Побочные действия классификация воз

Осложнения лекарственной терапии называют по-разному: побочным действием препаратов, лекарственной аллергией, непереносимостью препарата, лекарственной патологией т.п.

Группы побочных действий препаратов
Частота возникновения побочных действий препаратов
Классификация побочных действий препаратов
Причины побочных действий препаратов
Виды побочных действий препаратов
Значение плацебо в определении эффективности и побочных действий препаратов

Нежелательные реакции, которые вызываются некоторыми лекарственными средствами, можно объединить понятием «побочное действие препарата» или «осложнения фармакотерапии».

Группы побочных действий препаратов

В клинико-фармакологическом аспекте побочные действия препаратов целесообразно разделить на несколько групп.

Аллергические реакции негативного и замедленного типа чаще всего вызывают препараты:

золота – 30-40%;
пенициллин -5-55%;
противотуберкулезные средства – 8-45% и другие.

Клинически они проявляются:

дерматитом – в 45-50% случаев;
эозинофилией – 40-45%;
лейкоцитозом – 20-30%;
лейкопенией – 15-25%;
крапивницей – 10-20% и др.

Такие клинические явления обусловлены аллергизацией организма больных, а также качеством препаратов (технология изготовления, длительность и условия хранения). Так, тетрациклины редко вызывают аллергические реакции, из-за неправильного хранения и приема препарата с пролонгированным сроком хранения это средство может вызвать активную аллергическую реакцию (О.П.Викторов, 2008).

Фармакотоксические реакции обусловлены абсолютной или относительной передозировкой препарата, проявляюется симптомами, обусловленными фармакодинамическими свойствами веществ (атропин – сухость во рту; резерпин – невролептичний эффект у больных гипертензивной болезнью). Клинически это язвенные поражения слизистой оболочки пищеварительного канала, изменение количества клеток крови, нарушение функций паренхиматозных органов и т.д. Возможны проявления неспецифических свойств препарата, в частности влияние на плод во время беременности (эмбриотоксичность, тератогенный эффект, фетотоксичность), а также канцерогенное, мутагенное действия.

Изменение иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций – иммуносупрессия, проявляющаяся суперинфекцией, частыми рецидивами инфекционных заболеваний, дисбактериозом, кандидозом, стафилококковым поражением кожи и других органов). Такие осложнения вызывают:

антибиотики,
сульфаниламиды,
иммунодепрессанты,
противоопухолевые средства.

Частота возникновения побочных действий препаратов

Вопросу о побочном и токсическое действие препаратов посвящено немало крупных монографий как в нашей стране, так и за рубежом, написано много информационных писем об осложнениях лекарственной терапии. Эти письма составлены на основе сообщений из лечебных учреждений о различных видах побочных действий препаратов.

Анализ полученного материала показал, что самую многочисленную группу препаратов, применение которых вызвало побочные действия, составляют противомикробные и противопаразитарные средства (45,1-43,7%). Значительную группу лекарственных осложнений вызывают стероидные гормоны, анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства.

К 1968 в английской литературе сообщалось о появлении различных отрицательных реакций при медикаментозном лечении в среднем у 15% людей. Но уже к 1972 году американские авторы наблюдали отрицательные реакции при медикаментозной терапии у 55% человек.

Происходит постоянное увеличение смертельных случаев при введении пенициллина. Во Франции за последние годы частота смертельных случаев при введении пенициллина возросла в 16 раз. Возникает естественный вопрос: наблюдались ли негативные действия лекарств в предыдущие периоды развития медицины?

Уже во времена Гиппократа было известно, что лекарственные средства при одних обстоятельствах обеспечивают желаемое лечебное действие, а при других – вызывают нежелательные эффекты, которые ухудшают здоровье человека. В 1881 году в Берлине Левин выпустил книгу «Побочное действие препаратов». В восьмидесятые и девяностые годы XIX века врачи начали производить противопоказания для назначения медикаментов. К концу XIX века у врачей сложилось убеждение о необходимости подбора соответствующих лекарств в соответствующей дозе для данного конкретного человека.

