Побочные действия кальциевых блокаторов

Блокаторы кальциевых каналов — это тип лекарственных средств, которые увеличивают приток крови и кислорода к сердцу. Врачи назначают блокаторы кальциевых каналов для лечения гипертонии или различных заболеваний сердца.

Что такое блокаторы кальциевых каналов?

Кальций необходим организму для мышечных сокращений. Этот минерал поступает в мышечные клетки через ионные каналы, которые представляют собой крошечные поры на поверхности клетки. Блокаторы кальциевых каналов уменьшают количество кальция, который может проникать в мышечные клетки сердца и стенки кровеносных сосудов через эти каналы. При этом они снижают давление в кровеносных сосудах и на сердце.

Врачи обычно используют блокаторы кальциевых каналов для лечения гипертонической болезни. Их также используют при:

• боли в груди, или стенокардии
• ишемической болезни сердца
• нерегулярном сердцебиении, или аритмии
• мигрени

Ученые в настоящее время изучают другие потенциальные применения блокаторов кальциевых каналов. Ученые считают, что снижая высокое кровяное давление, блокаторы кальциевых каналов могут снизить риск развития болезни Альцгеймера. 

Другие типы препаратов имеют эффект, подобный эффекту блокаторов кальциевых каналов.

Бета-блокаторы

Бета-блокаторы замедляют сердечную деятельность, ограничивая действие гормонов стресса, таких как адреналин и норадреналин. Эти препараты эффективны в снижении артериального давления. Примеры бета-блокаторов включают Атенолол (Тенормин) и Метопролол (Лопрессор). Ученые обнаружили, что бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов эффективны в снижении артериального давления, что делает их полезными для лечения различных заболеваний, которые влияют на сердце, включая стенокардию и аритмию.

Однако врачи рекомендуют блокаторы кальциевых каналов в качестве первой линии фармакологического лечения гипертонии, а бета-блокаторы — в качестве второй линии выбора.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются еще одним типом препаратов для лечения высокого кровяного давления и различных заболеваний сердца. Они расслабляют кровеносные сосуды и облегчают работу сердца. Ингибиторы АПФ блокируют ферменты, которые сужают кровеносные сосуды, что позволяет крови продвигаться по сосудам, не оказывая на них большого давления. Примеры ингибиторов АПФ включают Лизиноприл (Принивил, Зестрил), Эналаприл (Вазотек) и Беназеприл (Лотензин). Перечисленные выше препараты могут вызвать некоторые побочные эффекты, такие как кашель или раздражение кожи. Врачи иногда назначают ингибитор АПФ с блокатором кальциевых каналов.

Разновидности блокаторов кальциевых каналов 

Существует два различных типа блокаторов кальциевых каналов, которые называются дигидропиридинами и недигидропиридинами.

Дигидропиридины направлены на определенный тип кальциевых каналов в организме, заставляя кровеносные сосуды расширяться, снижая кровяное давление. Примеры дигидропиридинов включают:

• Амлодипин (Норваск)
• Фелодипин (Плендил)
• Никардипин (Карден)
• Нифедипин (Адалат, Прокардия)
• Нимодипин (Нимотоп)

Иногда эти препараты могут слишком сильно расширить кровеносные сосуды, что может приводить к отекам на ногах. Врачи могут минимизировать этот риск, уменьшая дозу или назначая блокаторы кальциевых каналов с расширенным высвобождением. Организм поглощает эту форму препарата в течение длительного периода, что предотвращает чрезмерное расширение кровеносных сосудов.

Недигидропиридины расширяют кровеносные сосуды так же, как и дигидропиридины. Тем не менее, они имеют дополнительные эффекты на сердце, которые могут контролировать быстрый сердечный ритм. В настоящее время существует только два недигидропиридиновых препарата: Верапамил (Калан, Изоптин) и Дилтиазем (Кардизем). Врачи используют Верапамил для уменьшения боли в груди, поскольку препарат расслабляет кровеносные сосуды и уменьшает количество кислорода, необходимое сердцу. Верапамил также полезен для замедления аномально быстрых и потенциально опасных сердечных ритмов, таких как суправентрикулярная тахикардия.

