Побочные действия лекарств в педиатрической практике

Содержание

Педиатрия — тупиковая ветвь доказательной медицины
Что не разрешено — то запрещено
Реальные факты применения лекарств в педиатрии
Запрещенные лекарства для детей: когда игра стоит свеч
Назначение врачом лекарств off label: что говорит об этом закон

Если спросить любых родителей, какими бы лекарствами они хотели бы лечить своих детей в случае, если бы те заболели? Ответ будет однозначным: качественными, современными, эффективными и безопасными. А если спросить их же: хотели бы они, чтобы их малыш принимал участие в клиническом исследовании новых лекарств в качестве испытуемого? Ответ будет отрицательным в 99% случаев. Однако, как же проверить эффективность препаратов без проведения исследований на людях? К сожалению, никак. По этой причине в педиатрии нередко лекарства назначаются off label, то есть официально они запрещены у детей, потому что не испытаны в педиатрической популяции. Что это значит, в каких случаях врачам приходится прибегать к этому и какие последствия это влечет? Расследование в нашей новой статье на портале IllnessNews.

Педиатрия — тупиковая ветвь доказательной медицины

Прошли те времена, когда доктора лечили больных только на основании собственного опыта и подсказок старших коллег. Сегодня, в век доказательной медицины, для назначения препаратов требуется обязательный учет доказательств эффективности, полученных при проведении клинических исследований. Фактор личного опыта применения лекарства учитывается, но считается наименее достоверным, ежели он не совпадает с их результатами.

Современные клинические исследования проводятся как для новых, только изобретенных препаратов, так и для относительно старых. Они сравниваются между собой, с плацебо и в различных комбинациях. Для того, чтобы результат был достоверным, необходимо набрать большое количество участников исследований (нередко — несколько тысяч или даже десятков). Они должны быть примерно одинаковы по возрасту, наличию сопутствующих болезней, основному заболеванию, которое предстоит лечить новым препаратом, ну и, конечно, изъявить добровольное согласие на участие, подписав при этом все необходимые документы. Они имеют право выйти на любом этапе исследования по собственному желанию. Но все эти правила применимы для взрослых, то есть людей, достигших совершеннолетия.

В педиатрии ситуация другая: для того, чтобы ребенок был включен в клиническое исследование лекарства, специалисты должны получить добровольное согласие их родителей или законных опекунов. Однако, как показывает практика, на это идут немногие. Они бы не против, чтобы ребенок получил это лекарство, однако, хотели бы, чтобы оно было уже испытано на ком то другом и лично к ним этот процесс не имел бы никакого отношения. Но новый препарат не может быть допущен к широкому применению, пока его безопасность и эффективность не будут подтверждены в исследованиях на детях, причем различного возраста.

Единственная ситуация, в которой родители обычно быстро соглашаются включение в исследование нового препарата своего ребенка, возникает, если его заболевание крайне серьезное и никакого другого лечения не существует, либо оно ему уже не помогает. К тому же, они получают новый препарат бесплатно, а реальная стоимость его очень высока, поэтому чаще всего к этому решению приводит безвыходная ситуация и отчаяние. Например, применение новых препаратов для лечения гепатита С, рассеянного склероза, в онкогематологии.

Что не разрешено — то запрещено

Главным документом, касающимся любого лекарства, является инструкция по медицинскому применению. Данные обо всех лекарствах можно найти на официальном сайте Государственного реестра лекарственных средств, только там информация достоверная и на нее не влияют никакие внешние факторы (политика сайта, пожелания спонсоров и др.). В каждой из них есть раздел, посвященный показаниям для применения лекарства. Это означает, что данный препарат можно применять исключительно при тех болезнях и состояниях, что там указаны и никак иначе. Также там всегда указаны ограничения по возрасту, однако нередко они зависят не только от препарата, а еще и от формы. Например, амброксол в таблетках разрешен только с 6 лет, а до этого дети могут принимать его в сиропе.