Классификация побочных действий препаратов

На сегодняшний день не существует точной классификации побочный действий / побочных реакций препаратов. В 1967 было принято классификацию нежелательного действия лекарственных средств.

Передозировка:
- абсолютная,
- относительная.
Непереносимость.
Побочные действия:
- специфические,
- неспецифические.
Вторичное действие.
Идиосинкразия.
Аллергические реакции.

Тареев А.Н. (1968г.) предложил схему этиологических и патогенетических факторов лекарственного синдрома: токсические, неспецифические, тератогенные и мутагенные. Такая классификация проявлений побочного действия препаратов раскрывает генез отдельных его синдромов и тем самым определяет соответствующее патогенетическое лечение.

По механизмам возникновения несовместимости организма с лекарством выделяются:

медикаментозная аллергия,
лекарственная токсичность,
медикаментозная идиосинкразия.

Токсические эффекты – результат применения лекарств в высоких дозах. Идиосинкразия – генетически обусловленная реакция организма. Лекарственная аллергия определяется иммунологическими факторами организма и препарата.

ВОЗ выделяет следующие основные группы побочных реакций:

Аллергические, не зависящие от дозы препарат, – тип В.
Токсичные, зависящие от дозы препарата, – тип А.
Местные – в местах введения.
Реакции при взаимодействии препаратов – возникают при применении нескольких лекарственных средств и является следствием их взаимовлияния на процессы фармакокинетики и / или фармакодинамики.
Реакции в отличия препаратов.
Тератогенные эффекты – аномалии развития плода, связанные с применением препаратов.
Канцерогенные эффекты – образование опухолей, связано с применением лекарственных средств.

Причины побочных действий препаратов

Побочное действие препарата – это любая нежелательная реакция, обусловленная фармакологическими свойствами лекарственного средства, которая наблюдается исключительно при применении в дозах, рекомендованных для медицинского применения. Побочная реакция препарата – это совокупность или отдельные проявления негативных свойств лекарственного средства, которые препятствуют его эффективному и безопасному применению у пациента или вызывают негативное влияние на качество его жизни. Побочная реакция является непреднамеренной и вредной для организма реакцией, которая возникает при применении препарата в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики заболевания, модификации физиологической функции. Прием лекарственного средства всегда связан с определенным риском.

Причины же неизбежного риска, как считают Д. Лоуренс, П. Бенитт (1991), при проведении фармакотерапии заключаются в следующем:

Недостаточная селективность действия лекарственного средства.
Некоторые эффекты лекарств, желаемые в одной системе организма, могут вызвать нежелательный эффект в других.
В реализации многих физиологических функций участвуют близкие аналогичные механизмы.
Длительное воздействие на клеточные механизмы могут привести к постоянным изменениям структуры и функции клеток (в том числе и канцерогенеза).
Ограниченность информации о патологических процессах.
Больные генетическими болезнями могут пострадать в очень высокой степени, у них может возникнуть непредвиденный иммунный ответ на введение лекарственного вещества.
Подбор необходимой дозы неизбежно неточен (сахарный диабет, депрессия).
В случаях некомпетентного и случайного назначения лекарств.

Виды побочных действий препаратов

Различают явные или очевидные побочные действия препаратов с определенной клинической характеристикой (АГ при длительном употреблении ГКС) и редкие и непредсказуемые (не описаны в литературе и, возможно, не всегда связаны с действием препарата).

По клиническому течению различают:

легкие – без отмены препарата или специального лечения (головная боль при употреблении нитратов);
умеренные, которые требуют отмены препарата и назначения лечения (крапивница);
тяжелые – с угрозой для жизни или инвалидизации пациента (анафилактический шок);
смертельные.

Поэтому побочные действия препаратов делят на серьезные и несерьезные.

Серьезные побочные действия препаратов – это такие, которые создают угрозу жизни (независимо от дозы), приводят к смерти больного, утраты трудоспособности, требуют дополнительной госпитализации, способствуют аномалии развития плода или врожденным аномалиям, происходящие вследствие передозировки лекарств. Разница между серьезными и тяжелыми побочными явлениями заключается в том, что серьезные – предусматривают значительный вред для здоровья больного вследствие развития эффектов, которые указаны выше, а тяжелые – это мера проявления побочных явлений.

