Побочные действия нитратов при стенокардии

Механизм действия нитратов
Фармакокинетика нитратов
Показания и дозировка нитратов
Побочное действие нитратов
Противопоказания для использования нитратов
Взаимодействие лекарств

Механизм действия нитратов

Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению оксида азота (NО) – мощного эндотелиального релаксирующего фактора. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечных клетках цГМФ, а следовательно к снижению содержания в клетке ионов кальция, а следовательно, вазодилатации, улучшение микроциркуляции.

Нитратоподобные средства – молсидимин (корватон, сиднофарм) – относятся к группе сиднониминов. Это неактивное вещество, которое после биотрансформации в печени метаболизируется в вещество, которое выделяет NO. Таким образом, сосудорасширяющий эффект молсидимина осуществляется без участия SН-групп, поэтому толерантности к нему не развивается. Молсидимин тормозит образование тромбоксана А2, адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулирует образование простациклина I2, который действует как сосудорасширяющее и дезагрегантное.

Основные механизмы антиангинального действия вазодилататоров:

Расширяя вены, нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, снижается конечное диастолическое давление и ударный объем сердца.
Дилатация артериол ведет к уменьшению нагрузки на сердце и увеличение сердечного выброса при уменьшении потребности миокарда в кислороде.
Коронаролитический эффект способствует перераспределению кровоснабжения в сторону ишемизированных отделов миокарда, особенно субэндокардиальных отделов.
Фибринолитичий эффект реализуется путем высвобождения активатора плазминогена из сосудистой стенки.
Дезагрегантное и сосудорасширяющий эффект осуществляется за счет выделения нитратами простациклина I2.
Нитраты проявляют спазмолитическое действие на мышцы внутренних органов.

Препарат, способ применения	Разовая доза, мг	Начало действия, мин	Время действия эффекта
Нитроглицерин
Таблетки под язык	0,3-0,8	2-5	10-30 мин
Аэрозоль в ротовую полость	0,4-0,8	2-5	10-30 мин
Депо-таблетка внутрь	6,5-19,5	20-45	2-6 год
2% мазь (крем) накожно	7,5-30	15-60	2-8 год
Пластырь (диск) накожно	5-20	30-60	До 24 год
Изосорбит-динитрат
Таблетки под язык	2,5-10	5-20	45-120 мин
Аэрозоль в ротовую полость	1,25-2,5	1-2	45-120 мин
Депо-таблетка внутрь	10-60	15-45	2-6 год
Ретард-таблетки (капсулы)	20-120	60-90	12-24 год
10% мазь на кожу	50-100	30-45	8-12 год
Аэрозоль на кожу	30-120	30-60	12-24 год
Изосорбид-5-мононитрат
Обычная таблетка	20-40	30-60	3-6 год
Ретард-таблетки (капсулы)	30-120	60-90	12-24 год
Молсидомин	2-4	2-10	5-8 год

Фармакокинетика нитратов

Нитроглицерин и изосорбид динитрат при сублингвальном применении всасываются быстро и полностью. Интенсивный метаболизм нитратов происходит в стенке кишечника и печени при первом прохождении, поэтому биодоступность препаратов при пероральном применении невелика. Активный метаболит изосорбит-5-мононитрат и молсидомин применяется перорально.

Экскреция метаболитов нитроглицерина происходит, в основном, почками. Часть метаболитов экскретируется легкими с выдыхаемым. У больных анемией и с выраженной гипоксией возможно замедление метаболизма нитроглицерина из-за взаимодействия с восстановленным гемоглобином.

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров:

МНН	Биодоступность, %	Эффект первого прохождения	Связь с белками, %	Т1/2	Способы введения	Метаболзим
Нитроглицерин сублингвально, внутрь, мазь трансдермальн	100 10 20 25-30	–	60	1-3 мин	Почки	Печень, стенка кишечника
Изосорбида динитрат сублингвально, внутрь	60 22	+	30	60 хв 4 хв	Почки	Печень
Изосорбида динитрат	100	–	4	5 год	Почки	Печень
Молсидомин	60-70	+	0-10	1-2 год	Почки	Печень

Показания и дозировка нитратов

С целью снятия приступа стенокардии используют сублингвальные формы нитратов. Сублингвально нитроглицерин (0,5 мг) применяют от 1 до 3 таблеток под язык в течение 15 мин. В виде 1% спиртового раствора (4 капли на сахар) под язык, капель Вотчала с ментолом, этилморфина, в форме аэрозоля – нитроминт (0,2 мг нитроглицерина на один вдох). Максимальная доза – до 20-25 таблеток в сутки. Если последовательный прием 3 табл нитроглицерина (или 3 дозы аэрозоля изосорбида-динитрата для сублингвального применения) в течение 15-20 мин не снял приступ, необходимо немедленно обратиться к врачу, чтобы исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха более 24-26 оС, все фармакологические эффекты усиливаются. Нитроглицерин используют внутривенно при остром коронарном синдроме капельно в виде 1% раствора (2 мл), розводених в 200 мл изотонического раствора NaCl.

Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин принимают за 5-10 мин до физической нагрузки. Трансбукально (приём определённого лекарства путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания) применяют пластинки нитролонга (1, 2 и 4 мг нитроглицерина). Трансдермальные (накожные) формы нитроглицерина существуют в виде 2% раствора нитроглицериновый мази и пластырей (нитродерм, нитро-диск, трансдерм-нитро и т.д.). Пролонгированные формы нитроглицерина (таблетки-депо – сустак-форте, нитронг-форте).

Формы изосорбида динитрата:

таблетки внутрь по 10, 20 и 40 мг (изокет, кардикет, изосорбид, нитросорбид);
таблетки пролонгированного действия изокет-ретард (40-60 мг), кардикет-ретард (20, 40, 60 мг), которые принимают 1-2 раза в сутки;
буккальная форма (таблетки, применяемые в полости рта – за щеку) – динитросорбилонг (40 мг нитроглицерина);
аэрозоль сублингвально (фармакологический термин, означающий приём определённого лекарства путём размещения его под языком) – изокет спрей, изомак спрей; внутривенно (капельно) – изокет по 10 мл (10 мг в ампуле).

Формы выпуска изосорбида мононитрата:

таблетки – мономак, монозид, изомонат (20-40 мг);
капсулы ретард – оликард-ретард (40, 50, 60 мг), эфокс (60 мг).

Нитраты можно принимать при сердечной недостаточности, гипертензии в малом круге кровообращения, печеночной и почечной коликах.

Побочное действие нитратов

Нитраты имеют много побочных эффектов. Преимущественно они объясняются повышением венозного кровенаполнения головного мозга и его кавернозных синусов – головная боль, шум в ушах, тошнота, рвота, гипотония; универсальная вазодилатация – ортостатический коллапс, рефлекторная тахикардия (повышение ЧСС более, чем на 10-15 уд / мин от исходной ), что возникает из-за активации симпатического отдела нервной системы и может увеличить потребность миокарда в кислороде; метглобинемия как следствие преобразований оксида азота и связи с гемоглобином; обострения глаукомы, контактный дерматит, синдром отмены.

Головная боль (нитратная) возникает в начале лечения, обусловлена расширением сосудов головного мозга. При возникновении резкой боли головы, тошноты, рвоты, головокружения следует предусмотреть индивидуальную непереносимость нитратов. При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидимин.

Ко всем лекарственных форм нитратов, особенно пластырей, может развиться обратная перекрестная толерантность, связанная с истощением сульфгидрильных групп гладких мышц кровеносных сосудов. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо отменить нитраты на 3-10 дней. Существует несколько способов профилактики развития толерантности к нитратам: обеспечение перерыва в их приеме на 8-12 ч, чередование приема в течение суток нитратов и других антиангинальных посредников, применение так называемых корректоров в сочетании с нитратами (донаторов SН-групп – ацетилцистеина, каптоприла).

Противопоказания для использования нитратов

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт ст., Диастолическое АД <60 мм рт ст), выраженная анемия, повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная форма глаукомы, мозговой инсульт (даже анамнестический).

Взаимодействие лекарств

Атропин, фенобарбитал, питуитрин, муколитики существенно снижают эффект нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, хинидин, новокаинамид, антигипертензивные средства усиливают гипотензивное действие нитратов.

Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.

При ишемической болезни сердца нитраты и молсидомин используют в комплексной терапии с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, так как при этом достигается устранение и уменьшение рефлекторной тахикардии, потенцирование антиангинального эффекта.

Нецелесообразно сочетать препараты нифедипина короткого действия с нитратами в связи с высокой вероятностью чрезмерного снижения артериального давления и провокации рефлекторной тахикардии. Ацетилсалициловая кислота ведет к повышению уровня нитроглицерина в крови и усиление его действия. Нитроглицерин может ослаблять действие гепарина, который вводится внутривенно, что требует коррекции дозы.

Источник

Показания к приему нитратов. Побочные действия нитратов.

