Побочное действие препаратов имидазола
Гидрохлорид левамизола — стабильное кристаллическое вещество с молекулярной массой 240 D, хорошо растворимое в воде, обладающее антигельминтной, а также противовоспалительной (в супратерапевтических дозах) и мягкой иммуномодулирующей активностью.
Фармакологические свойства
Левамизол быстро абсорбируется в ЖКТ, после перорального приема 150 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-2 ч. Время полужизни препарата в плазме составляет 4 ч, вещество быстро метаболизируется в печени и полностью выводится из организма в течение 48 ч. В процессе гидролиза вещества образуется активный метаболит (ОМР1), обладающий свободными сульфгидрильными группами.
Механизм действия
Механизмы действия левамизола неизвестны. По данным экспериментальных исследований левамизол обладает способностью стимулировать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-лимфоциты и восстанавливать подавленные эффекторные функции Т-лимфоцитов и фагоцитирующих клеток. Отмечено благоприятное влияние левамизола на течение иммунопатологаческого процесса у NZB/NZW мышей: увеличение выживаемости, снижение протеинурии, подавление активности нефрита, снижение титров АНФ, увеличение пролиферации Т-лимфоцитов и клеток селезенки, увеличение числа антителообразующих клеток.
Клиническое применение
РА
Symoens и соавт. (1983) обобщили данные 13 контролируемых исследований эффективности левамизола, в которые вошли 1356 больных РА, многие из которых имели тяжелый РА и нуждались в базисной терапии. Препарат назначали в дозе 150 мг/день 1, 3 или 7 раз в неделю. В целом отмечен положительный клинический эффект, который проявлялся через 6 нед.-3 мес. терапии и достигал максимума в сроки между 6-м и 12-м месяцем. Иногда клиническому улучшению предшествовало умеренное обострение. В целом препарат оказался эффективным у 50-70% больных.
Клиническое улучшение ассоциировалось со снижением СОЭ, уменьшением концентрации острофазовых белков, титров РФ. Кроме того, на фоне лечения отмечена нормализация некоторых иммунных показателей, отражающих фагоцитоз и функцию Т- и В-лимфоцитов, однако корреляции между динамикой иммунологических и клинических показателей не прослеживалось.
Клиническая эффективность левамизола не зависела от пола, возраста, массы тела, длительности и активности заболевания. Однако ответ на левамизол и переносимость лечения были выше у больных с ранним РА, не получавших базисные препараты.
Другие заболевания
В открытых неконтролируемых исследованиях продемонстрирована определенная эффективность левамизола при ювенильном РА, СКВ, анкилозирующем спондилоартрите, синдроме Рейтера, синдроме Шегрена, ССД, ПМ/ДМ (J. Symoens и соавт., 1983; Н. В. Бунчук, 1985). Имеются сообщения об успешном применении левамизола при кортикостероидзависимом нефротическом синдроме (T. J. Beattie и соавт., 1991).
Побочные эффекты
Левамизол вызывает многочисленные побочные эффекты, что ограничивает возможности его клинического применения (J. Symoens и соавт., 1979). Основными побочными эффектами являются следующие: 1) сенсорно-неврологические: изменение вкусовых ощущений, бессонница, головные боли, головокружение возбуждение; 2) желудочно-кишечные: тошнота, потеря аппетита, расстройство стула; 3) идиосинкразические: агранулоцитоз, кожная сыпь, лихорадка, стоматит.
Большинство побочных эффектов левамизола сравнительно нетяжелые, обычно развиваются в течение первого месяца лечения. Левамизол не обладает почечной и печеночной токсичностью.
Сенсорно-неврологические нарушения
Эти побочные эффекты, вероятно, связаны с фармакологическим действием препарата на нервную систему. Они развиваются не часто и редко выражены в такой степени, что это приводит к прерыванию лечения.
Поражение ЖКТ
Частота желудочно-кишечных нарушений очень низкая и, вероятно, в большей степени связана с сопутствующей терапией. Развития пептических язв и геморрагий ЖКТ не описано.
Идиосинкразические реакции
Эти реакции имеют самое важное клиническое значение и наиболее часто развиваются именно у больных ревматическими заболеваниями. Самым тяжелым осложнением лечения является агранулоцитоз, который наблюдается у 1-2% больных РА. Наиболее высок риск агранулоцитоза у женщин, страдающих серопозитивным РА, являющихся носителями HLA-B27. Агранулоцитоз развивается в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев от начала лечения, его особенностью является внезапное исчезновение нейтрофилов из кровяного русла.
