Побочные действия блокаторов гистаминовых рецепторов
Слизистая оболочка желудка, а точнее, области его дна и тела, состоит из особых клеток – обкладочных, или париетальных. Это железистые клетки, основная функция которых – выработка соляной кислоты. Если они функционируют нормально, соляной кислоты вырабатывается ровно столько, сколько необходимо. Если же ее количество превышает потребности пищеварительной системы, слизистая оболочка желудка, а затем и пищевода воспаляется (возникают гастриты, эзофагиты), на ней образуются эрозии и язвы, а больной при этом ощущает изжогу, боли в желудке и ряд других малоприятных симптомов.
Чтобы устранить все эти симптомы, следует снизить количество вырабатываемой соляной кислоты. Для этого могут быть использованы лекарственные средства разных групп, в том числе и блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. О том, что это за рецепторы, как действуют препараты, о показаниях, противопоказаниях к применению, а также об основных представителях этой фармакологической группы и пойдет речь в нашей статье.
Механизм действия, эффекты
Обкладочные клетки слизистой оболочки желудка синтезируют и выделяют соляную кислоту.
Н2-гистаминовые рецепторы расположены во многих железах пищеварительной системы, в том числе, в обкладочных клетках слизистой оболочки желудка. Их возбуждение приводит к стимуляции слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, способствует выделению желчи. Обкладочные клетки желудка, те самые, которые отвечают за выработку соляной кислоты, активизируются значительно больше других.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов нарушают их функцию и приводят к снижению выработки париетальными клетками соляной кислоты, особенно в ночное время. Кроме того, они:
- стимулируют кровоток в слизистой желудка;
- активизируют процессы синтеза клетками слизистой гидрокарбоната;
- угнетают синтез пепсина;
- стимулируют образование слизи и секрецию простагландинов.
Как ведут себя в организме
- Препараты этой группы, как правило, хорошо всасываются в начальном отделе тонкой кишки.
- Функция Н2-гистаминоблокаторов незначительно снижается при одновременном приеме с антацидами и сукральфатом.
- Цели в организме (то есть, собственно обкладочных клеток) достигает не вся доза принятого внутрь препарата, а лишь его часть (в фармакологии этот показатель называют биодоступностью). У циметидина биодоступность составляет 60-80 %, ранитидина – 55-60 %, фамотидина – 30-50 %, роксатидина – более 90 %. Если Н2-гистаминоблокатор вводится внутривенно, его биодоступность стремится к 100 %.
- После приема внутрь максимальная концентрация препарата в крови определяется через 1-3 часа.
- Проходят через печень, претерпевая в ней ряд химических изменений, выводятся с мочой.
- Период полувыведения ранитидина, циметидина и низатидина составляет 2 часа, фамотидина – 3.5 часа.
Показания к применению
Н2-гистаминоблокаторы применяются с целью лечения таких заболеваний:
- рефлюкс-эзофагит;
- ГЭРБ;
- эрозивный гастрит;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (через 28 дней лечения язва ДПК рубцуется у 4-х из пяти больных, а через 6 недель – у 9 из 10 больных; язва желудка рубцуется в трех из пяти случаев через 6 недель, и в 8-9 из 10 случаев – через 8 недель лечения);
- синдром Золлингера-Эллисона;
- функциональная диспепсия;
- кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Реже, в составе комплексного лечения, эти лекарственные средства назначают больным с недостаточностью ферментов поджелудочной железы или при крапивнице.
Стоит отметить, что, согласно данным клинических исследований, 1-5 % пациентов абсолютно нечувствительны к Н2-блокаторам. При мониторировании рН у них отсуствуют какие-либо изменения внутрижелудочной кислотности. Иногда такая резистентность имеется к какому-либо одному представителю группы, а иногда – ко всем.
Противопоказания
Таковыми являются:
- детский возраст;
- индивидуальная непереносимость компонентов препарата;
- тяжелое нарушение функции печени и/или почек (доза Н2-гистаминоблокатора должна быть снижена минимум в 2 раза);
- период беременности, лактации.