Показания к приему нитратов: периодические приступы Ст, малая эффективность АБ или БМКК, больные с АГ, малой ТФН и явной ХСН. У пациентов со Ст, но без наличия симптоматики или БИМ, либо сопутствующей ЛЖ недостаточности, назначение нитратов не показано. Нитраты с быстрым началом действия {нитроглицерин и изосорбида динитрат) назначают прерывисто (перед ситуацией, которая может вызвать приступ) при стабильной Ст ФК 2 (приступы возникают только при ФН), тогда как при ФК3 (приступы возникают чаще и при меньшей ФН) — в виде ЛС длительного действия (изосорбида мононитрат). Побочные действия нитратов:

• церебральные симптомы (самые частые) — резкая головная боль, чувство «распирания» и пульсации головы, головокружение, шум в ушах и голове не являются основанием для замены нитроглицерина менее действенными препаратами. Эти ощущения кратковременны (нередко проходят или ослабевают в течение нескольких дней), не угрожают жизни больного, к ним просто нужно (и можно!) привыкнуть. Уменьшает такие эффекты комбинация нитроглицерина с валидолом (ментолом), препаратами кофеина или венотонизирующими ЛС. Все же до трети больных не могут использовать нитраты из-за головных болей;

• сердцебиение, вызванное рефлекторной синусовой тахикардией (ее корригируют с помощью АБ);

• тошнота, рвота;

• эпизоды покраснения кожи;

• ортостатическая гипотония — снижение АД более чем на 15 мм рт. ст. от исходного уровня (при внутривенном введении больших доз нитратов, действующих и на артериальное русло). Ее можно уменьшить путем изменения положения тела. Нередко причиной падения АД является комбинация нитратов с ИАПФ и БМКК;

• «синдром отмены» (при резком прекращении поступления их в организм) в виде обострения коронарной недостаточности и повышения АД;

• быстрое привыкание (тахифилаксия) и появление толерантности (снижение чувствительности) к нитратам, развивающиеся при стандартном приеме (по 1 таблетке 3 раза в сутки) препарата пролонгированного действия. Толерантность к нитратам зависит от дозы и может появляться через 24 ч от начала лечения. Поэтому для получения адекватного эффекта больному необходимо постепенно повышать дозы и кратность приема ЛС.

Данные по фармакокинетике основных нитратов

В основе феномена толерантности к нитратам лежат: появление дефицита внутриклеточных SH-групп (необходимых для появления N0); нейрогормональная активация (ренин-ангиотензиновой системы с последующим повышенным выбросом катехоламинов в кровоток); перестройка нитратных рецепторов; повышенная выработка свободных радикалов, разрушающих N0. Следует применять их в минимально эффективных дозах в периоды ухудшения состояния (за исключением больных с тяжелой Ст); заменять оральные формы нитратов на внутривенные при появлении данного феномена или чередовать с другими антиишемическими ЛС. Нитраты правильнее назначать перед предполагаемыми дополнительными ФН, вызывающими приступы Ст (лечение «по потребности», пик концентрации ЛС должен совпадать с максимумом ФН). Так, если больной в 8 ч утра идет на работу, то нитраты следует принять за 1 ч до предполагаемой нагрузки (т.е. в 7 ч утра).

Чувствительность к нитратам восстанавливается после некоторого периода, свободного от их приема. Поэтому, чтобы избежать тахифилаксии, лечение ими должно быть прерывистым — продолжительность «нитратного перерыва» должна быть достаточной, не менее 8 ч в течение дня (если свободный от нитратов период превышает 8—12 ч, то толерантность к ним обычно не развивается). Альтернатива — терапия молсидомином (отличается от нитратов по химической структуре, но ничем по механизму действия).

При стабильной стенокардии ФК3 назначают нитраты длительного действия.

Противопоказания к приему нитратов: аллергические реакции на них; ОЛЖН с низким КДД в ЛЖ; ИМ ПЖ; повышение внутричерепного давления; острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инсульт; низкое САД менее 100 мм рт. ст. или ДАД менее 60 мм рт. ст.; тяжелые стенозы аортального и митрального клапанов сердца.

– Также рекомендуем “Коррекция нарушений липидного обмена. Антиагреганты при стенокардии.”

Оглавление темы “Лечение стенокардии. Алгоритмы лечения стенокардии.”:

1. Предвестники инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Группы риска нестабильной стенокардии.

2. Безболевая ишемия миокарда. Лечение стабильной стенокардии.

3. Принципы лекарственной терапии стенокардии. Группы лекарственных препаратов при стенокардии.