Дилтиазем — это препарат для контроля аритмии сердца (быстрого или нерегулярного сердечного ритма) и снижения артериального давления. По сравнению с верапамилом, он оказывает менее значительное влияние на частоту сердечных сокращений.

Побочные эффекты и риски блокаторов кальциевых каналов

Общие побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов включают:

• усталость
• изжогу
• покраснение лица 
• отеки в области живота, лодыжек и стоп

Реже эти препараты могут вызвать:

• запор
• головокружение
• нарушение сердцебиения, которое становится слишком быстрым или медленным
• покалывание или онемение в руках и ногах
• одышку
• хрипы
• расстройство желудка
• затрудненное глотание
• кашель

К редчайшим побочным эффектам блокаторов кальциевых каналов относятся:

• кровоточивость десен
• головная боль
• боль в груди
• обморок
• лихорадка
• желтый оттенок глаз и кожи, называемый желтухой
• сыпи

Если человек испытывает какие-либо из этих побочных эффектов от приема блокаторов кальциевых каналов, он должен обратиться к врачу.

Научная статья по теме: Снижение риска развития деменции добились путем применения антигипертензивных препаратов.

Отравление блокаторами кальциевых каналов и их побочные эффекты

При передозировках блокаторов кальциевых каналов часто наблюдаются брадикардия (депрессия синусового узла, депрессия предсердно-желудочкового узла, аритмии). Острые передозировки дилтиазема и нифедипина отмечаются редко.

а) Структура и классификация. Блокаторы кальциевых каналов, выпускаемые в США, включают фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, никардипин, нимодипин, амлодипин, бепридил, фелодипин, израдипин) и бензотиазепины (дилтиазем).

Флунаризин, двуфтористое производное пиперазина, обладающее способностью блокировать вход кальция, может быть применен для лечения ряда неврологических и цереброваскулярных расстройств, например мигрени, припадков и головокружения, но он может индуцировать паркинсонизм. Циннаризин — это антагонист Н1-рецептора, обладающий свойствами блокатора кальциевых каналов.

б) Токсичная доза. Передозировка дилтиазема (4,8 г) приводит к снижению уровня сывороточного кальция. Одна капсула нифедипина, содержащая 10 мг лекарства, оказалась летальной для 14-месячного ребенка. Токсичность не зависит от концентрации препарата в плазме.

– Дилтиазем. У 18-летнего юноши, проглотившего 720 мг дилтиазема, развилась синусовая тахикардия; перорально принятый дилтиазем в дозе 300 мг не оказал токсического действия на 50-летнего человека. Аналогичным образом не оказал токсического действия дилтиазем, проглоченный 18-месячным ребенком в количестве 120 мг.

У 50-летнего мужчины, проглотившего 5880 мг дилтиазема с пивом, развилась гипотензия и был короткий период желудочковой асистолии; больной выжил.

– Нифедипин. Нифедипин, проглоченный 14-месячным ребенком в количестве 800 мг (70 мг/кг), вызвал кому, гипотензию, гипергликемию, предсердно-желудочковую блокаду III степени, остановку сердца, припадки и дефекты поля зрения; ребенок медленно выздоровел. Доза 200 мг нифедипина вызвала синусовую тахикардию у ребенка в возрасте 1 года, а у 72-летнего мужчины — гипотензию.

9-летний ребенок проглотил 100 мг нифедипина без токсических симптомов. 25-Летний мужчина проглотил 50 мг нифедипина без каких-либо симптомов. У взрослого человека с хронической почечной недостаточностью 280 мг нифедипина вызвали глубокую гипотензию, но тканевая перфузия оставалась нормальной.

– Верапамил. Доза 960 мг медленно высвобождающегося препарата ве-рапамила вызвала у 66-летнего пациента брадикардию, головокружение и угнетение дыхания. Доза 1,9 г оказалась нетоксичной для 33-летней женщины. Двухлетний ребенок проглотил 240 мг верапамила без каких-либо признаков токсичности.

Исследование, в котором были изучены 18 случаев проглатывания детьми блокаторов кальциевых каналов, показало, что проглатывание одной таблетки нифедипина (10 мг) или верапамила (80 мг или 120 мг) обычно не оказывает значительного действия на детей, но проглатывание верапамила детьми в возрасте до 2 лет приводило к летальному исходу. 73-Летняя женщина проглотила 2,88 г медленно высвобождающегося верапамила и через 24 ч была доставлена в клинику.