Побочное действие
Наибольшим количеством побочных эффектов обладают Н2-гистаминоблокаторы I поколения, то есть, циметидин:
- повышение концентрации пролактина и тестостерона в крови и связанные с этим аменорея (отсутствие менструаций), галакторея (выделение из молочных желез молока), гинекомастия (увеличение грудных желез у мужчин), импотенция; эти эффекты возникают исключительно при приеме больших доз препарата в течение длительного времени;
- повышение уровня АсАТ и АлАТ (максимум в 3 раза), крайне редко – острый гепатит;
- головные боли, усталость, склонность к депрессии, спутанность сознания, галлюцинации; развиваются преимущественно у лиц пожилого возраста;
- повышение концентрации в крови креатинина (максимум на 15 %);
- уменьшение в крови уровня нейтрофилов и тромбоцитов;
- нарушения сердечного ритма.
В связи с тем, что опасность приема циметидина превышает предполагаемую пользу, этот препарат сегодня, как правило, не используется. На смену ему пришли другие блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, обладающие более высоким профилем безопасности. Тем не менее, побочные эффекты есть и у них. Это:
- расстройства стула (диарея, запоры);
- метеоризм;
- аллергические реакции;
- «феномен рикошета» — повышение выработки соляной кислоты после отмены препарата;
- при длительном (более 6-8 недель) приеме – гиперплазия ECL-клеток слизистой оболочки желудка с развитием гипергастринемии (повышения уровня гастрина в крови).
Препараты и их краткая характеристика
Циметидин (торговые названия – Гистодил, Циметидин)
Препарат I-го поколения. Обладает большим количеством побочных эффектов, из-за чего сегодня не применяется и практически отсутствует в фармсети. Ранее назначался внутрь в дозе 800-1000 мг в 4, 2 или 1 вечерний прием либо внутривенно по 300 мг 3 раза в сутки.
Ранитидин (Гистак, Зантак, Ранигаст, Ранисан, Ранитидин и прочие)
Препарат II поколения.
Ранитидин… От чего эти таблетки, знает любая бабушка. По моему опыту, это любимое средство от боли в желудке лиц за 70. Это потому, что во времена их молодости еще не было препаратов, которые более предпочтительны для лечения гастритов и язв желудка сейчас (речь об ингибиторах протонной помпы), а был именно он – ранитидин.
Как и циметидин, его можно применять внутрь или внутривенно. Для перорального приема используют таблетки по 150 или 300 мг. Суточная доза при этом составляет 300 мг, принимают препарат 1-2 раза в сутки. В вену вводят по 50 мг (2 мл) 3-4 раза в сутки.
Переносится ранитидин гораздо лучше, нежели циметидин, однако зарегистрированы случаи развития острого гепатита на фоне приема этого препарата.
Фамотидин (Квамател, Фамотидин)
Препарат III поколения. Согласно данным исследований, он в 7-20 раз эффективнее ранитидина. Действие его – продолжительное (после перорального приема фамотидин действует в течение 10-12 часов).
Как правило, хорошо переносится больными и при лечении обострений, и в случае профилактического приема. Побочных эффектов – минимум, среди них – незначительные симптомы со стороны пищеварительного тракта или же аллергические реакции, которые не требуют отмены препарата.
Может применяться у лиц с алкогольной зависимостью, не требует полного отказа от приема алкоголя в период лечения.
Выпускается в форме таблеток по 0.02 и 0.04 г, а также в ампулах, содержащих 0.01 г препарата в 1 мл.
Обычно принимают фамотидин в дозе 0.04 г в сутки за 1 (вечером) или 2 (утром и вечером) приема. Внутривенно вводят по 0.02 г дважды в день.
Низатидин и роксатидин
Препараты IV и V поколения. Ранее применялись, но на сегодняшний день в нашей стране не зарегистрированы.