Несерьезные побочные действия препаратов определяется как любая из побочных реакций, которая не соответствует критериям, имеющим отношение к «Серьезным побочных реакциям».

Побочные действия препаратов являются предсказуемыми и непредсказуемыми.

Предполагаемые побочные реакции описаны в общеизвестных справочниках, руководствах, учебниках, монографиях, а также листках- вкладышах (инструкциях по применению лекарственных средств). Развитие ожидаемой побочный реакции не может быть причиной для судебного дела против врача.

Непредсказуемая побочная реакция (по характеру, тяжести течения или частотой возникновения) не ожидается, не описана в общеизвестных справочниках, руководствах, учебниках, монографиях, руководствах для медицинского назначения.

Следует отличать еще и побочный эффект – реакцию, не связанную с терапевтической целью, безвредную или такую, что вредит, действие лекарственного препарата в терапевтических дозах, оказывается рядом с основной специфическим действием (сонливость при введении блокаторов рецепторов гистамина Н1 первой генерации).

К возникновению побочных действий препарата приводят склонность назначения лекарств в высоких терапевтических концентрациях, назначение лечения в дозах без учета индивидуальных особенностей больного, его наследственности, длительное лечение, детский и пожилой возраст пациентов, а также полипрагмазия.

После установления связи между желаемым фармакологическим и побочным эффектом возникает необходимость дать количественную и качественную оценку соотношения польза / риск, то есть, – вероятность того, обнаруженный побочный эффект будет ухудшать течение заболевания и эффективность лечения.

При приеме препарата возможно возникновение нежелательных «феноменов» – синдрома отмены («рикошета»), толерантности к терапии, лекарственной зависимости и т.д. Синдром отмены возникает при внезапном прекращении приеме препарата (отмена клофелина и гипертонический криз, антиангинальные средства – приступ стенокардии). Толерантность к терапии тяжело отличить от пониженной чувствительности пациента к препарату и только тогда можно думать о ней, когда отсутствие эффекта от применения лекарства нельзя преодолеть увеличением дозы или эффект проявляется в дозе, вызывающей нежелательные, опасные эффекты.

Длительное повторное, не всегда регулярное, введения лекарств, которые изменяют психические функции (психостимуляторы или обезболивающие, подавляя ЦНС), может привести к развитию лекарственной зависимости, которая может быть психической (с неудержимым влечением больного и расстройствами психики) и физической (с тяжелыми нарушениями функций внутренних органов и развитием абстиненции).

Значение плацебо в определении эффективности и побочных действий препаратов

Для проверки терапевтической эффективности лекарственных средств при клинических испытаниях используют препараты-«пустышки» – плацебо. Плацебо – этот термин, узаконенный медициной в 1894 году, обозначает препарат, который заведомо не обладает никакими целебными свойствами. Первоначально это были “таблетки” из сахарной пудры или другого приятного на вкус вещества. Латинское слово “плацебо” и переводится дословно как “нравлюсь”. Феномен плацебо заключается в том, что оно показывает удивительные (в сравнении со своими нулевыми целебными качествами) результаты.

Масштабные исследования, проведенные в 1986 году под эгидой Министерства социальной защиты Франции, показали: после приема плацебо головные боли проходят в 62% случаев, язвы и гастриты бесследно исчезают у 58 пациентов из ста, каждый второй излечивает ревматизм … Для этого необходимо одно – обмануть больного, сказав, что ему дают настоящее лекарство. Специалисты считают, что секрет плацебо кроется в самовнушении. Но эта гипотеза не объясняет многих странностей эффекта плацебо, например, его географической избирательности. Эксперименты показали, что на разных географических широтах процент успешного действия может отличаться достаточно резко. Это не укладывается ни в одно из объяснений и свидетельствует о том, что феномен плацебо еще далек от его полного понимания специалистами.

Плацебо неспособно действовать непосредственно на те условия, ради изменения которых выписывают препарат. Кроме того, сроком эффекта плацебо называют само явление немедикаментозного действия, не только препарата, а, например, облучения (иногда используют разные «мигающие» аппараты, «лазеротерапию» и др.). Как вещество для плацебо часто используют лактозу. Степень проявления плацебо-эффекта зависит от внушаемости человека и внешних обстоятельств «лечения», например, от размера и яркого цвета таблетки, степени доверия врачу, авторитета клиники.

