Побочное действие лекарственных средств на печень гуревич

Наиболее часто нежелательные реакции органов желудочно-кишечного тракта в ответ на лекарственную терапию развиваются со стороны печени. Это связано как с прямым повреждающим действием лекарственных веществ (ЛВ) или их метаболитов на печень (из-за того, что большинство ЛВ метаболизируются печенью), так и с опосредованным повреждением органа, например при развитии реакций гиперчувствительности [1].

При госпитализации пациентов старше 40 лет до 5% случаев желтухи (табл. 1) и 25% случаев печеночной недостаточности связаны с гепатотоксическим действием ЛВ. Различают гепатотоксические препараты прямого (алкоголь, парацетамол) и непрямого действия (антиметаболиты, тетрациклины, анаболики), которые влияют на гепатоциты через процессы регуляции, метаболизма и др. Также токсическое воздействие ЛВ на печень может быть связано с реакциями идиосинкразий, которые обусловлены длительностью терапии, превышением терапевтических доз, индивидуальной непереносимостью ЛВ [2].

Перечень препаратов, вызывающих поражение печени, в 2010 г. насчитывал около 1000 наименований. Чаще лекарственные поражения печени встречаются у женщин, во время беременности, у новорожденных и пожилых. Заболевания почек и некоторые системные заболевания повышают вероятность развития токсических поражений печени при лекарственной терапии [3, 4].

Диагностика лекарственного поражения печени (ЛПП) может представлять определенные трудности. Это связано с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза-ответ (за исключением отдельных лекарственных средств, например, парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать разные клинические и морфологические варианты поражения печени. Лабораторно ЛПП подтверждается повышением аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 раза, щелочной фосфатазы (ЩФ) более чем в 2 раза или общего билирубина более чем в 2 раза в сочетании с повышением АлАТ или ЩФ [5].

Термин «галотановая печень» стал нарицательным. ЛПП чаще возникают при энтеральном применении ЛВ, что связано с особенностями кровоснабжения печеночной ткани и метаболизма в ней лекарственных препаратов [1].

Клинические и морфологические варианты лекарственного повреждения печени разнообразны – от незначительного повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита и цирроза [6].

Острый гепатоз и некроз гепатоцитов может развиться под влиянием амфотерицина, кетоконазола, многих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), галотана, изониазида, фенитоина. Хронический гепатоз могут вызывать изониазид, галотан, метилдопа, диклофенак. Холестаз иногда наблюдается при применении эстрогенов, ко-амоксиклава, пироксикама, анаболических стероидов, псевдохолетиаз – цефтриаксона, фиброз печени – метотрексата, передозировке витамина А.

При лечении НПВС могут развиться разные формы поражения печени (холангиолитический и паренхиматозный гепатит) разной степени тяжести: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до тяжелого летального токсического гепатита [7, 8].

Наиболее часто встречаются поражения печени при применении фенилбутазона (особенно в больших дозах), индометацина и ацетилсалициловой кислоты (в первую очередь у детей). Из новых средств большей гепатотоксичностью обладают фепразон (1 случай на 11 300 больных), сулиндак, беноксапрофен, фенклофенак (1 случай на 34 000-69 000 пациентов), флурбипрофен, диклофенак, азапропазон, дифлунисал (1 случай на 10 000-21 800 пациентов), пироксикам (1 случай на 760 000 больных). Для профилактики необратимых поражений печени рекомендуется при длительном лечении ревматоидного артрита исследовать в динамике уровень ЩФ и острофазовых белков [1-3].

Гепатотоксическим действием потенциально обладают фторхинолоны и макролиды.

Как и все другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут оказывать неблагоприятное воздействие на ее функцию, в частности, вызывать холестатические изменения или повышение активности аминотрансфераз. Критерием гепатотоксичности принято считать повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормальным уровнем при двух измерениях подряд.

В большинстве случаев эти нарушения возникают в первые три месяца лечения [4].

Антагонисты Н2-рецепторов обладают потенциальным гепатотоксическим действием. Один из препаратов данной группы (оксметидин) был снят с производства из-за наличия выраженных гепатотоксических эффектов. В настоящее время аналогичный вопрос рассматривается относительно другого Н2-блокатора эбротидина. Другие антагонисты Н2-рецепторов достаточно редко вызывают гепатотоксические эффекты. Так, при применении циметидина лишь в 1 случае из 300-600 тыс. зарегистрировано влияние на уровень печеночных ферментов. Следует иметь в виду влияние Н2-блокаторов на печеночный метаболизм: препараты ингибируют систему цитохрома Р-450, что может замедлять метаболизм многих ЛВ, повышать их токсичность [9].

Основные побочные действия ЛВ на печень представлены в табл. 2, наиболее значимые гепатотоксические препараты – в табл. 3.

Один препарат способен вызвать несколько видов ЛПП. Так, под влиянием допамина возможно развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита.