Ранитидин или Омез: что лучше
Как оказалось, многих пользователей Интернета очень интересует этот вопрос.
Если говорить более глобально, сравнивая не 2 этих конкретных лекарственных средства, а фармакологические группы, к которым они относятся (Н2-гистаминоблокаторы и ингибиторы протонной помпы), можно сказать следующее…
Конечно, последние (в том числе и Омез) обладают рядом преимуществ. Это современные препараты, эффективно подавляющие выработку соляной кислоты, действуют длительное время, хорошо переносятся больными, практически не оказывая на них побочных эффектов и так далее.
Тем не менее, у блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов есть свои почитатели, которые не променяют любимый Ранитидин или Фамотидин ни на какой Омез ???? Неоспоримый плюс этих препаратов – их экономическая доступность, очень низкая цена. Но есть и большой минус – эффект тахифилаксии. То есть, у некоторых пациентов при повторном приеме Н2-гистаминоблокатора эффект от него снижается, чего не наблюдается при лечении ИПП.
И последний момент: в лечении язвенных кровотечений специалисты отдают предпочтение все-таки ИПП, а не Н2-блокаторам.
Заключение
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов – это группа лекарственных средств, угнетающих продукцию обкладочными клетками слизистой оболочки желудка соляной кислоты. Выделяют 5 поколений этих препаратов, но сегодня применяются лишь представители II и III-го поколений – ранитидин и фамотидин. Стоит отметить, что существует и более современная фармгруппа препаратов, оказывающих сходный эффект, – ингибиторы протонной помпы. С ее появлением Н2-гистаминоблокаторы ушли на второй план и применяются реже, однако все же применяются и любимы некоторыми врачами и пациентами.
Не смотря на то, что переносятся ранитидин и фамотидин, как правило, удовлетворительно, не следует заниматься самолечением, назначая их себе или своим близким, – сначала следует проконсультироваться с врачом.
Источник
Давно известно, что гистамин — это мощный химический медиатор, который дает широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунологических заболеваниях. Через H1-рецепторы опосредовано его участие в реакциях воспаления, в немедленных
Л. С. Осипова, к. м. н., доцент кафедры медицинской генетики, клинической иммунологии и аллергологии КМАПО им. П. Л. Шупика, г. Киев
Давно известно, что гистамин — это мощный химический медиатор, который дает широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунологических заболеваниях.
Через H1-рецепторы опосредовано его участие в реакциях воспаления, в немедленных аллергических IgE-реакциях, изменениях при травме, стрессе, ишемии, а также влияние на периферические сосуды, большинство тканей и органов.
Таким образом, антигистаминные препараты остаются важнейшей группой противоаллергических лекарственных средств.
Препаратов, которые влияют на освобождение, кинетику, динамику и метаболизм гистамина, очень много. К ним, в частности, относятся его физиологические антагонисты. Хотя название, «антигистаминные препараты» очень распространено, препараты, о которых будет идти речь, правильнее называть «блокаторы гистаминовых рецепторов».
Именно они стали первым направленно созданным классом противоаллергических фармакологических лекарственных средств. Потребность в них за последние десятилетия существенно возросла, достигнуты значительные успехи в совершенствовании антагонистов H1-гистаминовых рецепторов, в повышении их терапевтического действия, в расширении клинических показаний для использования, в снижении побочных действий и в повышении таким образом безопасности их медицинского использования.
По влиянию на ЦНС блокаторы H1-гистаминовых рецепторов делятся на препараты I (классические, седативные) и II-III (новые) поколений.
Особенности действия блокаторов H1-гистаминовых рецепторов I поколения
Фармакологические эффекты блокаторов H1-гистаминовых рецепторов I поколения определяются их чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов:
- антигистаминное действие (блокада рецепторов гистамина);
- антихолинергическое действие (уменьшение экзогенной секреции, повышение вязкости секретов);
- центральная холинолитическая активность (седативное и снотворное действия);
- усиление действия депрессантов ЦНС;
- потенцирование эффекта катехоламинов (колебания АД);
- местное анестезирующее действие.