Однако регенераторная способность костного мозга сохраняется, полностью кроветворение нормализуется в течение 1-2 нед. после отмены препарата. Агранулоцитоз следует отличать от лейкопении, при которой не наблюдается деструкции лейкоцитов. В последнем случае число лейкоцитов нормализуется, несмотря на продолжение лечения. При лейкопении в отличие от агранулоцитоза не происходит столь выраженного снижения числа лейкоцитов и нейтрофилов, отсутствуют изменения в костном мозге и не наблюдается увеличения носительства HLA-B27.
Самой частой идиосинкразической реакцией является кожная сыпь. Эта реакция описана почти исключительно у больных РА, иногда она выражена в такой степени, что приходится прервать лечение.
Стоматит развивается реже, иногда бывает изолированным, но чаще сочетается с кожной сыпью и агранулоцитозом. Обычно он быстро исчезает после прекращения лечения и редко бывает причиной отмены препарата.
Гриппоподобные (flu-like) симптомы являются одной из наиболее частых причин прерывания лечения. Они напоминают проявления вирусной инфекции и характеризуются лихорадкой, миалгией, ознобом, плевритом, артралией, болями в горле, головными болями и др. Нередко гриппоподобные симптомы предшествуют развитию агранулоцитоза.
Описано несколько очень редких побочных реакций, включающих “сухой” синдром, волчаночноподобный синдром и лимфаденопатию.
Тактика лечения
Начинать лечение следует с дозы 150 мг/нед. При отсутствии эффекта в течение 6 мес. недельную дозу препарата увеличивают по 150 мг через день 3 раза в неделю. Частота приема левамизола не должна превышать 3 раза в неделю, а дневная доза — 150 мг. Доза 50 мг/нед. менее эффективна, чем 150 мг/нед., но позволяет почти полностью избежать тяжелых побочных эффектов.
В процессе лечения необходим очень тщательный гематологический контроль. Общий анализ крови рекомендуется делать на следующий день после приема препарата. Снижение количества нейтрофилов на 25% является основанием для прерывания лечения. Как уже отмечалось, при агранулоцитозе отмена препарата приводит к нормализации крови в течение 7-14 дней. Для профилактики инфекционных осложнений целесообразно назначать антибактериальные препараты. Использование высоких доз ГК и переливание крови не рекомендуется.
Хотя абсолютных противопоказаний к назначению левамизола не существует, препарат не следует применять у больных с лекарственными цитопениями в анамнезе и у пациентов, получающих высокие (более 10 мг/сут) дозы ГК и другие базисные противоревматические препараты.
Несмотря на доказанный базисный эффект левамизола при РА, в настоящее время этот препарат редко используется в клинической практике, в первую очередь из-за побочных эффектов.
Появились сообщения о препарате тиломизол (3-(p-chlorophenol)-thiazole), который сходен с левамизолом по химической структуре и механизмам действия, но менее токсичен. В опытах in vitro было показано, что тиломизол усиливает пролиферацию лимфоцитов, синтез ИЛ-2 и ИФ-у лимфоцитами (C. M. Rogers и соавт., 1985; S. C. Gilman и соавт., 1987). Кроме того, тиломизол подавляет развитие артрита, индуцированного коллагеном, уменьшает отек суставов и тормозит образование эрозий при адъювантном артрите (S. G. Gilman и соавт., 1987). Предварительные данные, полученные в рамках фазы I и II клинических испытаний, свидетельствуют об эффективности препарата при РА.
Другими препаратами, обладающими близкой к левамизолу биологической активностью, является имутиол (diethyidithiocarbamate, DTC), а также антабус (Disulfiram), являющийся предшественником DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Имутиол индуцирует созревание Т-лимфоцитов из “нулевых” клеток, усиливает иммунный ответ, стимулированный антигенами и митогенами, увеличивает синтез ИЛ-2, активность ЕК-клеток и др. (G. Renox и M. Renox, 1977; 1980; V. Churg, 1986; G. Renoux, 1980).
Кроме того, имутиол является хелатором тяжелых металлов, проявляет противораковую, антигрибковую и антибактериальную активности. C. F. Corke и соавт. (1986) провели открытое 6-месячное исследование эффективности имутиола (250 мг/день) при лечении 12 больных РА. На фоне лечения отмечено уменьшение суставного индекса и выраженности боли, в том числе и у 1 больного, рефрактерного к пеницилламину и хлорамбуцилу. В процессе лечения наблюдалось увеличение числа СDЗ+Т-лимфоцитов и нормализация сниженного соотношения СD4+/СD8+Т-лимфоцитов.
