Побочное и токсическое действие антихолинэстеразных средств

Антихолинэстеразные —
группа лекарственных веществ, тормозящих
активность холинэстеразы (фермента,
расщепляющего ацетилхолин,
вещество, передающее возбуждение в
нервной системе.

Механизм
действия антихолинэстеразных средств
заключается в усилении действия
ацетилхолина на железы, сердце, нервные
узлы, гладкую и скелетную
мускулатуру. Имеет значение и прямое
действие антихолинэстеразных средств
на ткани. В зависимости от характера
взаимодействия с холинэстеразой
антихолинэстеразные средства принято
делить на вещества обратимого и
необратимого типа действия. К
антихолинэстеразным средствам первой
группы относят физостигмин,
или эзерин, галантамин,прозерин и
др.; к веществам второй
группы — фосфакол, армин, пирофос, инсектициды (например, хлорофос, тиофос),
а также некоторые боевые отравляющие
вещества (табун, зарин, зоман).
Антихолинэстеразные средства усиливают
сокращение гладкой
мускулатуры глаз, бронхов, желудочно-кишечного
тракта, жёлчных и мочевых путей, матки.
Они увеличивают секрециюпищеварительных
и потовых желёз, стимулируют вегетативную
нервную систему, повышая тонус симпатического
и парасимпатического нервов. При действии
на глаза антихолинэстеразные средства
вызывают резкое сужение зрачков,
понижение внутриглазного давления и
спазм аккомодации. Под влиянием
антихолинэстеразных средств усиливается
также сокращение поперечно-полосатых
(скелетных) мышц. Некоторые антихолинэстеразные
средства (фосфакол, армин, пирофос,
физостигмин) применяют в офтальмологии для
снижения внутриглазного давления при
лечении глаукомы,
галантамин и эзерин — при
лечении миастении, миопатии и
других заболеваний, сопровождающихся
ослаблением силы сокращений скелетной
мускулатуры. Необходимо отметить, что
армин и параоксон необратимо связывают
холинэстеразу. Они высокоактивны, но и
очень токсичны, что ограничивает их
клиническое применение. Антихолинэстеразные
средства, применяемые как боевые
отравляющие вещества, а также токсические
дозы антихолинэстеразных средств,
применяемых в медицинской практике,
способны вызвать возбуждение центральной
нервной системы, проявляющеесясудорогами,
после которых может наступить паралич.
Если паралич распространяется на
дыхательный центр, наступает смерть.
Для лечения отравлений антихолинэстеразными
средствами применяют атропин и
другие препараты

Острое отравление фос. Клиника и меры помощи

Острое
отравление фосфорорганическими
соединениями (ФОС) среди отравлений
ядохимикатами имеет большой удельный
вес — 40—50%.
Клиническая картина, различается в
зависимости от степени отравления. При
легкой степени отравления преобладают
мускариноподобные эффекты — сужение
зрачков, бронхоспазм, двигательные и
секреторные расстройства со стороны
желудочно-кишечного тракта (тошнота,
рвота, боли в желудке и др.). При средней
степени наряду с мускариноподобными
выражены никотиноподобные (множественные
фибриллярные подергивания) и центральные
(возбуждение, головная боль, чувство
страха, значительная слабость) эффекты.

При
тяжелой степени отравления на фоне
мускариноподобных и никотиноподобных
преобладают центральные эффекты —
нарушения сознания. Имеют место
психические расстройства, судорожное
состояние, выявляются выраженные
внутриорганные расстройства — отек
легкого, ритм галопа и др.

Антидоты
патогенетического действия:
а) атропин
внутримышечно, в тяжелых случаях —
внутривенно, 0,1% раствор, 1 мл (повторные
инъекции в зависимости от выраженности
миоза);

б)
реактиваторы холинэстеразы — дипироксим,
15% раствор, 1 мл, подкожно или внутримышечно,
внутривенно (в зависимости от степени
тяжести на курс лечения — 0,3— 1 г), или
изонитрозин, 40% раствор, 3 мл внутримышечно,
внутривенно (на курс лечения — до 3 г);

в)
реактиваторы   холинэстеразы  
центрального   действия — аллоксим,
0,075 г (растворяется в 1 мл дистиллированной
воды) внутримышечно (суточная доза —
0,4—1,6

г)основной
антидот при средней и тяжелой степени
отравления.

2.
При наличии н-холинергических реакций
— ганглио-блокаторы: пентамин, 5% раствор,
до 1 мл, или бензогексоний, 2,5% раствор,
до 1 мл, в 5% или 10% растворе глюкозы, до
10—20 мл (вводят по 1—2 мл раствора под
контролем АД).