Если лекарство запрещено у ребенка до 3 месяцев, 2 лет или вообще до совершеннолетия, это означает, что назначение его у этих категорий не допускается. Часто это не означает, что оно напрямую угрожает здоровью и жизни, просто информации о безопасности для малышей просто нет по причине отсутствия результатов клинических исследований. А в медицине, что не разрешено — то запрещено. Если доктор назначает 2 месячному младенцу свечи с ибупрофеном, то он преступает закон: они разрешены только после достижения им 3 месяцев. Однако, как показывает реальная практика, часто с ними фактически ничего дурного не случается. А вот если вовремя не купировать лихорадку такому младенцу, то у него могут наступить реальные проблемы.

Реальные факты применения лекарств в педиатрии

Несмотря на запрет, существует неофициальная статистика, утверждающая, что около 80% лекарств, которые применяются в педиатрии, запрещены для детей различных возрастов (в отделении реанимации новорожденных эта цифра достигает 95%). Конечно, ребенок — это не маленький взрослый, у него совершенно другой обмен веществ, течение болезней и реакция на лекарства. Но иногда ситуация просто не оставляет врачам и родителям выбора: нередко им приходится идти на риск, чтобы спасти ему жизнь.

Причем, назначением off label считается:

применение по показаниям, не указанным в инструкции,
применение в возрасте, ранее официально разрешенного либо в лекарственной форме, не соответствующей возрастной (таблетка у ребенка 4 лет, если до 6 лет разрешена только суспензия),
изменение кратности приема, дозы и курса лечения.

Данные Всемирной организации здравоохранения весьма неутешительны.

Около половины всех препаратов, применяемых у взрослых, официально запрещены до 18 лет, а остальные имеют различные возрастные ограничения.
Как ни странно, среди официально разрешенных для детей, около 60% относятся к группе лекарств с недоказанной эффективностью (иммуномодуляторы при ОРВИ, ноотропы, метаболические и др.). Это можно объяснить фразой генерального директора одной крупной фармацевтической компании, выпускающей гомеопатическое средство якобы против простуды, которого однажды спросили: «А какие побочные эффекты имеет ваше лекарство?». Он ответил: «Какие могут быть побочные эффекты, если в нем ничего нет?».
Для большинства реально серьезных детский болезней (пороки сердца, нарушения ритма и проводимости, тяжелые инфекционные заболевания и др.) нет никаких лекарств, обладающих доказанной эффективностью.
Каждый год в любой стране погибают сотни тысяч детей, которых можно было бы спасти, если бы им можно было бы назначить препарат, применяемый для лечения данного заболевания у взрослых.
Однако существует и обратная цифра: ежегодно тысячи детей гибнут из-за приема ими запрещенных в педиатрии препаратов.

Запрещенные лекарства для детей: когда игра стоит свеч

Чаще всего дети болеют простудными болезнями (большинство которых вообще проходит без применения каких-либо лекарств). Аптеки ломятся от упаковок с различными лекарствами симптоматического действия, которые можно применять даже с рождения. Однако к, сожалению, не так все просто, ведь для действительно серьезных заболеваний арсенал препаратов в педиатрии крайне скуден, иногда малышей попросту нечем лечить. В некоторых ситуациях врачам приходится сталкиваться с большими трудностями.

Препарат меропенем (сильный антибиотик широкого спектра) иногда применяется у новорожденных с сепсисом, несмотря на официальное разрешение с 3 месяцев. Ведь без него он практически однозначно погибнет.
Препарат омепразол официально разрешен только с 18 лет. Однако часто его используют для профилактики язв (в том числе стрессовых) у малышей после операций, тяжелых травм и др.
Ингибиторы АПФ с точки зрения закона разрешено принимать только с 18 лет. Однако, как в таком случае быть малышам с врожденными пороками сердца, которым они однозначно помогают не допустить прогрессирования сердечной недостаточности и дожить до оперативного лечения. Нередко у них также имеют место жизнеугрожающие аритмии (частые желудочковые экстрасистолы), а все антиаритмики для детей тоже под запретом.
Также есть определенные сложности при лечении хронических гепатитов В и С, связанные ограничением арсенала препаратов, применяемых у взрослых. А отсутствие лечения быстро приводит таких малышей к циррозу печени и гибели.

