Побочные действия лекарственных средств у животных

ЗНАЧИМОСТЬ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЖИВОТНЫХ

Для предотвращения нежелательных эффектов лекарств при применении их в клинике, прежде всего, необходимо получить информацию о всех возможных побочных и токсических эффектах лекарств. В документации на препарат (в инструкции или наставлении по применению) обычно указываются те эффекты, которые были определены в опытах на животных. Однако практика показывает, что даже очень подробно и углубленно проводимые клинические испытания какого-либо нового лекарства во многих случаях не обеспечивают необходимых данных для полного выяснения этого исключительно важного для терапевтической практики аспекта. Часто клинически важные побочные эффекты лекарств и особенности их действия выявляются лишь после того, как лекарственный препарат в течение многих лет уже применяется для лечения. Бывают случаи, когда не все нежелательные эффекты, наблюдаемые в клинической практике, могут быть раскрыты в опытах на лабораторных животных. Такова ситуация с аллергическими реакциями, которые в экспериментальных условиях не всегда можно наблюдать. К тому же абсолютно непостижимой в эксперименте с животными остается субъективная оценка действия препарата (например, чувство жара, сухости во рту, тяжесть в животе и т. п.).

Если сравнить описанные при лекарственной терапии человека побочные и токсические эффекты с симптомами, наблюдавшимися в эксперименте при применении высоких доз или при многократном применении лекарства, видно, что не только аллергические реакции, но и зависящие от дозы нежелательные эффекты могут быть весьма различными у разных животных.

В ряде случаев при токсикологических исследованиях на животных установлено, что определенный вид животных, определенная порода или определенная линия данного вида могут оказаться особенно чувствительны к определенному лекарству (например, к ивермектину у собак пород колли, шелти и шарпей).

При выяснении нежелательных побочных и возможных токсических эффектов какого-либо лекарственного вещества может оказаться полезным изучение его химической структуры. Так, химическое сродство с веществом, известным своими канцерогенными свойствами, обязывает исследователей провести необходимые специальные исследования.

Чтобы установить роль дозы в появлении нежелательных эффектов лекарств, во время проведения эксперимента нужно использовать различные дозировки для разных видов животных. Необходимо выяснить эффекты, наступающие при многократном применении лекарства или при применении его в сочетании с другими лекарствами, так как при этом может наступить усиление, ослабление или парадоксальное (извращенное) изменение действия препарата. К примеру, назначение диазепама кошке через два дня после окончания курса стрихнина вызвало выраженное возбуждение, которое не снималось даже завышением дозы успокаивающего средства. Аналогичный эффект у кошек наблюдался при одновременном применении препаратов камфоры и бензодиазепинов.

Особенно важно в доклиническом исследовании нового лекарства определить на лабораторных животных его острую и хроническую токсичность, что следует выполнять на нескольких видах животных и при различной длительности наблюдений.

В доклиническом исследовании лекарств существенным вопросом являются различия в эффектах, обусловленные видовыми признаками животных. Оценка их тератогенного действия связана с исключительными трудностями. Достаточно напомнить, что талидомид, вызвавший настоящую катастрофу при применении его у беременных женщин, поскольку стал причиной тяжелых уродств плодов, не вызывает таких явлений у крыс.

Вообще предклиническое испытание новых лекарств порождает массу вопросов, составляющих главный предмет экспериментальной фармакологии. В частности, одной из основных задач является принятие решения о правомерности распространения результатов опытов, проведенных на лабораторных животных, применительно к клинической практике при лечении как других животных, так и человека.

Несомненно, во многих случаях выявленная токсичность у подопытных животных дает надежные указания относительно того, что можно ожидать у других животных или человека, естественно, с учетом их физиологических особенностей. Это особенно важно для тех видов токсичности, которые обусловлены поражением физиологических и биохимических процессов, имеющих одинаково большое значение для всех живых организмов. В качестве примера можно привести поражение синтеза протеинов и нуклеиновых кислот, метаболизма стероидов, нервно-медиаторных функций, кроветворения, ка-нальцевой резорбции почек и секреции, сокращения миокарда и др.