Используется плацебо как контрольный препарат в клинических испытаниях новых лекарственных препаратов, в процедуре количественной оценки эффективности лекарств. Одной группе испытуемых дают тестируемый препарат, проверенный на животных, а другой – плацебо. Эффект от применения препарата должен достоверно превышать эффект плацебо, чтобы препарат признать действующим. Плацебо используется также для изучения роли самовнушения в действии лекарственных препаратов.

Типичный уровень положительного плацебо-эффекта в плацебо-контролируемых клинических испытаниях в среднем составляет 5-10%, при этом его выраженность зависит от вида заболевания. В большинстве испытаний проявляется и отрицательный плацебо-эффект (эффект ноцебо): 1-5% пациентов испытывают те или иные формы дискомфорта от приема «пустышки» (аллергия, желудочные, сердечные проявления). У некоторых людей неприятные ожидания от нового лекарства могут принять форму выраженной фармакофобии или фармакофилии.

Иногда врачи намеренно прописывают плацебо пациентам, склонным к самовнушению болезненных ощущений. В этом случае появляется возможность избежать неоправданных, типичных для людей в современном обществе неврозов и многочисленных медикаментозных осложнений. Положительный эффект гомеопатических средств также объясняется эффектом плацебо.

Многие современные лекарственные препараты действуют интегрально, их лечебный эффект содержит и «плацебо-составляющую». Поэтому яркие и крупные таблетки в целом действуют сильнее мелких и невзрачных, а препараты известных фирм (и того же состава, и той же биоэквивалентности) дают больший эффект, чем препараты «аутсайдеров рынка».

Это лечебное внушение, не требует каких-либо специальных навыков, поскольку критичность сознания («не верю») преодолевается путем привязки информации, внушается, до фактического объекта – таблетки или инъекции без какой-либо реального действия на организм. Пациента сообщают, что данный препарат обладает определенным действием на организм, и, несмотря на неэффективность препарата, ожидаемое действие проявляется в той или иной степени. Физиологически это связано с тем, что, в результате внушения, мозг пациента начинает выработку соответствующих этому действию веществ, в частности эндорфинов, которые, по сути, частично заменяют действие препарата.

Второй фактор, обеспечивающий эффективность плацебо, – повышение «защитных сил» человека. Степень проявления эффекта плацебо зависит от уровня внушаемости человека и физиологической возможности образования необходимых химических соединений.

Источник

Глава 6. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Действие ЛС, обусловливающее фармакотерапевтический эффект, называют основным, или главным. Ему могут сопутствовать закономерно или неожиданно появляющиеся дополнительные эффекты: индифферентные (а иногда даже терапевтически полезные) или нежелательные, а в ряде случаев опасные для здоровья. Характер сопутствующих эффектов следует оценивать в соответствии с конкретной клинической ситуацией. Так, способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез при назначении его для премедикации в анестезиологической практике расценивают как желательный эффект, а при использовании препарата в качестве спазмолитика – как нежелательный. Отдельные эффекты ЛС имеют нежелательный характер всегда, независимо от клинической ситуации (например, рвота при приеме сердечных гликозидов, ульцероген-ный эффект глюкокортикоидов, салицилатов и т.п.).

Согласно определению ВОЗ, к нежелательным (неблагоприятным) лекарственным реакциям относят любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Считают, что нежелательные реакции развиваются у 4-29% больных, принимающих различные лекарственные препараты. Частота возникновения НЛР в первую очередь зависит от индивидуальных особенностей, пола, возраста больного, тяжести основного и сопутствующих заболеваний, фармакодинамики и фармакокинетики ЛС, дозы, длительности приема, путей введения препарата, взаимодействия ЛС.

Нежелательная лекарственная реакция – причина обращения к врачу у 2-3% пациентов. Наиболее частой причиной госпитализации таких больных становятся нежелательные реакции при приеме сердечных гликозидов, НПВС, глюкокортикоидов, диуретиков, гипотензивных ЛС и антикоагулянтов непрямого действия.