Внутривенное введение глюкагона (5 мг, затем 3 мг/ч), по-видимому, оказало благотворное действие при лечении гемодинамической раздражимости.

в) Летальная доза. Дилтиазем в дозах до 12 г вызывал брадикардию, гипотензию, атриовентрикулярную блокаду I, II и III степени, синусовую брадикардию, остановку синусового узла с узловым ускользанием и асистолию. У большинства пациентов в течение 3 дней улучшились признаки и симптомы. В 6 случаях из тридцати девяти передозировки привели к летальному исходу.

Мужчина в возрасте 33 лет проглотил 4,16 г верапамила. У него развилась асистолия, и он умер после проведенного лечения — промывания желудка, применения сиропа ипекакуаны, активированного угля, хлорида кальция, атропина, налоксона, инфузионной терапии, дофамина, чрескожной кардиостимуляции, внутривенного введения калия и эпинефрина.

У 22-летнего пациента, проглотившего 7,2—9,6 г медленно высвобождающегося верапамила, развилось угнетение дыхания, и он умер. Одна капсула нифедипина (10 мг) оказалась смертельной для 14-месячного ребенка.

г) Токсикокинетика. Блокаторы кальциевых каналов хорошо абсорбируются перорально и подвергаются экстенсивному гепатическому метаболизму и клиренсу первого порядка. Они все активно связываются с белками, но различаются по объему распределения. Степень связывания дилтиазема с белками составляет 80—90 %, а объем распределения — приблизительно 5,3 л/кг.

Клиренс дилтиазема после перорального приема протекает в соответствии с кинетикой реакций первого порядка, период полужизни составляет 5—10 ч независимо от принятой дозы. Однако для медленно высвобождающихся препаратов время максимальной абсорбции задерживается и период полужизни может быть более длительным из-за продолжающейся желудочно-кишечной абсорбции.

Токсическое действие медленно высвобождающихся блокаторов кальциевых каналов может быть задержано более чем на 12 ч после приема препарата. Все пациенты с передозировками медленно высвобождающихся блокаторов кальциевых каналов должны быть госпитализированы и находиться под наблюдением, даже если нет явных симптомов.

– Беременность и лактация. Пациентка, родившая близнецов, в период беременности принимала дилтиазем. Младенцы родились на 37-й неделе беременности. Во время беременности, в неона-тальном периоде и в последующие 6 мес не было признаков неблагоприятного действия ни на материнский организм, ни на плод. Менее 5 % терапевтической дозы нифедипина попадает в материнское молоко. Его пиридиновый метаболит также экскретируется в материнское молоко.

Концентрации нифедипина и его метаболита могут достичь максимальных значений, близких к обнаруживаемым в крови матери.

– Взаимодействие лекарственных средств. В таблице ниже приведены данные о взаимодействии лекарственных средств с участием блокаторов кальциевых каналов.

д) Механизм действия. Сердечно-сосудистые и почечные, метаболические и неблагоприятные эффекты блокаторов кальциевых каналов суммированы в таблице ниже. Ионы кальция (Са2+) играют определяющую роль в регулировании клеточного движения и транспорта, электрической активации возбудимых клеток и различных ферментативных реакций. Кальциевые каналы регулируют движение Са2+ из внеклеточного пространства во внутриклеточное.

Существует 3 основных типа кальциевых каналов: рецепторзависимые кальциевые каналы, зависимые от растяжения кальциевые каналы и чувствительные к напряжению (потенциалзависимые) кальциевые каналы. Рецепторзависимые кальциевые каналы стимулируются определенными лигандами, например нейрогормонами. Зависимые от растяжения кальциевые каналы могут стимулироваться при растягивании стенок некоторых сосудов.

Чувствительные к напряжению (потенциалзависимые) кальциевые каналы реагируют на изменения напряжения в клеточных мембранах, например такие, как деполяризация мембраны при открывании натриевых каналов. Потенциалзависимые кальциевые каналы состоят из гомологичных белковых субъединиц, обнаруживаемых также в натриевых и калиевых каналах.