Как показали многочисленные исследования, блокаторы H1-гистаминовых рецепторов I поколения имеют целый ряд побочных эффектов, ограничивающих их применение:
- блокада рецепторов других медиаторов (например, М-холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых оболочек полости рта, носа, горла, иногда расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);
- местноанестезирующее действие;
- хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;
- аналгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к аналгетикам;
- противорвотное действие;
- действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение концентрации внимания);
- повышение аппетита;
- расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, задержка мочи — атропиноподобное действие);
- тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).
Противопоказания к применению этих препаратов: работа, требующая психической и двигательной активности; бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с пилородуоденальным стенозом, гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания, сердечно-сосудистые заболевания; фармакологическая несовместимость с холинолитиками, противосудорожными, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, средствами для лечения паркинсонизма и диабета 2 типа.
Антагонисты H1-рецепторов II и III поколений
Антигистаминные препараты II поколения по способности блокировать периферические H1-рецепторы сопоставимы с препаратами I поколения, но не проникают через гематоэнцефалический барьер, не вызывают седативного эффекта. В терапевтических дозах обладают хорошим профилем безопасности. Противоаллергический эффект их не ограничивается только влиянием на H1-рецепторы, включает так называемое внерецепторное действие. Они тормозят высвобождение медиаторов ранней и поздней фаз атопической реакции (лейкотриенов, простагландинов) в носу, коже, бронхах, стабилизируют мембраны мастоцитов и базофилов, тормозят миграцию эозинофилов и агрегацию тромбоцитов. Продолжительное действие дает возможность реже применять блокаторы гистаминовых рецепторов (БГР) II поколения (до одного раза в сутки).
БГР-II отличаются фармакокинетическими особенностями, которые могут иметь значение при выборе препарата. Все они хорошо всасываются из ЖКТ, но более медленно, нежели препараты I поколения (медленнее всех — астемизол, быстрее — цетиризин). Все БГР-II, за исключением цетиризина, метаболизируются в печени, поэтому при их назначении необходимо учитывать ее функциональное состояние (табл.).
Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества перед классическими H1-антагонистами:
- очень высокая специфичность и высокое сродство к H1-рецепторам;
- быстрое начало действия;
- достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);
- отсутствие блокады рецепторов других типов;
- не проникают через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
- отсутствие связи абсорбции с приемом пищи;
- отсутствие тахифилаксии.
Все упомянутые выше соединения могут быть охарактеризованы как высокоизбирательные блокаторы H1-антигистаминовых рецепторов, хотя степень этой избирательности может быть различной.
Особенности метаболизма и фармакокинетики
Большинство блокаторов H1-гистаминовых рецепторов оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови достаточной концентрации активных метаболитов. В этом отношении цетиризин отличается от других H1-антагонистов II поколения. Его концентрация в крови достигает максимума в течение часа, противогистаминное действие начинает проявляться очень быстро — через 30 минут после приема препарата per os.
Аллертек (цетиризин) быстро всасывается из пищеварительного тракта. Он хорошо связывается с белками крови, плохо с тканями головного мозга, имеет низкую липофильность, блокирует миграцию эозинофилов. По мнению A. Pagliara (Швейцария), цетиризин следует причислять к антигистаминным препаратам III поколения, в связи с его особенной фармакокинетикой и фармакодинамикой. Считается, что он оказывает влияние на позднюю фазу аллергических реакций. Аллертек (цетиризин) сильнее, чем лоратадин и терфенадин, угнетает гистамин-индуцированные аллергические реакции на коже. Цетиризин очень быстро действует при аллергическом рините, есть данные о том, что он предупреждает бронхоспазм, который вызван специфическими аллергенами. Цетиризин выделяется преимущественно почками, поэтому показан, прежде всего, у больных с заболеваниями печени.