У больных, находящихся на лечении в стационаре, НЛР возникают в 10-20% случаев, а примерно у 3-12% пациентов из-за НЛР удлиняется срок госпитализации. НЛР становятся причиной смерти

примерно 0,27% больных в стационарах. При внутривенном введении ЛС тяжелобольным этот показатель может превышать 1,5%. У пациентов стационаров НЛР развиваются чаще всего при использовании антибиотиков, диуретиков, препаратов калия, анальгетиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.

Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с НЛР, – желудочно-кишечные кровотечения и язвы желудка (при применении глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов прямого и непрямого действия), другие виды кровотечений (при использовании антикоагулянтов, цитостатиков), апластическая анемия1 (при назначении хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков), поражения печени (при приеме хлорпромазина, изониазида, тетрациклина), поражения почек (НПВС, аминогликозиды), снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды), аллергические реакции (препараты пенициллина, местные анестетики).

По степени тяжести НЛР разделяют на серьезные и несерьезные.

• Серьезные НЛР – это любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы ЛС приводят к смерти, требуют госпитализации или ее продления; приводят к стойкой потере трудоспособности (инвалидности) или стойкому снижению трудоспособности; проявляются врожденной аномалией / пороком развития.

• Остальные НЛР, не соответствующие приведенным критериям, рассматривают как несерьезные.

Различают также неожиданные НЛР – реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в инструкциях по применению ЛС и их не ожидают (неизвестная реакция на ЛС).

Общепринятой считают классификацию НЛР, принятую экспертами ВОЗ.

Тип А (предсказуемые реакции) – результат фармакологического действия ЛС. Реакции типа А возникают часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для каждого больного. Такие реакции обычно воспроизводят и изучают в условиях эксперимента, они обычно известны и описаны в инструкции по применению ЛС. Летальность от реакций типа А относительно низка. НЛР типа А могут быть связаны с проявлением специфической активности ЛС и развиваются из-за того, что чувствительные к ним рецеп-

торы локализуются во многих органах и тканях. Типичным примером рецепторов, имеющих различную органную локализацию, можно считать холино- и адренорецепторы. Так, например, при назначении м-холиноблокаторов (атропиноподобные ЛС) в качестве спазмолитиков, помимо снижения тонуса гладкой мускулатуры ЖКТ, наступают также нарушения функций сердца (тахикардия), глаза (паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления) и другие, которые в данном случае по своей значимости имеют характер нежелательного действия. Иногда НЛР типа А возникают из-за отсутствия у ЛС избирательности действия на определенные типы рецепторов. Например, пропранолол оказывает противоаритмический и антиангинальный эффекты путем блокады β-адренорецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать бронхоспазм (блокада β-адренорецепторов бронхов). НЛР типа А, даже неопасные, иногда ограничивают использование ЛС. Так, усиленная экскреция натрия под влиянием фуросемида полезна при лечении АГ, а возникающую при этом гипокалиемию можно нивелировать назначением соответствующей диеты и препаратов калия. Однако коррекция электролитных нарушений, возникающих при использовании фуросемида в сочетании с сердечными гликозида-ми – весьма трудная задача. НЛР типа А цитостатической природы, возникающие при приеме некоторых ЛС (например, цитостатиков), носят системный характер, что проявляется поражением многих тканей организма. Вместе с тем цитотоксические НЛР могут носить избирательный характер (например, поражение слухового или вестибулярного аппарата аминогликозидами, развитие катаракты при длительном лечении хлорохином, гепатотоксическое действие моноацетилгидрази-на – продукта биотрансформации изониазида). Хорошо изучены НЛР типа А при приеме ЛС, блокирующих биологически важные тиоловые ферменты (органических соединений мышьяка, сурьмы, ртути), ингибиторов МАО, антихолинэстеразных препаратов. Степень тяжести этих НЛР пропорциональна дозе, и они наблюдаются закономерно у всех пациентов. НЛР типа А при назначении антибактериальных препаратов могут быть обусловлены интоксикацией, развивающейся при массовой гибели бактерий-возбудителей инфекции (реакция Яриша при лечении сифилиса препаратами группы пенициллина). Кроме того, к НЛР типа А при приеме антибактериальных ЛС также относят дисбактериоз1,

суперинфекцию и нарушения витаминного баланса, обычно возникающие при лечении антибиотиками широкого спектра действия. При развитии НЛР типа А, отмена ЛС требуется не всегда, часто достаточно снизить дозу для полного купирования или значительного ослабления

НЛР.

