Побочные действия ингаляционных гкс

Ингаляционные стероиды в отличие от пероральных глюкокортикоидов имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие, а именно высокое сродство к рецепторам, выраженную местную противовоспалительную активность, более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы, низкую биодоступность.

В настоящее время в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТАА). Большинство из них имеют формы для введения в бронхи и полость носа.

Системная активность топических стероидов обусловлена их фракцией, поступающей в кровоток, которая складывается из количества, которое оседает в полости рта, проглатывается и всасывается в кишечнике, а также из той части, которая всасывается в кровь из легких. Поэтому наиболее важными фармакокинетическими характеристиками стероидов являются биодоступность при пероральном и ингаляционном приеме, объем распределения и период полувыведения из крови и легких. Эти показатели определяют терапевтический индекс глюкокортикоидов, т.е. отношение их местной противовоспалительной активности и системного действия. Он наиболее высокий у тех соединений, которые длительно сохраняются в легких после ингаляции и мало всасываются в системный кровоток.

Эквивалентность различных топических стероидов зависит от градация их доз на низкие, средние и высокие. Использование высоких доз препаратов повышает риск развития побочных явлений и не сопровождается усилением положительного действия препаратов.

Это является обоснованием для назначения пациентам с бронхиальной астмой  комбинированной терапии при неэффективности низких и средних доз ингаляционных стероидов.

Системы доставки ингаляционных ГКС

К числу факторов, определяющих эффективность ингаляционных ГКС, относятся системы их доставки в дыхательные пути. В качестве последних используются дозированные ингаляторы (ДИ), ДИ со спейсером, порошковые ингаляторы (дискхалер, изихейлер, циклохалер, турбухалер, аккухалер и др.), небулайзеры. Эффективность порошковых ингаляторов (турбухалера, изихейлера и др.) и ДИ со спейсером (классический спейсер, ДЖЕТ-система) выше, чем ДИ. Они увеличивают поступление лекарственного средства в легкие, уменьшают их отложение в полости рта, предупреждая развитие местных побочных эффектов. Использование порошковых ингаляторов требует достаточно высокой скорости вдоха больных. Она необходима для генерации частиц аэрозоля оптимального (

Нередко используются бесфреоновые ДИ, в которых в качестве носителя используются гидрофторалканы (например, БДП с оптимизатором дозы). Эти устройства содержат действующее начало в виде раствора. Средний размер респирабельной фракции частиц такого аэрозоля примерно в 3 раза меньше (1,1 мкм), чем в фреонсодержащих ДИ (3,5—4 мкм). Это позволяет увеличить отложение БДП в легких до 40—58% и создает предпосылки для его использования в более низкой дозе для достижения эквивалентного клинического эффекта. Отличительной особенностью бесфреоновых ДИ является отсутствие холодового эффекта фреона, что снижает вероятность ирритации верхних дыхательных путей и частоту местных побочных эффектов. При наличии оптимизатора дозы отпадает необходимость в строгой синхронизации нажатия клавиши и вдоха. Система обеспечивает эффективность ингаляции даже при низкой скорости вдоха больного. Это существенно облегчает ее использование в клинической практике.

Существуют также растворы ингаляционных стероидов (БУД, ФП и др.) для введения в дыхательные пути с помощью небулайзера. Использование будесонида позволяет существенно уменьшить дозу пероральных глюкокортикоидов у больных гормонозависимой астмой. В ряде случаев они могут заменить пероральные стероиды при лечении обострений БА. Так, эффективность будесонида через небулайзер в дозе 2,4 мг в сутки при обострении БА аналогична пероральному преднизолону в дозе 40 мг в сутки. Использование суспензии БУД рекомендуется у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет для лечения астмы средней тяжести и тяжелого течения как альтернатива дозированным ингаляторам со спейсером. Небулайзерная терапия также рекомендуется больным, которые не могут правильно использовать другие дозирующие устройства.

К  основным преимуществам суспензии будесонида относятся:

• быстрое развитие противовоспалительного эффекта ( начало эффекта —в течение первого часа после однократной ингаляции, максимальное улучшение бронхиальной проходимости — через 3—6 ч);
• улучшение функциональных показателей в течение первых 3 ч;
• низкий риск развития побочных эффектов (профиль безопасности сравним с плацебо);
• снижение числа рецидивов обострений БА и ХОБЛ (и как следствие снижение числа повторных вызовов скорой медицинской помощи);
•  возможность применения ГКС у больных с высоким риском осложнений терапии, имеющих сопутствующую патологию (тяжелая артериальная гипертензия, язвенная болезнь, синдром Иценко—Кушинга).