Этот список можно продолжать бесконечно. Нередко врачи идут на назначение запрещенных лекарств далеко не с целью праздного любопытства и желания лично проводить эксперименты на детях. Они пытаются спасти им жизнь любой ценой.

Назначение врачом лекарств off label: что говорит об этом закон

К сожалению, несмотря на благие намерения докторов, закон не на их стороне. Единственный документ, который имеет силу, — это инструкция по медицинскому применению. Если препарат запрещен, то его применение (с любыми целями) — нарушение закона. Однако в каждом случае врачи взвешивают все «за» и «против». Если жизни малыша угрожает опасность и нет разрешенных в его случае препаратов, они созывают врачебную комиссию. Потом проводят беседу с родителями или опекунами, где описывают им все то, что может случиться с ребенком при отсутствии лечения и в том случае, когда он и пойдут на риск и дадут ему препарат. Последнее слово всегда за ними.

Однако, к сожалению, если на фоне этого с малышом произойдет несчастье и окажется, что незарегистрированный для детей препарат все-таки отрицательно повлиял на его здоровье, доктор будет отвечать перед судом. И даже, несмотря на это, врачи продолжают ежедневно в каждой детской больнице нашей страны, идти на этот риск во имя здоровья ребенка, который не виноват в том, что его судьба зависит от записей в инструкции.

Применение препаратов off label — крайне сложный момент в педиатрической практике. Риск во благо — далеко не всегда он таковым становится. Однако, иногда доктора идут на это, имея за плечами большой клинический опыт применения препаратов у детей в подобных случаях и при аналогичных заболеваниях. Для родителей, покупающих лекарства и самовольно дающих их детям, инструкция по медицинскому применению должна быть документом, не подлежащим обсуждению, критике и тем более отклонению от разрешенных возрастных ограничений, применения лекарственных форм, доз и длительности курса.

Источник

Комментарии

ЖУРНАЛ “ПРАКТИКА ПЕДИАТРА”

Опубликовано в журнале:

«Практика педиатра», декабрь 2010, с. 44-48

М.Н. Снегоцкая, канд. мед. наук, врач-педиатр

Основной повод для беспокойства родителей детей первых лет жизни и обращения к педиатру – это повышение нормальной температуры тела. Причин, приводящих к этому состоянию, очень много. Однако самая распространенная из них – это реакция на вторжение в организм вирусных или бактериальных агентов, которые начинают вырабатывать так называемые пирогены, вещества, вызывающие повышение температуры.

Гипертермия и острые респираторные заболевания

Повышение температуры тела у детей первых лет жизни при острых респираторных заболеваниях (ОРИ) и детских инфекциях является наиболее острой проблемой холодного сезона. Дети от 1 года до 5 лет наиболее подвержены вирусным заболеваниям вследствие потери материнского и отсутствия приобретенного иммунитета. Нахождение в тесных детских коллективах, низкие температуры в сочетании с повышенной влажностью воздуха, резкая смена температур и многие другие факторы являются решающими в развитии ОРИ.

Наряду с другими симптомами респираторной инфекции в первую очередь беспокойство вызывает повышение температуры тела. По свидетельству педиатров, поведение родителей в такой ситуации не всегда адекватно, поскольку в большинстве случаев они воспринимают любое повышение температуры у ребенка как руководство к приему жаропонижающих средств. В действительности необоснованное снижение температуры может приводить к развитию осложнений, поскольку гипертермия – это важная защитно-приспособительная реакция организма, направленная на борьбу с инфекцией. При температуре выше 38,5 °С погибают большинство вирусов и некоторые микробы; повышенная температура стимулирует в организме выработку интерферонов, так называемых медиаторов иммунитета, обладающих выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью, а также приводит к стимуляции иммунной системы: происходит усиление специфических и неспецифических факторов иммунитета. Изменяется работа и других биологических механизмов, например в надпочечниках повышается синтез кортикостероидов, обладающих противовоспалительным действием.