Средства растительного происхождения также достаточно часто оказывают побочные воздействия на печень, которые могут носить и позитивный характер. Например, идея использовать некоторые растения как источник антиоксидантов и флавоноидов в качестве гепатопротекторов является достаточно старой. Однако до настоящего времени метаанализ не подтвердил подобных эффектов ни у одного из растений [10]. Имеются отдельные клинические сообщения о применении тех или иных фитопрепаратов при заболеваниях печени. Они суммированы в обзоре, состоящем из двух частей [11, 12]. Перечень таких лекарственных растений с потенциальной гепатопротективной активностью представлен в табл. 4.

Результаты экспериментов на животных, in vitro и нерепрезентативных клинических исследований показали, что зеленый чай может обладать гепатопротективными свойствами при отравлении гепатотропными ядами. Также зеленый чай усиливает фазу II метаболизма ксенобиотиков в печени, что может способствовать их более быстрому выведению из организма [12]. В предклинических исследованиях показано наличие у веществ, содержащихся в шалфее, гепатопротективной активности [13].

Гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов не является частым осложнением. По данным мониторинга, проведенного в США, частота встречаемости данного осложнения составляет 1:10 000-1:100 000 случаев [14]. Обычно гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов сопряжено с развитием воспалительных процессов в печени, в которые вовлекаются все типы клеток. Для данного процесса характерно длительное течение, сохраняющееся и после отмены соответствующих препаратов. Возможно, это связано с вовлечением иммунных механизмов.

Частота встречаемости гепатотоксических эффектов лекарственных растений различна. Растения, наиболее часто вызывающие поражения печени, представлены в табл. 5. Обычно в клинической практике наиболее ранним маркером гепатотоксического действия фитопрепаратов является повышение уровня печеночных ферментов в крови [15].

Сообщается, что ива имеет свойства гепатотоксичности [17].

Кава обладает гепатотоксическим действием. Ее длительное применение может приводить к развитию гепатита, а в дальнейшем – цирроза печени и печеночной недостаточности [18]. Не следует употреблять каву лицам, имеющим заболевания печени. В США описаны 11 случаев развития токсического гепатита при употреблении кавы [19].

На основании анализа клинического применения мать-и-мачехи было сделано заключение, что данное растение не является безопасным при пероральном приеме [20]. Ее алкалоиды обладают канцерогенным и гепатотоксическим действием. Употребление мать-и-мачехи может привести к развитию гепатитов и некрозов печени [21].

Магнолия может вызывать развитие гепатитов [22].

Окопник исключен из списка лекарственных растений, разрешенных для внутреннего применения в медицине ряда стран (Германии, Франции, Великобритании и др.), в связи с небезопасным влиянием на печень и потенциальной канцерогенностью. Его гепатотоксические эффекты достоверно подтверждены [23].

Описаны случаи гепатотоксического действия александрийского листа. При его длительном применении повышается уровень печеночных ферментов в крови. Александрийский лист противопоказан лицам с заболеваниями печени [24].

Ряд авторов [25] сомневаются в наличие гепатотоксичных эффектов у экстрактов эхинацеи. Однако рекомендуется не сочетать экстракты эхинацеи с лекарственными препаратами, оказывающими побочное действие на функции печени, например кетаконазолом, лефлуномидом, метотрексатом, изониазидом и др. [26].

Достаточно часто лекарственные растения воздействуют на печень, изменяя метаболизм других лекарственных средств. Подобные взаимодействия не всегда безопасны [27]. В табл. 6 представлены данные о влиянии препаратов растительного происхождения на печеночный метаболизм, из которых следует, что спектр лекарственных взаимодействий фитопрепаратов широк и приводит к снижению профиля терапевтической безопасности других лекарственных средств [28].

ЛПП являются серьезной проблемой практического здравоохранения. Фактически врачи всех специальностей могут столкнуться с подобным осложнением применения ЛВ, что должно стимулировать определенную настороженность медицинского персонала. В ряде случаев для их лечения достаточно отменить препарат или снизить его дозу. Имеются сообщения об эффективности применения гепатопротекторов. Однако методы профилактики ЛПП, к сожалению, не разработаны.

Печень — это биохимическая лаборатория, через которую проходят все вещества, попадающие в кровь с продуктами питания, напитками и лекарствами. Эффекты многих препаратов зависят от метаболизма в печени: нередко лекарство попадает в организм в неактивном виде и только после биотрансформации в печени приобретает фармакологическую активность (это характерно для большинства противоаллергических средств второго поколения).

Этот механизм работает и в обратном направлении: любой препарат так или иначе воздействует на печень. При определённых обстоятельствах (приёме токсичных лекарств, передозировке, взаимодействии лекарств с алкоголем и проч.) это может привести к токсическому гепатиту и печеночной недостаточности.

На текущий момент известно более 1000 фармацевтических субстанций, способных вызвать лекарственное поражение печени1, и этот перечень постоянно растет.

Общие представления о метаболизме лекарств в печени

Попав в желудочно-кишечный тракт, молекула лекарственного средства связывается у стенки кишечника с транспортными белками, которые «протаскивают» ее в кровь. Кровь собирается в систему воротной вены и направляется в печень. Далее печеночные клетки (гепатоциты) «поглощают» и метаболизируют молекулы лекарства.