Иммуномодулирующая активность, проявляющаяся в способности зависимым от дозы образом ингибировать хемотаксис нейтрофилов и подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов при стимуляции растительными митогенами, обнаружена и у других производных имидазола. Некоторые из этих препаратов, такие, как циметидин (H. Permin и соавт., 1981), фенитоин (K. A. Grindulis и соавт., 1986), метронидазол (J. A. Harkness и соавт., 1982; D. A. S. Marshal и соавт., 1992), фенфлюмизол (K. Christensen, 1986), имидазол-2-гидроксибензоат (M. Fumagalli и соавт., 1986), тифламизол (N. R. Ackerman и соавт., 1985), клотримазол (R. Wyburn-Mason, 1976; J. A. Wotjulewski и соавт., 1980; W. B. Dennison и соавт., 1990) использовались для лечения больных РА.
Однако эффективность всех этих препаратов продемонстрирована только в открытых исследованиях или в отдельных клинических наблюдениях и не была подтверждена в контролируемых испытаниях. Важным фактором, лимитирующим использование этих препаратов при РА, является высокая частота побочных эффектов при длительном приеме.
Е.Л. Насонов
Опубликовал Константин Моканов
Источник
СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. Руководство для врачей
Противогрибковые препараты
Данная группа представлена препаратами для местного применения и кетоконазолом, который используется внутрь и местно. Между препаратами для местного применения (клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол и др.) нет принципиальных различий. Несколько обособленную позицию занимает бифоназол.
КЛОТРИМАЗОЛ
Канестен
Обладает широким спектром противогрибковой активности, но основное значение имеет активность против кандид. Сообщается об активности по отношению к ряду бактерий (стрептококки, стафилококки, бактероиды) и трихомонад, однако действие на эти микроорганизмы в достаточной мере не изучено. Используется местно.
Нежелательные реакции
Может вызывать легкую эритему, жжение, зуд, сыпь.
Показания
- Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития).
- Онихомикозы.
- Кандидоз кожи и слизистых оболочек.
- Кандидозный вульвовагинит.
Формы выпуска
Крем, 1%; раствор, 1%; вагинальные таблетки по 0,1 г.
Входит в состав комбинированного препарата «Тридерм» (мазь и крем, содержащие клотримазол 1%, гентамицин 0,1% и бетаметазон 0,05%), который применяется при дерматитах, осложненных вторичной инфекцией, и эпидермофитии стоп.
МИКОНАЗОЛ
Препарат для местного применения. По спектру активности близок к клотримазолу.
Формы выпуска и показания
«Микозолон» (мазь: в 1 г – 20 мг миконазола и 2,5 мг преднизолона) – применяется при поражениях кожи смешанной грибково-бактериальной этиологии, сопровождающихся выраженным воспалением и зудом.
«Клион-Д» (вагинальные таблетки: миконазол 0,1 г, метронидазол 0,1 г) – используется для лечения кандидозного вульвовагинита, бактериального вагиноза. Применяется по 1 таблетке во влагалище перед сном.
ОКСИКОНАЗОЛ
Мифунгар-крем
Препарат для местного применения. По спектру активности близок к клотримазолу.
Нежелательные реакции
Иногда вызывает эритему, жжение, покалывание, зуд в месте применения.
Показания
- Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития).
- Онихомикозы.
- Кандидозы кожи.
Форма выпуска
Крем, 1%.
БИФОНАЗОЛ
Микоспор
Активен в отношении дерматофитов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), дрожжевых и плесневых грибов, возбудителей эритразмы (C.minutissimum) и разноцветного лишая (M.furfur).
Хорошо проникает в инфицированные слои кожи и длительно там сохраняется.
Может вызывать местные кожные реакции (покраснение, шелушение и др.).
Показания
- Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития).
- Онихомикозы.
- Кандидоз кожи.
- Разноцветный лишай.
- Эритразма.
Дозировка
Применяется местно (кроме влагалища!) 1 раз в день, лучше перед сном.
Формы выпуска
Крем, 1%; гель, 1%; раствор, 1%; крем в наборе для лечения онихомикоза (с добавлением мочевины); пудра.
КЕТОКОНАЗОЛ
Низорал, Ороназол
Спектр активности
По широте спектра противогрибковой активности близок к амфотерицину В. В отличие от последнего действует на дерматофиты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) и Pseudoallescheria boydii, но не действует на аспергиллы и мукор.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность – 75%. Для всасывания необходима кислая среда в желудке, которая способствует образованию растворимого кетоконазола гидрохлорида. Проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выделяется преимущественно через ЖКТ. Т1/2 – 6-10 ч.