Препарат направляют на клиническое испытание после предоставления полученной во время преклинических исследований достаточно полной информации о терапевтических и токсических эффектах данного лекарства, при условии его положительной общей оценки. Больные, на которых производится это испытание, должны находиться под постоянным контролем врача для выявления малейших нежелательных реакций. При этом, естественно, дозы увеличивают очень осторожно, пока не будет достигнут желаемый терапевтический эффект или же не наступят первые признаки токсичности. Позднее, когда лекарство внедряется в практику для широкого применения, контроль ослабевает, в результате чего опасности и риск возрастают. Поэтому положительную оценку заслуживает практика некоторых стран, где в течение нескольких лет на упаковке каждого нового лекарства указывается, что лекарство нововведенное и поэтому требует особого контроля, причем врачи обязаны сигнализировать обо всех наблюдаемых ими побочных и токсических эффектах нового лекарства. При клинических испытаниях следует учитывать, что нечувствительность к данному лекарству может обусловливаться гетерогенностью клинического материала. Если антибиотик испытывается в отношении его действия, например, при тонзиллите, хорошо было бы отметить, что он оказывает влияние на случаи, вызванные стрептококковой инфекцией, но недействителен при инфекциях, вызванных аденовирусом.

В других ситуациях, как, например, в случаях нервной патологии (эпилепсии), гетерогенность установить труднее. Причина недостаточной активности клинического материала при клиническом испытании того или иного препарата может быть в том, что не применена оптимальная доза. Очевидно, что удобно стандартизировать терапевтическую схему, однако если имеется много индивидуальных отклонений в действии препарата, то у некоторых индивидов могут наступить тяжелые побочные эффекты, тогда как у других пациентов отмечается оптимальный терапевтический эффект.

Какое-либо новое лекарство можно применить при лечении животных и людей лишь после того, как оно подробно исследовано в доклинических условиях с целью выявления токсических эффектов. И, несмотря на это, трудно предвидеть все возможные побочные реакции. Поэтому на этапе клинического испытания нового лекарства исследованиям в этом направлении также придается первостепенное значение. Общепринято в практике проводить исследования крови и печеночные пробы при клиническом испытании каждого нового лекарства.

Нередко, однако, значения этих данных относительны. Так, например, кратковременное повышение трансаминаз может появиться без развития поражения печени.

Однако в ряде случаев нежелательные эффекты новых лекарств остаются невыявленными при их клиническом испытании. Неожиданные эффекты лекарств могут наступить вследствие полиморфизма ферментов организма или изменчивости свойств патогенного фактора (например, появления резистентности к лекарству). Генетически обусловленные ферментные отклонения могут оказать влияние на различные этапы резорбции, распределения, метаболизма или экскреции лекарства.

При клиническом испытании новых лекарств существенное значение имеют также некоторые этические вопросы. Применению любого лекарства всегда сопутствует некоторый риск проявления отрицательных эффектов, как бы мал он ни был. Клиническое испытание должно ответить на вопрос, обосновано ли введение данного нового лекарства. Раз опыт уже начат, очевидно, он должен быть закончен, так как такой возможности в другой раз может и не быть.

Большинство владельцев, чьи животные волей судьбы вовлечены в широкий производственный опыт по применению тех или иных препаратов, отлично понимают, что из огромного множества лекарств врач выберет и будет сравнивать действие нескольких, в том числе новых, лекарств, чтобы определить, какое из них будет наиболее подходящим для данного конкретного случая. Добровольное согласие владельцев животных при этом обязательно, и его следует оформлять, по возможности, в виде соответствующего документа (договора и/или протокола).

В последние годы фармакология и фармакотерапия добились определенных успехов. Благодаря знанию механизмов, посредством которых типичный эффект данного лекарства изменяется соответственно тем или иным индивидуальным, генетически детерминированным вариациям, в зависимости от индивидуальных биохимических и структурных особенностей (которые, в сущности, представляют собой фенотипное выражение генетических различий), современный практикующий врач во многих случаях может предвидеть эффект лекарства у конкретного пациента, что позволяет проводить объективно мотивированную индивидуальную лекарственную терапию.

Однако вопрос об индивидуальной фармакотерапии не исчерпывается генетически обусловленными особенностями фар-макокинетики и реактивности конкретного пациента к лекарству. Вид животного, пол, возраст, перенесенные заболевания, факторы окружающей среды, режим кормления, взаимодействия с другими лекарствами, текущие патологические и функциональные состояния — все это, отражаясь на метаболических процессах в организме и на его реактивности, различным образом влияет на действия и эффекты лекарств у разных животных. Именно обилие накопленных конкретных знаний в этих отраслях, которое характеризует сегодняшнее состояние науки, позволяет во многих случаях проводить действительно рациональную, глубоко индивидуально направленную фармакотерапию.

СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Специфическое побочное действие лекарств определяется физико-химическими характеристиками и метаболическими свойствами препарата. Как правило, наличие специфического побочного действия препарата в малой степени зависит от индивидуальных особенностей организма, а также от дозы или концентрации, а это означает, что изменение дозы может повлечь за собой лишь изменение силы побочного эффекта (например, раздражающего эффекта введенного подкожно или внутримышечно хлористого кальция можно избежать только существенным разбавлением препарата до концентраций, при которых его использование по назначению будет мало целесообразно).

Эмбриотропное действие. Вещества, обладающие эмбрио-тропным действием, вызывают либо уродства эмбрионов (тератогенное действие), либо их гибель (эмбриотоксическое действие). Тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода, сульфаниламиды могут вызывать гемолитическую анемию, а антикоагулянты — кровоизлияния во внутренних органах. Большинство из этих препаратов проникает через плацентарный барьер. Многие химические вещества, которые входят в состав препаратов, используемых в ветеринарии (пестициды, антисептики и многие другие), могут проявлять эмбриотройное, мутагенное и канцерогенное действие в качестве специфического побочного эффекта.

Мутагенное действие. Современное экологическое состояние общества характеризует ряд изменений — прежде всего, катастрофическое загрязнение окружающей среды, которое пагубно влияет на живой организм, повреждая наследственные структуры клеток. Генотоксические вещества, поступающие в организм с пищей, водой и вдыхаемые с воздухом, являются причиной повышения частоты не только наследственных болезней, но и сердечно-сосудистых, нервных и некоторых других, свойственных как человеку, так и животным. К типичным мутагенам относится большинство пестицидов. К сожалению, и среди широко применяемых лекарств имеются активные мутагены. Это фенацетин, четыреххлористый углерод, фенол и ряд его соединений, формальдегид, нитрофураны, стероидные гормоны, левомице-тин, алкоголь, соли тяжелых металлов и др.

Канцерогенное действие. Злокачественные опухоли у животных могут быть вызваны канцерогенными веществами, к числу которых относятся и некоторые лекарственные средства (препараты свинца, хрома, мышьяка, соединения ароматических углеводородов, стероидные гормоны). Кроме того, более 80% препаратов-мутагенов обладают канцерогенными свойствами, т. е. способны провоцировать развитие злокачественных образований.

Коррекция уже проявившегося побочного эффекта во многом зависит от индивидуальных особенностей организма пациента, от основной патологии, от комплекса назначенных лекарственных средств, а также от одновременности или очередности их применения.

В простейших случаях при ошибочном подкожном или внутримышечном введении средств, обладающих раздражающим и некротизирующим действием, назначают холод на место инъекции, а затем производят там разрез (если имеется возможность) с обработкой 0,5%- и 0,1%-ным растворами новокаина и адреналина соответственно.

Возникновение устойчивости патогенной микрофлоры к антимикробным препаратам предупреждают, в частности, комбинированным применением этих средств с учетом их спектра действия. Важным условием при этом является соблюдение полноты дозы и сроков применения того или иного препарата. Полнота дозы является ведущим фактором профилактики возникновения резистентности микрофлоры к препаратам (можно изменять кратность приема препарата и пути его введения, но не в ущерб дозе). Например, введение определенной дозы антибиотика будет создавать терапевтическую концентрацию его в крови в течение 6 часов, что потребует введения препарата 4 раза в сутки. Если мы по каким-либо причинам можем вводить препарат только 2 раза в сутки, то необходимо повысить дозу препарата таким образом, чтобы терапевтическая концентрация в крови сохранялась не менее 12 часов.

Борьба с мутагенами основана на повышении устойчивости генетического аппарата при помощи различных антимутагенов. В настоящее время выяснено, что способностью снижать частоту мутаций обладают около 200 природных и синтетических соединений. Это некоторые аминокислоты (аргинин, гистидин, метионин, цистеин и др.), витамины и провитамины — аскорбиновая кислота, ретинол, токоферол и др., ферменты (пероксидаза, каталаза и др.), фармакологические средства (сульфаниламиды, препараты фенотиазиновой группы, гексамидин, интерферон и др.), а также большая группа веществ, обладающих антиокси-дантными свойствами (препараты янтарной кислоты, гипоксен). Было установлено, что многие антимутагены тормозят не только природный мутагенез, но и искусственный, одновременно снижая частоту возникновения злокачественных опухолей.