К слову, выработка интерферонов находится в прямой зависимости от температуры тела, достигает максимума на третий день болезни. Именно поэтому, чтобы не нарушить работу собственных иммунных защитных механизмов, в соответствии с рекомендациями ВОЗ необходимость в приеме жаропонижающих средств возникает при температуре тела более 38,5 °С, а у детей первых трех месяцев жизни – более 38 °С. Исключение составляют дети с угрозой развития фебрильных судорог, а также дети с хроническими заболеваниями, особенно с патологией легочной и сердечно-сосудистой систем. Частота сердечных сокращений и дыхания находится в прямой зависимости от температуры: при повышении температуры тела на 1 °С ЧСС увеличивается на 10–15 ударов в минуту, что приводит к возрастанию нагрузки на сердце, а это может быть опасно для детей с хроническими заболеваниями сердца. При одинаковых значениях гипертермии у разных детей возможно развитие различных реакций на повышенную температуру: при адекватной теплоотдаче лихорадка переносится нормально, при нарушении в системе терморегуляции развивается патологическая реакция, называемая «бледной лихорадкой», что связано с выраженным спазмом сосудов, децентрализацией кровообращения, снижается потоотделение, что может привести к отеку мозга и метаболическим нарушениям.

Нестероидные противовоспа лительные средства как жаропонижающие педиатрии

Для снижения температуры тела в детской практике используются препараты группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), применяющиеся в официальной медицине более 100 лет, гораздо дольше стероидных и противоревматических противовоспалительных препаратов. История НПВС началась с изучения жаропонижающих свойств коры ивы, которые были известны с незапамятных времен. В 1827 году из коры было выделено вещество гликозид салицин, из которого в 1838 году удалось получить салициловую кислоту. Полный синтез салициловой кислоты и ее натриевой соли был осуществлен только в 1860 году, а в 1869 году была наконец-то синтезирована ацетилсалициловая кислота (АСК), до сих пор широко известная во всем мире. Однако для педиатрической практики сегодня АСК в качестве жаропонижающего средства имеет лишь историческое значение (за исключением некоторых особых случаев), поскольку в России по рекомендации Национального фармакологического комитета она противопоказана к применению у детей младше 15 лет из-за опасности возникновения синдрома Рея. АСК может способствовать развитию осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, бронхообструкции, повышению ломкости сосудов, нарушению свертываемости крови. У новорожденных детей АСК может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии за счет вытеснения билирубина из соединения с альбуминами плазмы. Большое количество побочных эффектов связано с системным ингибированием синтеза простагландинов и местнораздражающим действием ацетилсалициловой кислоты на слизистую желудка. Сегодня в группе НПВС насчитывается около 30 активных веществ разной химической структуры, однако в детской практике применяются лишь некоторые из них.

Традиционными жаропонижающими средствами долгие годы считаются парацетамол и ибупрофен, сегодня именно эти два активных вещества полностью отвечают требованиям эффективности и безопасности применения в педиатрической практике и официально рекомендованы ВОЗ в качестве жаропонижающих средств1. Препараты относятся к средствам безрецептурного отпуска.

Оба активных вещества уже несколько десятилетий применяются в педиатрии в качестве жаропонижающих и анальгетических препаратов. Однако использование парацетамола и ибупрофена у детей имеет свои особенности. Дело в том, что большинство клинических эффектов НПВС связано с ингибированием фермента циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к снижению уровня простагландинов. Не так давно ученые выяснили, что существует по меньшей мере два изофермента ЦОГ: ЦОГ-1, который регулирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудка, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, и ЦОГ-2, образующийся в процессе воспаления и поддерживающий его. Для НПВС, использующихся в качестве жаропонижающих средств в детской практике, в частности для ибупрофена, именно неселективное ингибирование ЦОГ приводит к более выраженному, быстрому и продолжительному антигипертермическому эффекту.