Существует по меньшей мере 3 подтипа потенциалзависимых кальциевых каналов, классифицируемых по их проводимости и чувствительности к напряжению, — подтипы L, N и Т. Блокаторы кальциевых каналов воздействуют только на L-каналы.

Внеклеточная концентрация Са2+ примерно в 5000—10 000 раз выше концентрации внутри клеток, и этот градиент поддерживается обменными насосами Са2+/2Н+-АТФаза и 3Na2+/Ca2+. Открывание кальциевого канала обеспечивает приток Са2+ и повышает концентрацию Са2+ в цитозоле.

Антагонисты кальциевых каналов представляют собой разнородный класс лекарственных средств, которые блокируют движение ионов кальция из внеклеточной среды внутрь клеток через так называемые “медленные каналы”. Эти средства очень сильно различаются по своей структуре. Они ингибируют фазу 0 деполяризации в пейсмекерных клетках сердца и фазу 2 плато в миоцитах, клетках Пуркинье и клетках гладких мышц стенок сосудов. Действуя таким образом, они вызывают расширение сосудов и обусловливают подавление сократимости миокарда, синусового и предсердно-желудочкового узлового проведения.

Лекарственные средства, входящие в класс блокаторов кальциевых каналов, различаются по своему фармакологическому действию. Нифедипин оказывает более сильное сосудорасширяющее действие, чем другие препараты, расслабляя гладкую мускулатуру периферических сосудов. Верапамил оказывает более сильное воздействие на коронарное кровообращение, снижая проводимость атриовентрикулярного узла и сократимость миокарда.

Дилтиазем влияет как на коронарное, так и на периферическое кровообращение, хотя воздействие на коронарные сосуды преобладает, т. е. в спектре препаратов этого типа он располагается ближе к верапамилу. Дилтиазем и верапамил оказывают отрицательное инотропное действие.

е) Клиническая картина. Факторы, предрасполагающие к токсическому действию блокаторов кальциевых каналов, перечислены в таблице ниже.

– Синдром отмены. Отмена препаратов, блокирующих кальциевые каналы, у пациентов с тяжелой гипертензией, даже в отсутствие в анамнезе стенокардии или инфаркта миокарда, может спровоцировать инфаркт миокарда. После отмены лекарств, блокирующих кальциевые каналы, у пациентов с нормальной коронарной ангиографией, лечившихся по поводу ишемической боли в груди, обострились стенокардия и инфаркт миокарда. Конкретный механизм интоксикации не установлен.

Препараты верапамила пролонгированного действия способны индуцировать образование конкремента из-за желатинового покрытия пилюль. Гипотензия и брадиаритмии могут развиться даже через 18 ч после приема препарата, несмотря на промывание желудка и применение активированного угля.

Интоксикация медленно высвобождающимся верапамилом может вызвать атриовентрикулярную блокаду, брадикардию, приводящую к асистолии или гипертензии, остановку сердца в систоле или функциональный ритм с предсердно-желудочковой диссоциацией даже через 26 ч после первых очищающих и поддерживающих процедур, призванных стабилизировать состояние пациента. Тяжелая гипотензия может привести к инфаркту головного мозга после передозировки верапамила.

– Медленно высвобождающийся верапамил. Проявления передозировок верапамила быстрого и пролонгированного действия сходны. При передозировках верапамила пролонгированного действия часто отмечается замедленное и более длительное проявление токсических признаков и симптомов.

При передозировках, в 5—10 раз превышающих терапевтическую дозу, клинические проявления обычно обнаруживаются через 30—60 мин после приема препарата. Признаки токсического действия на центральную нервную систему включают сонливость, спутанность сознания и в редких случаях припадки. Кома обычно вторична относительно острой сердечно-сосудистой недостаточности. Признаки желудочно-кишечной интоксикации могут включать тошноту и рвоту.

К числу метаболических токсических эффектов относятся гипергликемия, являющаяся следствием пониженного образования инсулина, и метаболический ацидоз, являющийся вторичным относительно молочнокислого ацидоза, развивающегося вследствие слабой тканевой перфузии. Гипотензия — это наиболее распространенный показатель токсического воздействия на сердечнососудистую систему. Она вызывается главным образом расширением сосудов и пониженной сократимостью миокарда.