Ингаляционные ГКС используются в терапии БА, а также ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения.

Ингаляционные стероиды эффективны у больных бронхиальной астмой любого возраста и тяжести течения. Применение их уменьшает выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в β2-агонистах короткого действия и др.), повышает качество жизни больных, улучшает бронхиальную проходимость и снижает гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматическую реакцию) и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам, гистамину, метахолину, аденозину, брадикинину), предупреждает обострения бронхиальной астмы и снижают частоту госпитализаций пациентов, уменьшают летальность, предупреждают развитие необратимых изменений (ремоделирования) дыхательных путей.

Ингаляционные глюкокортикоиды показаны больным с бронхиальной астмой средней тяжести и тяжелого течения. Эффективность лечения ими тем выше, чем раньше они назначены.

При использовании ингаляционных глюкокортикоидов необходимо руководствоваться следующими правилами:

1. Начинать лечение этими средствами нужно с максимальной дозы (в зависимости от тяжести течения астмы) с последующим ее постепенным снижением до минимально необходимой. Несмотря на быструю положительную динамику клинических симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов происходит более медленно. Обычно для достижения стойкого эффекта терапии требуется не менее 3 месяцев, после чего доза препарата может быть уменьшена на 25%;
2. Лечение ингаляционными стероидами должно быть длительным (не менее 3 месяцев) и регулярным.
3. Комбинация пролонгированных β2-адреномиметиков, антилейкотриеновых препаратов или препаратов теофиллина длительного действия с ингаляционными стероидами по эффективности превосходит увеличение дозы последних. Использование такой терапии позволяет снизить дозу топических глюкокортикоидов. Фиксированные комбинации лекарственных препаратов, такие как ФП/салметерол, БУД/формотерол,  показаны при бронхиальной астме средней тяжести и тяжелого течения.
4. Применение ингаляционных стероидов позволяет уменьшить дозу таблетированных глюкокортикоидов. 400—600 мкг/сут БДП эквивалентны 5—10 мг преднизолона. Следует помнить, что клинический эффект отчетливо проявляется на 7—10-й день использования ингаляционных глюкокортикоидов. При их одновременном применении с таблетированными препаратами дозу последних можно начинать снижать не ранее этого срока.
5. При стабильном течении БА ингаляционные глюкокортикоиды применяют 2 раза в день. Будесонид у больных бронхиальной астмой легкой и средней тяжести течения в фазе ремиссии может применяться однократно. При обострении кратность приема повышают до 2—4 раз в сутки. Подобный прием позволяет добиваться более высокого комплаенса.
6. Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов могут быть использованы вместо системных стероидов для лечения и профилактики обострений астмы.

Ингаляционные стероиды не оказывают влияние на прогрессирующее снижение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Высокие дозы этих препаратов могут улучшать качество жизни пациентов и снижать частоту обострений ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения. Наиболее эффективными являются комбинированные препараты (салметерол + ФП и формотерол + БУД) у больных ХОБЛ. Длительное их применение (не менее 1 года) улучшает бронхиальную проходимость, снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту средней тяжести и тяжелых обострений, а также повышает качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами, β2-адреномиметиками длительного действия.

Одной из причин относительной стероидной резистентности при ХОБЛ является способность глюкокортикоидов увеличивать продолжительность жизни нейтрофилов за счет торможения их апоптоза, а также снижать под влиянием курения и свободных радикалов активность деацетилазы гистонов, являющейся мишенью для действия стероидов, что уменьшает тормозящее влияние глюкокортикоидов на транскрипцию «воспалительных» генов.

Побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов подразделяются на местные и системные.

К местным нежелательным явлениям относятся:

1. Ротоглоточный кандидоз (реже — кандидоз пищевода), проявляющийся жжением во рту и белесоватыми высыпаниями на слизистых оболочках. Его развитие прямо пропорционально дозе и кратности приема ингаляционных глюкокортикоидов. Для профилактики развития кандидоза рекомендовано полоскание рта после каждой ингаляции, использование спейсера с дозированными аэрозолями или порошковых ингаляторов, применение ингаляционных стероидов в меньших дозах и с меньшей кратностью введения (в фазе ремиссии бронхиальной астмы).
2. Дисфония (осиплость голоса) – зависит от дозы стероидов и вида дозирующего устройства. Обусловлена отложением препарата в гортани и развитием стероидной миопатии ее мышц. Чаще развивается у людей, чья профессия связана с повышенной голосовой нагрузкой (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.). С целью предотвращения развития дисфонии рекомендовано снижение голосовой нагрузки, замена ДИ на порошковые, уменьшение дозы ингаляционных стероидов (в фазе ремиссии).
3. Ирритация верхних дыхательных путей – проявляется кашлем и бронхоспазмом.