Парацетамол реализует свой механизм действия, а именно блокирует ЦОГ только в ЦНС, но не обладает периферическими эффектами. При этом у парацетамола минимально выражена противовоспалительная активность. Для ибупрофена характерны более выраженные жаропонижающий, анальгетический и противовоспалительный эффекты, поскольку он неселективно блокирует ЦОГ не только в ЦНС, но и в органах и тканях, в отличие от парацетамола. Кроме того, для ибупрофена доказан такой дополнительный и важный при вирусной инфекции эффект, как стимуляция выработки эндогенных интерферонов, обладающих противовирусной активностью.

Доказано, что ибупрофен, применяемый в качестве жаропонижающего средства у детей, эффективнее, чем парацетамол и ацетилсалициловая кислота. Клиническое изучение ибупрофена и парацетамола в 6 клинических исследованиях показало, что жаропонижающая активность ибупрофена в дозах 7,5 и 10 мг/кг равна таковой 10 мг/кг парацетамола и что эффект ибупрофена более продолжителен. В 3 клинических исследованиях было показано, что в дозах 6–10 мг/кг ибупрофен имеет одинаковую эффективность с ацетилсалициловой кислотой (10–15 мг/кг) в понижении температуры, начале и длительности действия2.

Современные детские жаропонижающие средства

Оригинальным препаратом ибупрофена (само активное вещество создано в 1962 году) является Нурофен®. Для детской практики было разработано несколько лекарственных форм препарата с учетом особенностей метаболизма лекарственных веществ у детей первых лет жизни: Нурофен® для Детей в виде суспензии для приема внутрь с клубничным или апельсиновым вкусом (100 мг ибупрофена в 5 мл), а также Нурофен® для Детей в форме суппозиториев ректальных (60 мг в 1 суппозитории).

Оценка безопасности и эффективности применения ибупрофена у детей проведена во многочисленных исследованиях по всему миру, которые продолжаются до сих пор. Например, в исследовании Келли и соавторов в 1992 году было подтверждено, что ибупрофен при лихорадке у детей (от 6 месяцев до 11 лет) оказывает выраженный и продолжительный эффект – до 8 часов (при приеме парацетамола действие продолжается на 2 часа меньше). При этом отмечено значительное эффективное снижение температуры3. Дальнейшие исследования (Пелен и соавторы) в 1998 году подтвердили также быстрый и значительный жаропонижающий эффект ибупрофена при лихорадке у детей, который проявляется уже через 15 минут после приема Нурофена4. В исследовании, датированном 2008 годом (Хай, публикация в BMJ), установлено, что ибупрофен быстрее и эффективнее снижает температуру тела у детей в первые 4 часа в сравнении с парацетамолом. Лекарственные формы Нурофен® для Детей суспензия и суппозитории обладают высокой биодоступностью, что позволяет применять препарат в минимально возможной терапевтической дозе, уменьшая тем самым вероятность побочных эффектов. Детские лекарственные формы Нурофена® созданы с учетом удобства дозировки при неизменном сохранении всех свойств лекарственных веществ в препарате.

При создании детских лекарственных форм огромное значение придается также органолептическим характеристикам, ведь от этого нередко зависит результативность лечения ребенка. Нурофен® выпускается в виде пероральной суспензии с приятными вкусами клубники или апельсина, что значительно облегчает процесс лечения детей разного возраста. Для родителей немаловажным является удобство применения и дозирования Нурофена® для Детей. Каждая упаковка снабжена четкой таблицей с режимом дозирования препарата и мерным шприцем.

К применению ректальной формы Нурофена® прибегают в случае тошноты или рвоты, при отказе ребенка от приема пероральных форм лекарств, что часто наблюдается у детей дошкольного возраста. При этом отмечается более быстрый терапевтический эффект вследствие более быстрого всасывания препарата при ректальном введении.

Помимо жаропонижающего эффекта для детской практики имеет большое значение анальгетический эффект, ярко выраженный у Нурофена®. Исследование, проведенное с участием 300 детей с болью вследствие травм опорно-двигательного аппарата, показало более эффективное анальгетическое действие ибупрофена по сравнению с парацетамолом и кодеином5.