5.
Дезинтоксикационная терапия — гемодез,
реополи-глюкин, плазма.

4.
Антиоксидантная терапия и средства,
защищающие клетки печени (липостабил,
эссенциале, кокарбоксилаза, липоевая
кислота).

М
– холиномиметические средства.
Классификация. Характеристика отдельных
препаратов. Применение, побочные эффекты.
Острое отравление мускарином, клиника,
меры помощи.

М-холиномиметические
средства — это X. с., воз­буж­дающие
или спо­соб­ствующие
воз­буж­де­нию М-хо­ли­но­рецеп­то­ров (пи­ло­карпин,
аце­к­ли­дин и др.).
м-Холиномиметические средства усиливают
секрецию пищеварительных, бронхиальных
и потовых
желез;
замедляют частоту сердечных сокращений;
расширяют сосуды, снижают артериальное
давление; вызывают сокращение гладкой
мускулатуры желудочно-кишечного тракта,
бронхов, желче-и мочевыводящих путей;
суживают зрачок и вызывают спазм аккомодации.
м-Холиномиметические средства используют
в основном для лечения глаукомы. Сужение
зрачка, вызываемое этими веществами,
приводит к снижению внутриглазного
давления.

Пилокарпин
Применяют в глазной практике при
глаукоме.

Ацеклидин
в глазной практике а также при атомии
ЖКТ (в послеоперационном периоде),
мочевого пузыря и матки. При парентеральном
введении могут быть побочные эффекты:
понос, потливость, слюнотечение.
Противопоказания: бронхиальнаяй астма,
беременность, атеросклероз.

Отравление
мускарином:
Токсикологическое
значение мускарина заключается прежде
всего в отравлении грибами, которые его
содержат. Для таких отравлений характерен
так называемый мускариновый
синдром: саливация(повышенное
слюноотделение), потоотделение, рвота,понос, брадикардия,
лёгкое сужение зрачков, нарушение
зрения, усиление перистальтики.
В тяжёлых случаях наступают коллапс,
нарушения дыхания, отёк
лёгких.[1] Симптомы
отравления возникают через 0,5—2 ч после
приёма мускарина или мускариносодержащих
грибов.

Лечение
отравления мускарином

Помощь
при отравлении мускарином состоит в
удалении яда из желудочно-кишечного
тракта (путём промывания желудка и
приёма адсорбентов), уменьшении его
концентрации в крови (инфузионная
терапия). В качестве антидота используют атропин и
другие М-холиноблокаторы. Также могут
быть показания к
применению адреномиметиков или глюкокортикоидов

М-холиноблокирующие
средства. Фармакологические эффекты.
Применение. Особенности действия
отдельных препаратов. Побочные эффекты.

М-холиноблокаторы
– это вещества, которые блокируют
мускариночувствительные холинорецепторы
(M-холинорецепторы). Хотя по умолчанию
под холиноблокаторами подразумевают
именно препараты последней группы, все
же предпочтительно использовать точный
термин — “м-холиноблокаторы”.

Механизм
действия
М-холиноблокаторы
представляют собой сложные эфиры
органического основания и ароматической
кислоты. М-холиноблокаторы — конкурентные
антагонисты ацетилхолина, благодаря
эфирной связи в молекуле они эффективно
связываются с м-холинорецепторами,
препятствуя их активации. Блокада
м-холинорецепторов устраняет клеточные
эффекты ацетилхолина, опосредуемые
вторичными мессенджерами, например
циклическим гуанозинмонофосфатом
(цГМФ). М-холино-рецепторы не представляют
собой гомогенной
группы
(так, обнаружены м1и м2-подтипы рецепторов),
поэтому их чувствительность к действию
м-холиноблокаторов в разных тканях
варьируется.
Клиническая
фармакология Основные сведения
При
введении в обычных дозах описанные ниже
м-холиноблокаторы блокируют только
м-холинорецепторы. Степень блокады
зависит от исходного тонуса блуждающего
нерва. М-холиноблокаторы влияют на
многие системы органов.
А.
Сердечно-сосудистая система. Блокада
м-холинорецепторов синоатриального
узла вызывает тахикардию, поэтому
м-холиноблокаторы эффективно устраняют
рефлекторную брадикардию при стимуляции
блуждающего нерва (например, барорецепторный
рефлекс, окулокардиальный рефлекс,
раздражение брюшины). М-холиноблокаторы
в низких дозах вызывают преходящее
замедление сердечного ритма, потому
что они не являются чистыми антагонистами
и могут в незначительной степени
стимулировать периферические
м-холинорецепторы. М-холиноблокаторы
облегчают проведение через
атриовентрикулярный (AB) узел, что
проявляется укорочением интервала P-R
на ЭКГ и используется для лечения
АВ-блокад на фоне повышенной активности
блуждающего нерва, но иногда вызывает
предсердные незначительно влияют на
функцию желудочков и тонус периферических
сосудов, поскольку несмотря на достаточное
количество холинорецепторов эти области
практически лишены прямой холинергической
иннервации. В больших дозах м-холиноблокаторы
вызывают расширение сосудов кожи
(атропиновый прилив).
Б.
Система дыхания. М-холиноблокаторы
ингибируют секрецию желез слизистой
оболочки дыхательных путей от носа до
бронхов; до появления мало раздражающих
слизистую оболочку ингаляционных
анестетиков этот эффект был особенно
важен. М-холиноблокаторы расслабляют
гладкие мышцы бронхов, что снижает
сопротивление дыхательных путей и
увеличивает анатомическое “мертвое
пространство”. Этот феномен наиболее
выражен при наличии хронического
обструктивного заболевания легких и
бронхиальной астмы.