Уникальными свойствами Аллертека является его способность ингибировать инфильтрацию эозинофилами — ключевыми клетками аллергического ответа поздней фазы. Он блокирует кожный ответ на тромбоцитактивирующий фактор, важный медиатор хемотаксиса в поздней фазе аллергического ответа, а также уменьшает уровень лейкотриенов, не ингибирует активацию тучных клеток. Таким образом, другие клетки (эозинофилы, возможно, базофилы и макрофаги) обеспечивают продукцию этих лейкотриенов. Известно, что гистамин сам по себе не влияет на продукцию LTC4, следовательно, цетиризин может блокировать антиген-продуцируемую выработку LTC4, тем самым снижая острый аллергический ответ.
Большинство блокаторов H1-гистаминовых рецепторов метаболизируются в печени изоферментом системы цитохрома Р450. В человеческой популяции существует значительная вариабельность экспрессии этого фермента, который ответствен за 10-60% общей активности этой системы. Метаболический фактор имеет решающее значение при одновременном использовании препаратов, влияющих на эту систему. Серьезные последствия могут возникать при единовременном применении макролидов, таких как эритромицин и кларитромицин, противогрибковых производных имидазола (кетоконазола, итраконазола), других медикаментов, пищевых компонентов (нарин-генин в соке грейпфрута), которые тормозят оксигеназную активность ферментов системы цитохрома Р450. В такой ситуации неметаболизированная исходная форма препарата накапливается в крови и ткани сердца, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и к нарушению желудочкового ритма вплоть до желудочковой веретенообразной тахикардии.
Цетиризин крайне незначительно подвергается метаболизму. Следы метаболита цетиризина появляются в плазме крови через 10 часов, в испражнениях — через 24-48 часов после приема препарата. Период полуэлиминации цетиризина составляет 7-11 часов (у взрослых после приема 10 мг препарата). У пожилых лиц этот показатель несколько длиннее (11,8 часа), что связано с уменьшением клиренса и зависит не от возраста, а от функции почек — при ее нарушении период полувыведения соответствует 20 часам, при нарушении функции печени — 13,8-14,3 часа.
Для цетиризина характерны низкий объем распределения (0,56 л/кг) и высокая способность проникновения в кожу. Через 24 часа после приема однократной дозы концентрация цетиризина в коже оказывается равной или даже несколько превышающей концентрацию в крови. При курсовом приеме препарата постоянный уровень в крови достигается в течение трех суток, при регулярном приеме не наступает его аккумуляция и не изменяется скорость элиминации (курс лечения до 8 недель). Прием цетиризина не влияет на фармакокинетику кетоконазола или эритромицина.
Кардиотоксическое действие
Проблема кардиотоксического действия блокаторов H1-гистаминовых рецепторов II поколения возникла в связи с появлением сведений о том, что у лиц, принимавших терфенадин, были зарегистрированы эпизоды желудочковой тахикардии, причем отдельные случаи привели к остановке сердца и гибели пациентов. Были описаны сходные ситуации и у пациентов, принимавших астемизол.
В исследованиях установлено, что терфенадин и астемизол блокируют в кардиомиоцитах выходящий калиевый ток, удлиняют интервал QT и обладают выраженным аритмогенным действием в дозах, всего лишь в 4 раза превышающих те, которые оказывают противогистаминное действие.
Цетиризин не оказывает отрицательного влияния на сердце.
Аллергический ринит
Одно из главных показаний к применению блокаторов H1-гистаминовых рецепторов — аллергический ринит. Методом двойных слепых рандомизированных параллельных исследований проводилось сравнение Аллертека и плацебо у больных аллергическим ринитом во время провокационного теста с пыльцой амброзии в камере со специальной средой (an environmential exposure unit — EEU). Численность этих групп составила по 67 человек. Средняя концентрация пыльцы достигала 3480±350 зерен/м3 . При полных симптомах Аллертек обеспечивал редукцию в среднем на 36,7% в основной группе против 12% у плацебо. Кроме того, Аллертек приводил к уменьшению основных симптомов в среднем на 37,4% против 6,7% в группе плацебо. Начало действия, проявляющееся отсутствием реакции на провокации, было достигнуто в группе Аллертека через час после приема препарата. У всех пациентов Аллертек достоверно уменьшал все симптомы ринита (ринорею, зуд, чихание и т. д.).