Нежелательные реакции
- Диспептические расстройства.
- Нейротоксичность (головная боль, оглушенность, сонливость).
- Поражение печени, вплоть до развития фатального гепатита.
- Нарушение биосинтеза стероидных гормонов, что проявляется уменьшением выработки тестостерона, гинекомастией, олигоспермией, импотенцией (антиандрогенное действие).
Лекарственные взаимодействия
Антациды, холиноблокаторы, Н2-блокаторы и ингибиторы протонного насоса уменьшают всасывание кетоконазола, так как понижают кислотность в желудке. Поэтому кетоконазол необходимо принимать за 2 ч до приёма этих препаратов.
Ингибируя микросомальные ферменты печени (цитохром Р450), кетоконазол тормозит метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов, повышая их концентрацию в крови.
Нельзя сочетать кетоконазол с цизапридом, терфенадином и астемизолом ввиду риска развития смертельных аритмий.
Показания
- Системные микозы (особенно бластомикоз, паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз у пациентов с сохраненным иммунитетом).
- Инфекции, вызванные P.boydii, – синусит, эндофтальмит (один из препаратов выбора).
- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек.
- Хронический резистентный кандидозный вульвовагинит.
- Себорейный дерматит волосистой части головы (возбудитель – липофильный грибок Pityrosporum ovale) – местно в виде шампуня.
Предупреждения
Перед назначением кетоконазола необходимо сопоставить его потенциальные преимущества с риском поражения печени. Рекомендуется регулярно контролировать функцию печени.
Дозировка
Взрослые
Внутрь – 0,4 г один раз в сутки во время еды в течение 6-12 месяцев; при кандидозном вульвовагините – по 0,4 г/сут в течение 5 дней.
Дети
Внутрь – 3 мг/кг/сут в 1 прием.
Формы выпуска
Таблетки по 0,2 г; шампунь, 2%.
ФЛУКОНАЗОЛ
Дифлюкан
Современный противогрибковый препарат, имеющий меньший спектр активности по сравнению с амфотерицином В и кетоконазолом, но обладающий гораздо лучшей переносимостью. В равной степени эффективен при приеме внутрь и внутривенном введении.
Спектр активности
Наиболее активен против трех разновидностей кандид (C.albicans, C.purapsilosis, C.tropicalis), криптококка и кокцидиоида, в меньшей степени – против дерматофитов, паракокцидиоида, бластомицетов, гистоплазм, споротрикса.
Резистентность к флуконазолу часто отмечается у C.glabrata и C.krusei.
Фармакокинетика
Практически полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность (75%) не зависит от приёма пищи. Хорошо проникает в различные ткани, проходит через ГЭБ. Не метаболизируется в организме, выводится преимущественно через почки. Имеет длительный T1/2 (30 ч), который значительно возрастает при почечной недостаточности.
Нежелательные реакции
- Диспептические расстройства.
- Повышение активности трансаминаз.
- Сыпь на коже (прекратить прием).
Лекарственные взаимодействия
Флуконазол значительно повышает концентрации фенитоина, глипизида и циклоспорина в крови. Отмечается также умеренное повышение концентраций теофиллина и непрямых антикоагулянтов.
Рифампицин на 25% снижает концентрацию флуконазола в крови.
Показания
- Системный кандидоз (менингит, перитонит, сепсис, пневмония и др.), вызванный C.albicans, C.purapsilosis, C.tropicalis.
- Кандидозный вульвовагинит.
- Кандидозный цистит.
- Местный кандидоз (пищевода, кожи, слизистой рта и глотки).
- Криптококковый менингит у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
- Дерматофитозы.
Дозировка
Взрослые
При кандидозе кожи и слизистых – внутрь или внутривенно капельно 0,1 г/сут в одно введение (в первые сутки можно вводить 0,2 г) в течение 7-14 дней (иногда до 1 месяца).
При кандидозном цистите – внутрь в 1-й день 0,2 г, далее по 0,1 г/сут в течение 4 дней.
При криптококкозе и системном кандидозе – внутривенно капельно в 1-й день – 0,4 г, в последующие дни по 0,2 г, при стабилизации состояния – внутрь по 0,1-0,2 г/сут, курс 6-12 месяцев.
При дерматофитозах – внутрь 0,05 г/сут в течение 4-6 недель.