классификация
холиномиметических средств.

1)
прямого действия

а)
мускариновые холиномиметики

–
эфиры холина (АХ,
карбахол, бетанехол)

–
алкалоиды (пилокарпин)

б)
никотиновые холиномиметики

–
ганглионарные

–
нервно-мышечные

2)
непрямого действия

а)
ингибиторы ацетилхолинэстеразы
(антихолинэстеразные средства)

б)
либераторы АХ

препараты
из группы М, Н-холиномиметиков прямого
действия.

Ацетилхолина
хлорид,
карбахол.

препараты,
стимулирующие высвобождение ацетилхолина.

Аминопиридин
(пимадин).

Локализация
Нм-холинорецепторов и фармакологические
эффекты при их стимуляции.

Локализация:
нервно-мышечные пластинки скелетных
мышц.

Фармакологические
эффекты при их стимуляции:
возбуждение скелетных мышц и их
сокращение.

Ацетилхолин-хлорид
(Acetylcholinichloridum).

Синонимы:
Acetylchlolinum chloratum, Acecoline, citocholine, Miochol и др.

Как лекарственное
средство ацетилхолин-хлорид широкого
применения не имеет. При приеме внутрь
ацетилхолин неэффективен, так как он
быстро гидролизуется. При парентеральном
введении оказывает быстрый, резкий, но
непродолжительный эффект. Как и другие
четвертичные соединения, ацетилхолин
плохо проникает через гематоэнцефалический
барьер и не оказывает существенного
влияния на ЦНС.

Иногда
пользуются ацетилхолином как
сосудорасширяющим средством при спазмах
периферческих сосудов (эндартериит,
перемежающаяся хромота, трофические
расстройства в культях и т. д, ), при
спазмах артерий сетчатки. В редких
случаях вводят ацетилхолин при атонии
кишечника и мочевого пузыря.

Ацетилхолин
применяют также иногда для облегчения
рентгенологической диагностики ахалазии
пищевода.

При
инъекции следует убедиться, что игла
не попала в вену.

Внутривенное
введение не допускается из-за возможности
резкого понижения артериального давления
и остановки сердца.

Ацетилхолин
противопоказан при бронхиальной астме,
стенокардии, атеросклерозе, органических
заболеваниях сердца, эпилепсии.

При
применении ацетилхолина следует
учитывать, что он вызывает сужение
венечных сосудов сердца.

При
передозировке могут наблюдаться резкое
понижение артериального давления с
брадикардией и нарушениями сердечного
ритма, профузный пот, миоз, усиление
перистальтики кишечника и другие
явления. В этих случаях следует немедленно
ввести в вену или под кожу 1 мл О, 1 %
раствора атропина (при необходимости
повторно) или другой холинолитический
препарат (см. Метацин).

При кипячении и
длительном хранении растворы разлагаются.

5. Антихолинэстеразные средства. Острое отравление и меры помощи.

Классификация
антихолинэстеразных средств.

а)
обратимые
ингибиторы холинэстеразы:
пиридостигмина
бромид, неостигмин, эдрофоний (тензилон),
донепезила гидрохлорид;

б)
необратимые
ингибиторы холинэстеразы (фосфорорганические
соединения):
армин,
инсектициды,
боевые отравляющие вещества.

механизмы
действия и фармакологические эффекты
антихолинэстеразных средств.