Тип В (непредсказуемые реакции) – реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависящие от дозы препарата, более редкие, чем реакции типа А, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения (трудно воспроизводимы в условиях эксперимента). НЛР типа В наиболее часто имеют иммунологическую природу и возникают у больных с предрасполагающими факторами, прежде всего наличием у больного атопических или аллергических заболеваний (атопической формы БА, дерматита, экземы, аллергического ринита, пищевой аллергии). К НЛР типа А относятся аллергические реакции всех типов (I, II, III, IV), возникающие при применении ЛС. Однако чаще всего НЛР типа В представлены аллергическими реакциями I типа (гиперчувствительность немедленного типа или анафилактические реакции): крапивницей, ангионевротическим отеком, анафилактическим шоком. Наиболее аллергогенными ЛС считают бета-лактамные антибактериальные препараты, местные анестетики, фитопрепараты. Особый вид НЛР типа В – редкие, но опасные для жизни синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона, которые относят к реакциям гиперчувствительности замедленного типа. Синдром Лайелла (эпи-дермальный некролиз) проявляется выраженной интоксикацией, сочетающейся с тотальным поражением кожи и характеризуется высокой летальностью (до 70%). Синдром Стивенса-Джонсона также проявляется выраженной интоксикацией, но поражение кожи носит очаговый характер и при этом в процесс всегда вовлекаются слизистые оболочки губ, полости рта и носа. Летальность при развитии синдрома Стивенса-Джонсона составляет 30%. Чаще всего синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона развиваются при введении ЛС с сулфонамидной структурой (сульфаниламиды, гипогликемические ЛС – производные сульфонил-мочевины, диуретики). При развитии НЛР типа В всегда необходима отмена ЛС, назначать повторно данное ЛС или близкие по химической структуре препараты таким пациентам запрещено.

Тип С («химические» реакции) – реакции, возникающие при длительном приеме ЛС. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, синдромом отмены. Особым видом НЛР типа С считают лекарственную зависимость. Широко известно развитие зависимости к психостимуляторам, наркотическим анальгетикам, барбитуратам и другим средствам с психотропными свойства-

ми. Лекарственная зависимость приводит к появлению у пациентов эмоциональных расстройств, изменяет их социальную адекватность и сопровождается органными поражениями и нарушениями хромосомного аппарата. Потенциальный риск развития лекарственной зависимости, по крайней мере психической, существует не только при приеме психотропных средств, но и при лечении холиноблокатора-ми, ненаркотическими анальгетиками (парацетамолом, фенацетином). Еще один вариант реакции типа С – синдром отмены, как правило, возникающий при внезапном прекращении приема ЛС. Так, подобная отмена клофелина может привести к гипертоническому кризу (ГК), хинидина – к тяжелым аритмиям, антиангинальных препаратов – к приступу стенокардии, антикоагулянтов – к тромбоэмболии.

Тип D – это отсроченные НЛР, возникающие через несколько месяцев и даже лет после отмены ЛС. В их основе лежит мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тера-тогенность, обусловленные предшествующим приемом ЛС. Влияние некоторых препаратов на генетический аппарат потенциально может иметь значение в патогенезе канцерогенеза. Однако пока эта проблема остается неразрешенной, хотя мутагенные свойства обнаружены у многих ЛС (андрогены, хлороформ, глюкокортикоиды, цитоста-тики, эпинефрин, эстрогены, нитриты, нитрофураны, витамины). Тератогенные и эмбриотоксические влияния ЛС на человека относят к числу наименее изученных. Тем не менее большинство ЛС при беременности (особенно в ее ранние сроки) следует назначать только по строгим показаниям.