Lawrence M. Du Baske и соавт. отмечают, что цетиризин индуцирует бронходилатацию до 120 минут после перорального приема. У пациентов, получающих относительно высокие дозы цетиризина, потребность в применении b2-агонистов уменьшалась и балльная оценка легочных симптомов снижалась у больных бронхиальной астмой, индуцированных пыльцой, леченных в течение пыльцевого сезона. Исследования Grant et al. больных астмой и ринитами показали, что 10 мг цетиризина ингибируют симптомы обоих заболеваний. При этом побочных эффектов, связанных с астмой, у пациентов, леченных цетиризином, не наблюдалось, что доказывает безопасность цетиризина, если он назначается пациентам с сочетанной патологией. Действие цетиризина усиливает эффект b2-агонистов, таких как сальбутамол, и зависит от дозы.
Исследованиями Redier и соавт. установлено, что количество эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей через 24 часа после провокации аллергеном было меньше у больных, которые получали цетиризин, по сравнению с лицами, принимающими плацебо. Они отметили, что цетиризин снижает экспрессию комплемента на эозинофилах и их токсичность тормозит экспрессию частицы клеточной адгезии (ICAM-1) в ответ на стимуляцию интерлейкином-5 (IL-5).
Хроническая идиопатическая крапивница
Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) — распространенное заболевание кожи, поражающее около 0,3-3% населения США и стран Европы и проявляющееся зудом и кожными высыпаниями, которые могут рецидивировать годами. У больных ХИК наблюдается ухудшение качества жизни, главным образом, в результате высыпаний на коже, зуда и плохого сна. Основой лечения ХИК являются антигистаминные препараты. Особенность фармакокинетики Аллертека (цетиризина) — способность ингибировать инфильтрацию эозинофилами тканей. В экспериментальных кожных тестах в течение 12-48 часов после введения аллергена пациенту, сенсибилизированному этим аллергеном, эозинофилы инфильтрировали место инъекции, Аллертек (цетиризин), частично ингибировал эту инфильтрацию.
В изолированном кожном эксперименте Аллертек (цетиризин) демонстрировал независимый противовоспалительный, противоаллергический ответ — подавление поздней фазы инфильтрации эозинофилами и базофилами и подавление поздней фазы появления гистамина в локусе действия аллергена. Эти эксперименты показали, что Аллертек (цетиризин) кроме антигистаминного эффекта может подавлять LPR (ответ поздней фазы). Механизм действия цетиризина состоит в контролировании адгезии эозинофилов на эндотелий путем модулирования экспрессии ICAM-1 (молекулы-1 межклеточной адгезии). Аллертек (цетиризин) также блокирует кожный ответ на тромбоцит-активирующий фактор, важный медиатор хемотаксиса в поздней фазе аллергического ответа.
Все вышеизложенное объясняет успешное применение цетиризина при хронической рецидивирующей крапивнице, а также в комплексной терапии атопического дерматита и других зудящих дерматозов.
Таким образом, препарат Аллертек с успехом применяется для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, зуда, крапивницы. Необходимо отметить, что Аллертек среди препаратов II поколения проявляет самое быстрое терапевтическое действие, не биотрансформируется в печени, не влияет на функцию цитохрома Р450, в связи с чем не вступает во взаимодействие с другими препаратами. Аллертек не обладает антихолинергическим влиянием, не вызывает побочных действий со стороны ЦНС, не оказывает кардиотоксического действия, не приводит к удлинению интервала QT и появлению желудочковых аритмий.
Источник