Часто вызывается пропеллентами, содержащимися в ДИ. Для профилактики этого осложнения используют β2-агонистов быстрого действия перед ингаляциями глюкокортикоидов, применяют спейсер и заменяют ДИ на порошковые. 

К системным нежелательным явлениям относятся:

1. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которое проявляется снижением секреции эндогенного кортизола. Как правило, этот побочный эффект наблюдается при использовании высоких доз БДП, ТАА, ФЛУ, БУД (>1500 мкг/сут у взрослых и > 400 мкг/cут у детей) и ФП (> 500—750 мкг/ сут у взрослых и > 200 мкг/сут у детей). Для профилактики системного действия ингаляционных глюкокортикоидов рекомендуется использование их минимально необходимой дозы, а также применять эти препараты в сочетание с β2-адреномиметиками длительного действия, теофиллином или антагонистами лейкотриенов.
2. Cтероидная остеопения и остеопороз – при использовании больших доз или при длительном приеме глюкокортикостероидов наблюдается снижение функциональной активности остеобластов. Обнаружена достоверная связь между кумулятивной дозой ингаляционных стероидов и снижением плотности поясничных позвонков и бедра у больных бронхиальной астмой, особенно у женщин. Также установлено влияние на костную ткань БУД и ФП, чем БДП при использовании фреонсодержащих ДИ. К группе риска развития стероидной остеопении и остеопороза относятся больные пожилого возраста, женщины в периоде постменопаузы, пациенты, страдающие эндокринными заболеваниями (патология щитовидной железы, гипогонадизм), имеющие вредные привычки (курение, алкоголизм) и низкую физическую активность. Профилактику этого возможного побочного эффекта рекомендуется проводить с помощью препаратов кальцитонина, солей кальция (содержание Са+2 1500 мкг/сутки) и витамина Д3 (400 МЕ/сутки).
3. Кровоточивость кожи – обусловлена ее истончением в результате снижения продукции основного вещества фибробластами кожи. Чаще развивается у больных пожилого возраста, получающих высокие дозы (>1000 мкг/сутки) ингаляционных глюкокортикоидов. Нередко сочетается со снижением секреции кортизола. Это осложнение, как правило, не представляет серьезной клинической проблемы, но может быть индикатором системного действия стероидов.
4. Катаракта и глаукома – в большинстве случаев ингаляционные глюкокортикоиды редко вызывают появление глазных симптомов у детей и взрослых. Однако, выявлена закономерность более частого развития задней субкапсулярной катаракты у пациентов старше 50 лет, принимавших БДП, а также взаимосвязь между кумулятивной дозой этого препарата и помутнением хрусталика. Использование высоких (>1000 мкг) доз БУД и БДП более 2 лет  повышает риск развития катаракты, требующей оперативного лечения у больных старше 70 лет, а прием БДП, БУД, ТАА >1600 мкг/cут – открытоугольной глаукомы у пациентов старше 65 лет. Для профилактики возможных осложнений со стороны глаз рекомендуется правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза) и предупреждение ультрафиолетового облучения глаз (ношение темных очков, шляп и др.).
5. Замедление роста (у детей) – высокие (БДП > 400 мкг/сут) дозы ингаляционных стероидов могут вызывать кратковременную (в течение первого года лечения) задержку роста у детей. Вместе с тем, дети, использующие БУД (> 400 мкг/ cутки), имеют нормальный рост, становясь взрослыми.

Профилактика возможных побочных эффектов

Для профилактики возможных побочных эффектов рекомендовано проведение следующих мероприятий:

• Использование минимально необходимой дозы ингаляционных стероидов. Их прием необходимо сочетать с β2-адреноагонистами длительного действия, теофиллином или антилейкотриеновыми препаратами;
• Использование спейсеров и порошковых ингаляторов;
• Правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза);
• Полоскание рта после приема стероидов;
• Предупреждение ультрафиолетовой экспозиции глаз (ношение темных очков, шляп и др.);
• Назначение витамина Д3 и кальция;
• Нормализация физической активности, отказ от вредных привычек;
• Обучение пациентов.