злокачественной анемии кислоту фолиевую
отдельно не назначают, так как она не только не устраняет
патологические изменения со стороны нервной системы, но даже усиливает
их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при
злокачественной анемии кислота фолиевая комбинируется с
цианокобаламином.
1
Спру – это хроническое заболевание, проявляющееся диареей, глосситом,
анемией, общим истощением и гипофункцией эндокринных желез.
Примечание. Структуры цианокобаламина и кислоты фолиевой см. в главе 21.
Средства,
угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эритремии). Одним
из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32
(Na2Н32Р04). Применение его приводит к
снижению числа эритроцитов, тромбоцитов. Вводят препарат внутрь или
внутривенно. Дозируют в милликюри (мКи).
18.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ
При
лейкопении и агранулоцитозе (при агранулоцитарной ангине,
алиментарно-токсической алейкии, при отравлении рядом химических
веществ, при лучевой болезни) используют средства, стимулирующие
лейкопоэз. С этой целью применяют натрия нуклеинат, пентоксил. Однако
они эффективны только при легких формах лейкопений.
Натрия
нуклеинат – это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой из
дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом
лейкоцитов. Вводят внутрь и внутримышечно.
Пентоксил
относится к синтетическим препаратам. По химическому строению он
является производным пиримидина. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет
заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом. Принимают его
внутрь. Может вызывать диспепсические нарушения. Аналогичными
свойствами обладает метилурацил, но в отличие от пентоксила
раздражающего действия у него нет.
Иногда используют лейкоген, батилол, этаден и др.
При
лейкопениях применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз.
Путем генной инженерии в последнее время удалось создать
соответствующие лекарственные препараты (см. табл. 18.1). Одним из них
является рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Препарат получил название
молграмо-
Таблица 18.1. Сравнительная характеристика колониестимулирующих факторов (факторов роста, регулирующих гемопоэз)
стим1
(лейкомакс). Он является гликопротеином. Образуется в Т-лимфоцитах,
эндотелиальных клетках, фибробластах, макрофагах. Стимулирует
пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и
моноцитов/макрофа- гов. Гранулоциты и моноциты/макрофаги образуют одну
из важных систем защиты организма. Они осуществляют фагоцитоз,
секретируют биологически активные соединения, стимулируют иммунные
процессы, регулируют продукцию цитокинов. Наличие отмеченных механизмов
позволяет расценивать ее как систему защиты организма от бактерий,
грибов, паразитов, опухолевых поражений.
Молграмостим
в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофилов и является
кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза.
Применяют его
при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опухолей, при
миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, лейкопении,
вызванной различными инфекциями, при пересадке костного мозга, в
комплексной терапии СПИДа. Вводят внутривенно.
Возможные
побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, гипертермия,
кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли
и пр.
Создан и рекомбинантный
человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF).
Препарат известен под названием филграстим (нейпоген). Он является
гликопротеином. Продуцируется моноцитами, фибробластами и клетками
эндотелия. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников
гранулоцитов и активность (хемотаксическую и фагоцитарную) зрелых
гранулоцитов (нейтрофилов).
Показания к применению филграстима те же, что и для молграмостима. Вводят препарат внутривенно и подкожно.
Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны «костные» боли, иногда аллергические реакции, нарушения функции печени, дизурия.
Средства, угнетающие лейкопоэз, применяют при лейкозах и лимфогранулематозе (см. главу 32).
1 Аналогичным препаратом является сарграмостим (GM-CSF).
Препараты
Источник