При кандидозном вульвовагините – внутрь 0,15 г однократно.
Дети
При системном кандидозе и криптококкозе – внутрь или внутривенно капельно 3-6 мг/кг/сут в одно введение.
При кандидозе кожи и слизистых – внутрь или внутривенно капельно 1-2 мг/кг/сут.
Формы выпуска
Капсулы по 0,05 г, 0,1 г, 0,15 г и 0,2 г; флаконы с раствором по 0,05 г, 0,1 г и 0,2 г.
ИТРАКОНАЗОЛ
Орунгал
Современный противогрибковый препарат с несколько отличным от флуконазола спектром активности. Принципиальное значение имеет активность итраконазола в отношении к аспергилл.
Спектр активности
Аспергиллы, бластомицеты, гистоплазмы, кандиды (наиболее чувствительны C.albicans, наименее – C.glabrata и C.krusei), криптококк, кокцидиоид, паракокцидиоид, псевдоаллешерия, споротрикс, дерматофиты, M.furfur.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, причем для абсорбции необходим нормальный уровень кислотности в желудке. Биодоступность выше при приеме во время еды (более 80%), чем натощак (55%). Хорошо проникает в различные ткани. Высокие концентрации отмечаются в эпидермисе и ногтевых пластинках, легких, печени, коже, костях, гениталиях. Однако в отличие от флуконазола не проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно через ЖКТ. Имеет длительный Т1/2 (30-45 ч), который не изменяется при почечной недостаточности.
Нежелательные реакции
- Головные боли.
- Диспептические расстройства.
При применении в высоких дозах (более 0,4-0,6 г/сут) возможны:
- водно-электролитные нарушения (гипокалиемия, отеки);
- артериальная гипертензия;
- надпочечниковая недостаточность.
Лекарственные взаимодействия
Ингибируя микросомальные ферменты печени (цитохром Р450), итраконазол нарушает печеночный метаболизм и тем самым увеличивает концентрацию в крови многих препаратов: непрямых антикоагулянтов, пероральных антидиабетических препаратов, циклоспорина, дигоксина и др. Поэтому нельзя сочетать итраконазол с цизапридом, терфенадином и астемизолом вследствие высокого риска развития тяжелых аритмий.
Антациды, холиноблокаторы, Н2-блокаторы и ингибиторы протонного насоса, снижая кислотность в желудке, ухудшают всасывание итраконазола и примерно в 2 раза снижают его концентрацию в плазме.
Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, фенобарбитал и др.) уменьшают концентрацию итраконазола в крови.
Показания
- Тяжёлые системные и местные микозы:
- аспергиллез (легочный и внелегочный, особенно при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В);
- споротрихоз (препарат выбора);
- бластомикоз;
- гистоплазмоз;
- кандидоз (кроме вызванного С.glabrata и C.krusei);
- криптококкоз (но не криптококковый менингит!);
- кокцидиоидомикоз;
- паракокцидиоидомикоз;
- разноцветный лишай;
- дерматофитозы (включая тяжёлые поражения кистей, стоп);
- онихомикозы.
Предупреждение
Итраконазол нельзя применять при церебральных микозах, так как он не проникает через ГЭБ.
Дозировка
Взрослые
При кандидозе слизистой рта и глотки – 0,1-0,2 г/сут в
1-2 приёма в течение 15 дней.
При кандидозном вульвовагините – по 0,2 г каждые 12 ч
(1 день) или по 0,2 г ежедневно в течение 3 дней.
При дерматофитозах – по 0,1 г/сут в течение 30 дней или по
0,2 г каждые 12 ч в течение 7 дней.
При онихомикозах – по 0,2 г/сут в течение 3 месяцев; альтернативный режим – по 0,2 г каждые 12 ч в течение 7 дней в месяц. Курс повторяется в течение двух (при поражении пальцев рук) или трех (при поражении пальцев ног) последовательных месяцев.
При разноцветном лишае – по 0,2 г/сут в течение 7 дней.
При системных микозах – 0,1-0,2 г каждые 12 ч в течение
6-12 месяцев (у больных с ВИЧ-инфекцией – пожизненно), при угрожающих жизни состояниях используют дозу насыщения – по 0,2 г каждые 8 ч в течение 3 дней.
Формы выпуска
Капсулы по 0,1 г; раствор для приёма внутрь, 100 мг/10 мл; раствор для инъекций в ампулах, 10 мг/мл.
Адрес этой страницы: https://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0302.shtml
Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56
Источник