Во время первой биотрансформации к молекуле лекарства присоединяется кислородный или гидроксильный радикал (этот процесс называют гидроксилированием или окислением). Это повышает гидрофобность (растворимость в воде) лечебного вещества, которая необходима для его усвоения. Но есть опасность: на этом этапе метаболиты препаратов нередко токсичны.

Печень почти сразу обезвреживает токсические метаболиты: при помощи глюкуроновой кислоты, аминокислоты глицина, глутатиона и других молекул. И далее лекарства приобретают фармакологическую активность. Но если по каким-то причинам реакции нейтрализации проходят с замедлением, токсические метаболиты успевают повредить гепатоциты (клетки печени) и клетки желчных протоков.

После преобразования в печени измененная молекула лекарства снова проникает в кровь и разносится по организму, в том числе в те органы и ткани, где ее действие необходимо.

Печень и травы

В роли токсичных агентов могут выступать не только серьёзные препараты, но и «безобидные» лекарственные травы. В народе принято приравнивают натуральность трав к безопасности, что в корне неверно. В основе активных компонентов любых лекарственных растений — сложные химические соединения, ничем принципиально не отличающиеся от «химии» в аптеках.

Например, популярная некогда мать-и-мачеха оказывает канцерогенное и гепатотоксическое действие. Из-за подтвержденного негативного влияния на печень исключен из европейской фармакопеи окопник. Да и модная сейчас комбуча может вызвать лекарственный гепатит.

Вот далеко не полный перечень растений, обладающих гепатотоксическим действием2: 

• Сенна александрийская (Cassia angustfolia),
• Валериана (Valeriana officinalis),
• Гарциния камбоджийская (Garcīnia gūmmi-gūtta),
• Дубровник (Teucrium chamaedrys,
• Кава-кава (Piper methysticum),
• Карликовый дуб (Larrea tridentate),
• Комбуча (чайный гриб),
• Мелисса болотная (Melissa pulegioides),
• Мята болотная (Labiatae spp.),
• Окопник лекарственный (Symphytum officinale),
• Омела (Viscum album),
• Сассафрас (Sassafras albidum),
• Стеблелист (Cemicifuga racemosa),
• Чистотел (Chelidonium majus),
• Шлемник (Scutellara lateriflora).

Конечно, это не значит, что нужно отказываются от чая с мятой. Но разумно учитывать информацию о потенциальной гепатотоксичности трав, чтобы быстро принять меры в случае появления признаков поражения печени.

Лекарственные травы могут менять активность медикаментов. Например, солодка, которую часто рекомендуют как природное противокашлевое средство, активирует печеночные ферменты, участвующие в первой фазе трансформации препаратов, а, следовательно, снижает эффективность лекарств.

Гинкго, входящее в состав многих растительных ноотропов, ухудшает профиль терапевтической безопасности (увеличивает частоту побочных эффектов) омепразола и варфарина, женьшень — эстрогенов (в том числе гормональных контрацептивов), варфарина, препаратов лития. Зверобой уменьшает эффективность верапамила, статинов и варфарина.

Факторы риска лекарственного поражения печени

По данным зарубежных врачей, до 40% случаев фульминантной (сверхострой) печеночной недостаточности вызваны влиянием лекарств на печень3. Примерно в 35% случаев причиной лекарственного поражения печени становится нерациональное сочетание фармпрепаратов. Однако существуют и другие факторы риска:

• генетическая предрасположенность — индивидуальные особенности печеночных ферментов;
• женский пол;
• беременность, период менструации;
• возраст старше 50 лет;
• имеющаяся патология печени — стеатогепатит (алкогольного и неалкогольного происхождения), наследственные гепатозы, хронические вирусные гепатиты, печеночная недостаточность, холестаз;
• недостаток животного белка в питании (вегетарианство, длительные посты);
• тяжелая патология дыхательной, сердечно-сосудистой, эндокринной систем или почек.

Как снизить риск лекарственного поражения печени

Основная мера предупреждения лекарственного гепатита – это приём препаратов строго по назначению врача. Доктор выстраивает терапию таким образом, чтобы избежать опасного лекарственного взаимодействия. При самолечении вы можете не учесть всех тонкостей внутренней химии организма и столкнётесь с симптомами повреждения печени. Такое возможно даже при приёме элементарного парацетамола или содержащих его препаратов.

Кроме того, для защиты печени существует особый класс лекарств под названием гепатопротекторы. Наиболее внушительная доказательная база имеется у препаратов на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Встраиваясь в мембраны гепатоцитов, УДХК повышает их устойчивость к внешним воздействиям и препятствует апоптозу (гибели клеток). Она снижает активность цитолиза (разрушения клеток) и холестаза (застоя печени), а также выраженность стеатоза печени (ожирения печени). Препараты урсодезоксихолевой кислоты можно сочетать с любыми лекарственными средствами: УДХК не влияет на биодоступность медикаментов.

Источники:

1 Е.В. Краевский. Токсические гепатиты.

2 Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. Гуревич К.Г, Белоусов Ю.Б.

3 Юрина Ю.О. Лекарственные поражения печени