Нурофен® для Детей рекомендуется к применению в педиатрической практике при лихорадочном и болевом синдроме у детей с 3 месяцев жизни. Нурофен® обладает высоким профилем эффективности и безопасности, может использоваться у детей в качестве жаропонижающего средства при повышении температуры тела при острых респираторных заболеваниях, детских инфекциях, а также при поствакцинальной гипертермии (длительность приема не более 5 дней); в качестве болеутоляющего при головных, зубных болях (длительность приема не более 3 дней) и др. При этом доказана безопасность Нурофена® даже для детей с отягощенным аллергическим анамнезом6. Исследование проводилось среди детей дошкольного возраста с острой респираторной инфекцией и сопутствующими заболеваниями бронхолегочной системы и детей с осложненным течением острой респираторной инфекции. В редких случаях необходимо помнить, что, как и любой другой препарат, Нурофен® может вызывать аллергические реакции. При сохранении лихорадки более 5 дней необходимо обследование ребенка для уточнения диагноза.

Выраженный жаропонижающий эффект, хорошая переносимость суспензии и суппозиториев Нурофен® для Детей различными возрастными группами детей, хорошая многолетняя изученность основного действующего вещества ибупрофена позволяет рекомендовать Нурофен® как одно из основных жаропонижающих и обезболивающих средств в педиатрии. Особенное значение высокоэффективная гипотермическая и анальгетическая терапия приобретает в осенне-зимне-весенний период, когда среди детей возрастает заболеваемость острыми респираторными инфекциями. При этом большое значение имеет безопасность применения Нурофена® для Детей при осложненном течении ОРИ и при наличии у ребенка сопутствующих хронических бронхолегочных заболеваний и аллергической отягощенности. Однако родителям важно помнить, что верно поставить диагноз и назначить лечение может только врач. Поэтому при повышении температуры у ребенка, а также других симптомах заболевания необходимо обратиться к специалисту.

Таблица
Расчет дозы пероральной суспензии Нурофен® для Детей

Возраст ребенка	Режим дозирования	Максимальная суточная доза
3–6 месяцев	50 мг (2,5 мл) 3 раза в сутки	150 мг
6–12 месяцев	50 мг (2,5 мл) 3–4 раза в сутки	200 мг
1–3 года	100 мг (5 мл) 3 раза в сутки	300 мг
4–6 лет	150 мг (7,5 мл) 3 раза в сутки	450 мг
7–9 лет	200 мг (10 мл) 3 раза в сутки	600 мг

1 The Management of Fever in Young Children with Acute Respiratory Infection in Developing Countries (1993), World Health Organization. ARI / 93.90. Geneva
2 Autret E., Reboul-Marty J., Henry-Launois B., Laborde C. Courcier S., et al. (1997), Evaluation of Ibuprofen Versus Aspirin and Paracetamol on Efficacy and Comfort in Children with Fever, European Journal of Clinical Pharmacology, 51 (5) (1997) 367–371.
3 Kelley M.T., Walson P.D., Edge J.H., Cox S., Mortensen M.E. (1992), Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Ibuprofen Isomers and Acetaminophen in Febrile Children, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 52 (2) (1992) 181–189.
4 Pelen F, Verriere F et al. (1998), Treatment of fever: Monotherapy with ibuprofen. Ibuprofen paediatric suspension containing 100mg per 5ml, Multi centre acceptability study conducted in hospital, Annales de Pеdiatrie 45 (10) (1998) 719–728
5 Clark E., Plint A.C., Correll R., Gaboury I., Passi B. (2007), A Randomised Controlled Trial of Acetaminophen, Ibuprofen and Codeine for Acute Pain Relief in Children with Musculoskeletal Trauma, Pediatrics. 119 (3) (2007) 460–467.
6 Ключников С.О., Соколова Л.В., Крапивкин А.И. Вопросы эффективности и безопасности применения ибупрофена у детей // Лечащий врач. 2008. № 7.