ж) Лабораторные данные. Стандартные методы анализа лекарственных средств непригодны для обнаружения блокаторов кальциевых каналов.

– Аналитические методы. Для определения концентраций верапамила, норверапамила и его дезалкилированных производных в плазме целесообразно применять метод ВЭЖХ с обращенной фазой. Порог обнаружения для всех соединений ниже 5 нг/мл.

Для количественного анализа дилтиазема и его метаболитов применим метод газовой хроматографии. Методами ВЭЖХ установлено, что дилтиазем устойчив по меньшей мере в течение 6 нед при температурах ниже 25 °F (-3,89 °С).

– Уровни в крови:

Верапамил. Данные об уровнях верапамила подтверждают факт интоксикации, но не могут помочь при неотложной терапии.

Дилтиазем. Терапевтический диапазон концентраций дилтиазема в крови примерно от 100 до 200 мкг/л. Анализ литературных данных показывает, что при концентрациях дилтиазема в крови до 500 мкг/л у асимптоматических пациентов могут наблюдаться блокада сердца I степени и синусовая брадикардия. При концентрациях от 500 до 1000 мкг/л наблюдается гипотензия. При концентрациях от 1000 до 1500 мкг/л отмечались аномалии проводимости и гипотензия.

При концентрациях выше 1500 мкг/л возникает необходимость использования временных водителей ритма. При концентрациях выше 6100 мкг/л большая часть пациентов умирают.

Нифедипин. Примерно через 2 ч после приема 250 мг нифедипина с этиловым спиртом концентрация нифедипина в крови 34-летнего пациента составила 181 нг/мл (терапевтический уровень 25—100 нг/мл). Через 2 ч концентрация снизилась до 70 нг/мл. Пациент выздоровел. Через 10 ч после приема сверхвысокой дозы нифедипина таблеток пролонгированного действия (600 мг) концентрация нифедипина в крови возросла до 604 нг/мл, уровень основного метаболита составлял 100 нг/мл.

– Гипергликемия. Гипергликемия и метаболический ацидоз могут развиться при очень больших передозировках верапамила. Гипергликемия развивается также после передозировок нифедипина. При сильных передозировках необходимо контролировать концентрации Са2+, Mg2+, К+ и Na+.

– Сывороточный кальций. После передозировок обычно выявляются аномальные концентрации кальция в сыворотке. После того как 24-летний пациент проглотил 4 г верапамила, концентрация Са2+ в сыворотке составляла 1,5 ммоль/л (6,1 мг/100 мл). Электрокардиограмма показала предсердно-желудочковую блокаду III степени. После внутривенного вливания 10 мл 10 % глюконата кальция сердечный ритм преобразовался в предсердно-желудочковую блокаду II степени.

Кальций может улучшить проведение, но обычно он мало влияет на гипотензию. В случае тяжелой гипокальциемии благоприятное действие может оказать применение высоких доз кальция, однако, хотя введение солей кальция часто бывает очень полезным в качестве одного из первоочередных мероприятий при лечении передозировок верапамила, в случаях, не поддающихся лечению, следует предусмотреть возможность использования инотропных препаратов или электрокардиостимуляции.

– Электрокардиограмма. Электрокардиографические аномалии после передозировок верапамила включают пролонгированное проведение (удлиненные интервалы QRS, P—R, Q—T), различные степени предсердно-желудочковой блокады и ассистолию.

– Также рекомендуем “Лечение отравления блокаторами кальциевых каналов”

Оглавление темы “Отравление лекарствами для лечения сердечно-сосудистыми заболеваниями”:

1. Отравление флекаинидом и его побочные эффекты
2. Отравление лоркаинидом и его побочные эффекты
3. Отравление пропафеноном и его побочные эффекты
4. Лечение отравления пропафеноном
5. Отравление бета-адреноблокаторами и их побочные эффекты
6. Лечение отравления бета-адреноблокатором
7. Отравление амиодароном и его побочные эффекты
8. Отравление бретилиумом и его побочные эффекты
9. Отравление ацекаинидом (N-ацетилпрокаинамидом) и его побочные эффекты
10. Отравление блокаторами кальциевых каналов и их побочные эффекты
11. Лечение отравления блокаторами кальциевых каналов