Тип Е – лекарственная устойчивость, часто встречающаяся во врачебной практике, хотя иногда бывает трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чувствительностью к препарату. Лекарственную устойчивость следует считать НЛР только в том случае, когда отсутствие эффекта от препарата не преодолевается увеличением дозы или эффект проявляется только в дозе, вызывающей НЛР. В большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности к препарату.

НЛР, как правило, чаще проявляются у определенных групп пациентов, которые можно отнести к группам риска развития НЛР.

• НЛР чаще возникают при увеличении дозы и длительности применения ЛС, особенно при приеме препаратов с узким терапевтическим диапазоном (не относится к реакциям типа В).

• НЛР развиваются чаще и протекают тяжелее у детей и лиц старческого возраста из-за возрастных особенностей. Так, у детей

в первые годы жизни и лиц старческого возраста несовершенны физиологические механизмы элиминации ЛС, снижено их связывание с белками плазмы, а также может быть изменена чувствительность биохимических систем эффекторных органов.

• НЛР чаще развиваются у больных с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и экскреции ЛС. При заболеваниях печени чаще наблюдают НЛР после приема препаратов, подвергающихся биотрансформации в печени (фенитоин, лидо-каин, пропранолол, фенилбутазон, морфин, барбитураты, антикоагулянты для приема внутрь, многие диуретики, алкалоиды спорыньи). Кроме того, при заболеваниях печени повышается чувствительность ЦНС к угнетающим эффектам морфина, паральдегида, хлорпромазина, ингибиторов МАО. Патология почек также может существенно изменять фармакокинетику ЛС, преимущественно выводящихся почками. К таким средствам относят дигоксин, производные нитрофурана, аминогликозиды, этакриновую кислоту, фуросемид, цефалоспорины. У больных с патологией почек возможно повышение концентрации этих препаратов в крови и усиление их основного и нежелательного действия. При уремии повышается чувствительность ЦНС к действию барбитуратов и наркотических анальгетиков, возрастает возбудимость миокарда.

• У больных в тяжелом состоянии, связанном с основным или сопутствующим заболеванием, риск развития НЛР увеличивается: чем тяжелее состояние больного, тем чаще возникают НЛР.

• Нетипичная, индивидуальная и неадекватная дозе реакция на ЛС может быть обусловлена беременностью, гипотрофией, гипо-альбуминемией. В частности, при снижении концентрации альбумина в крови повышен риск интоксикации ЛС с кислыми свойствами, образующими в норме фармакологически инертные комплексы с белками. К таким препаратам относят фенитоин, глюкокортикоиды, клофибрат, сульфаниламиды, антикоагулянты непрямого действия.

• НЛР может быть обусловлена генетическими особенностями пациента. Выявление причин подобных нетипичных реакций, исследование их патогенетических механизмов – задача фарма-когенетики. В этих случаях чаще всего имеет место генетически детерминированная скорость метаболизма того или иного ЛС.

• Частота НЛР возрастает по мере увеличения количества одновременно назначаемых препаратов, в том числе и при полипрагмазии

(необоснованное применение большого числа ЛС). Патогенез НЛР, возникающих при комбинированном использовании ЛС, способных взаимодействовать друг с другом в организме, весьма сложен.

Термином «парамедикаментозные нежелательные реакции» обозначают проявления, не связанные с действием самого действующего вещества. Они могут быть обусловлены свойствами наполнителя препарата (наиболее часто красителя или «отдушки»), психогенными факторами (после знакомства с инструкцией к применению ЛС). Особенно часто парамедикаментозные побочные действия возникают после замены препарата известной фирмы на идентичный, выпускаемый другой фармацевтической компанией. Наиболее часто встречающиеся НЛР представлены на компакт-диске в табл. 6-1.

Мониторинг НЛР – сфера деятельности государственной системы фармаконадзора1, которая существует практически во всех государствах, включая РФ. Сообщения о НЛР должны быть оформлены в виде специально разработанного извещения, которое направляют в соответствующий Региональный центр мониторинга безопасности ЛС или напрямую в Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС Научного центра экспертизы средств медицинского применения (см. на компакт-диске в приложении).

Источник