4. Бета-Адреноблокаторы при стенокардии. Группы бета адреноблокаторов (АБ) для лечения стенокардии.

5. Блокаторы медленных каналов кальция при стенокардии. Группы БМКК для лечения стенокардии.

6. Органические нитраты в лечении стенокардии. Механизмы действия нитратов при стенокардии.

7. Показания к приему нитратов. Побочные действия нитратов.

8. Коррекция нарушений липидного обмена. Антиагреганты при стенокардии.

9. Тиклопидин при стенокардии. Клопидогрель при стенокардии.

10. Алгоритм лечения при стабильной стенокардии. Комплексное лечечние стенокардии напряжения.

Источник

Органические нитраты в лечении стенокардии. Механизмы действия нитратов при стенокардии.

Органические нитраты в отличие от АБ и БМКК обладают только антиангинальным действием, но не уступают им по его выраженности. Нитраты бывают:

• быстрого действия — используются для купирования приступа Ст: при его возникновении больной должен сразу же прекратить ФН, принять сублингвально 1 таблетку нитроглицерина либо 5—10 капель Вотчала на таблетке валидола под язык (капли Вотчала — 1% раствор нитроглицерина со спиртовым раствором ментола). Прием нитроглицерина повторяют каждые 5 мин (3 раза), до купирования боли.

Для прекращения сильного ангинозного приступа, когда трудно дышать, удобнее пользоваться аэрозольными ингаляциями нитроглицерина: нитроглицерин-спрей, изокет-спрей (1—3 ингаляции с интервалом 30 с), которые действуют на 1 мин быстрее, чем таблетированный нитроглицерин. В сублингвальных и аэрозольных формах он начинает действовать через 1 мин, пик действия — к исходу 2-й мин, сохраняется до 20—30 мин. При плохой переносимости нитратов (резкое снижение АД, головная боль, обморок) применяют сублингвально молсидомин (корватон) по 0,002 г. Если боль сохраняется, то начинают вводить внутривенно медленно (10—20 мкг/мин) нитроглицерин.

В последующем для предупреждения рецидивов ангинозных болей используют пластыри с нитроглицерином (зона 2,5— 5 см, накладываются каждые 6 ч) или орально изосорбита динитрат (10—40 мг 3 раза в сутки);

• длительного действия — применяются для профилактики периодических приступов Ст (для улучшения комфорта жизни, но не увеличивают длительность) и при неэффективности АБ (начинают с малых доз, которые потом повышают): изосорбида динитрат — 20—60 мг 2 раза в сутки с интервалом 10— 12 ч; изосорбид-5-мононитрат (имеет большую биодоступность, длительность антиангинального эффекта, меньше побочных эффектов, не развивается толерантность к нитратам) – 20 мг 2 раза в сутки (ретардная форма — 60 мг однократно в 7 ч утра); кардикет — 20—120 мг/сут. Эффект этих ЛС проявляется через 1 ч, длительность действия около 4—6 ч. Похожее действие оказывает молсидомин (его достоинство — нет привыкания).

Критерии эффективности нитратов: рост ЧСС на 7—10 уд/мин; снижение САД (на 10-15% от исходного) и частоты приступов Ст, увеличение ТФН.

Данные по фармакокинетике основных нитратов

Механизмы действия нитратов:

• являясь донаторами молекулы NO (после проникновения в стенку сосуда), они расслабляют тонус венозных и коронарных сосудов (их гладких мышц), расширяют коллатерали и уменьшают степень вазоконстрикции (или устраняют спазм коронарных артерий), уменьшают степень сужения коронарной артерии, в которой имеются эксцентрические бляшки. На этом фоне повышается доставка кислорода в ишемизированный миокард (уменьшается ишемия при ФН), растет его сократимость, переносимость ФН (увеличивается время до появления ангинозного приступа) и выраженность снижения интервала ST в период ФН;

• долговременная гемодинамическая разгрузка сердца — уменьшение преднагрузки (венозного возврата к сердцу) и постнагрузки (снижается сопротивление изгнанию крови) на миокард;

• снижают механическую активность сердца, напряжение стенки ЛЖ (детерминанты П02 миокардом) за счет снижения притока крови в полость ЛЖ (уменьшается конечно-диастолическое давление — КДД в ЛЖ).

Вазодилатация — основной механизм действия нитратов и БМКК, однако первые влияют, в основном, на венозное русло, а вторые — на артериальное.

– Также рекомендуем “Показания к приему нитратов. Побочные действия нитратов.”

Источник