Механизм
действия:
взаимодействие с эстеразным центром
ацетилхолинэстеразы 
обратимый или необратимый блок
ацетилхолинэстеразы 
потенцирование действия эндогенного
АХ.

Фармакологические
эффекты:

1)
ЦНС: низкие дозы – диффузная активация
ЭЭГ, психостимуляция, высокие дозы –
генерализированные судороги, кома,
остановка дыхания.

2)
Глаз, ЖКТ, МПС, дыхание: эффекты
парасимпатической стимуляции (миоз,
лакримация, саливация, кишечные спазмы,
рвота, диарея, частое мочеиспускание,
бронхоспазм, гиперсекреция)

3)
ССС: средние дозы – умеренная брадикардия
и уменьшение сердечного выброса, высокие
дозы – брадикардия, снижение АД

4)
Кожа – усиление потоотделение

5)
Скелетные мышцы – фасцикуляция, слабость,
деполяризационный блок, паралич.

побочные
эффекты антихолинэстеразных средств.

1)
ССС: брадикардия, снижение АД

2)
Пищеварительная система: тошнота, рвота,
диарея, спазмы желудка, гиперсаливация

3)
ЦНС: подергивания мышц, мышечная вялость,
миоз

4)
Дыхательная система: увеличение тонуса
и секреции бронхов

5)
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд

основные
показания и противопоказания к
применению
антихолинэстеразных средств.

Показания:

• myasthenia
  gravis и миастенический синдром

• послеоперационная
  атония кишечника, атонические запоры

• нарушения
  опорожнения мочевого пузыря после
  гинекологических операций и
  родов
  устранение эффекта недеполяризующих
  курареподобных средств.

• периферический
  паралич поперечно-полосатой мускулатуры,
  полиомиелит, энцефалит

• слабость
  родовой деятельности

• атрофия
  зрительного нерва
  для сужения зрачка
  и понижения внутриглазного давления
  при открытоугольной глаукоме.

Противопоказания:

• механическая
  обструкция кишечника или мочевыводящих
  путей

• бронхиальная
  астма

• повышенная
  чувствительность к антихолинэстеразным
  средствам

• эпилепсия

• стенокардия,
  атеросклероз

ПИРИДОСТИГМИНА
БРОМИД (Pyridostigmini bromidum)
3-(Диметилкарбамоилокси)-1-метил-пиридиний
бромид.

Синонимы: Калимин,
Местинон, Kalymin, Mestinon.

Антихолинэстеразное
средство (обратимого действия). По
химическому строению и действию близок
к прозерину. Также является четвертичным
аммониевым основанием и содерит
N-диметилкарбамоильную группу, соединенную
эфирной связью с ядром.

По
сравнению с прозерином несколько менее
активен и применяется в более высоких
дозах, но действует более продолжительно.

Применяют при
миастении, двигательных нарушениях
после травм, параличей, в восстановительном
периоде после перенесенного полиомиелита,
энцефалита и т. п.

Противопоказан
при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной
астме, стенокардии, выраженном
атеросклерозе. При передозировке и
плохой переносимости применяют в
качестве антагониста атропин, метацин
или другие холинолитические препараты.

ДИПИРОКСИМ
(Dipiroximum). 1, 1′-Триметилен-бис-(4-оксиминометилпиридиний
бромид) моногидрат, или 1,
1′-триметилен-бис-(4-пиридиний-альдоксим)
дибромид.

Синонимы:
Тrimedoximi
bromidum, Тrimedoxime
bromide, ТМВ
4.

Реактиватор
холинэстеразы. Применяют в комбинации
с холинолитическими препаратами
(атропин, апрофен и др.) при отравлениях
фосфорорганическими соединениями.

В
зависимости от тяжести отравления
применяют дипироксим однократно или
несколько раз.

У
больных, находящихся в бессознательном
состоянии, и при наличии затруднений
для внутривенного введения препараты
могут быть введены внутриязычно. Вводят
одну лечебную дозу.

Дипироксим в
сочетании с атропином показан к применению
не только при наличии явных признаков
отравления, но и при их отсутствии, когда
известно, что произошло воздействие
яда на организм (профилактически).

В
литературе имеется указание, что
дипироксим (в сочетании с атропином)
эффективен при лечении язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки.
Дипироксим подавляет секрецию желудочного
сока и соляной кислоты.

Имеются также
данные о применении дипироксима для
купирования пароксизмальных нарушений
ритма сердца. Основанием для применения
служат наблюдения об угнетении при
ишемической болезни сердца и инфаркте
миокарда активности тканевой и плазменной
холинэстеразы.