Побочные действия от кислоты

ЛСД (LSD) — аббревиатура с немецкого Lysergsäure-diethylamid или диэтиламид лизергиновой кислоты — вещество, добываемое из алкалоидов, которые содержатся в грибах семейства спорыньёвых. Эти грибы паразитирует на злаковых растениях таких, как рожь. Алкалоиды, производимые ими, вызывают сужение периферических кровеносных сосудов (вазоконстрикция). В Средневековье потребление хлеба, который изготовили из зерна, заражённого спорыньей, могло вызвать тяжёлую форму вазоконстрикции, приводящей к гангрене пальцев рук и ног, а также порождающее сильное ощущения жжения — недуг, получивший в те времена название Антонов огонь. Недаром Святой Антоний считался покровителем людей, страдающих от отравления спорынью. 

Потребление спорыньи способно вызвать галлюцинации. Одна из гипотез предполагает, что судебные процессы над салемскими ведьмами (серия судебных преследований и слушаний, приведших к казни людей, обвиняемых в колдовстве в колониальном Массачусетсе в период с 1692 по 1693 года) — это последствия ухудшения погодных условий в Новой Англии, которые привели к заражению ржи спорыньей. Из больных злаков готовили хлеб, а его потребление привело к тому, что люди слышали голоса и видели несуществующие вещи. Алкалоиды, присутствующие в спорыньи, способны вызвать сокращения матки и стать причиной выкидыша у беременных. Экстракты спорыньи фактически послужили средством для лечения послеродового кровотечения. Некоторые из алкалоидов спорыньи до сих пор используются в современной медицине для профилактики послеродового кровотечения и мигреней. 

История исследования

В начале XX века подразделение Лаборатории Сандоз, находящееся в Базеле, специализировались на изучении алкалоидов. В то время там работал блестящий молодой химик Альберт Хофман. Он попросил разрешение у директора по исследованиям заняться изучением алкалоидов спорыньи и производных от них. Его научный руководитель одобрил затею, но предупредил, что химические процессы спорыньи крайне сложны, а её соединения нестабильны. Однако доктор Хофман не зря прослыл талантливым химиком. Он разработал эффективные методы для удаления сложных пептидных частей алкалоидов спорыньи и нашёл способ как заменить их простыми аминами. Хофман синтезировал крупную серию амидов лизергиновой кислоты и предоставил их для тестов фармакологам Сандоз. Одно из соединений, 25-е в серии, диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD-25) и было синтезировано в 1938 году. 

Альберт Хофман полагал, что полученное вещество может стать респираторным стимулятором, так как сходно по своей химической структуре с корамином. Он, по-видимому, считал, что присоединение его к диэтиламиду лизергиновой кислоты позволит создать мощный дыхательный стимулятор, основанный на высокой активности алкалоидов спорыньи. Однако фармакологи Сандоза сообщили, что они не нашли ничего похожего в своих тестах над LSD-25. В 1943 году, четыре года спустя, доктора Хофмана, обедавшего в лаборатории, внезапно озарило, что фармакологи кое-что упустили. Он подготовил новый образец для повторной экспертизы. 

16 февраля 1943 года Хофман почувствовал себя крайне необычно и ушёл с работы пораньше. Им завладели странные ощущения и мощные фантазии. В докладе начальника фармацевтического отдела профессора Штолля сказано, что Хофман сообщил, ему нужно уйти домой пораньше. По прибытию он лёг на кровать и испытал «непрерывный поток фантастических образов необыкновенной гибкости и рельефности, сопровождающийся калейдоскопической игрой цвета». В понедельник, 19 марта, он решил повторить эксперимент, чтобы выяснить связаны ли диковинные ощущения с ЛСД. Зная, что алколоиды спорыньи крайне токсичны, Хофман решил разбавить раствор 0,25 миллиграмм ЛСД в воде. Он посчитал, что это небольшая доза. Исследователь принял ЛСД в 16:20, но уже к 17:00 был не в состоянии работать и решил поехать домой на велосипеде. Он утверждал, что у него была нарушена речь, а объекты искажались, как изображения в кривом зеркале. Ему казалось, что он не может сдвинуться с места. Добравшись домой Хофман вызвал врача. 

Методы исследования

Существует два вида исследования ЛСД: in vitro и in vivo. В первом случае изучается влияние ЛСД на рецепторы: насколько сильно вещество влияет на конкретный рецептор, как реагируют рецепторы и как они активируются.В случае исследований in vivo рассматривается влияние ЛСД на различные организмы: бойцовая рыба, крылатка-зебра, плодовые мушки, мыши, крысы, кошки, собаки и люди. На каждый вид ЛСД оказывает эффект по-своему. Например, рыбы изменяют технику плавания, у плодовых мушек нарушается визуальная обработка, у мышей усиливаются «дёрганья» головы, кошки проявляют ярость, а собаки начинают скулить и крайне дезориентированы. Влияние ЛСД на людей представляет самый большой интерес, хотя количество проведённых испытаний не так уж и велико. При экспериментах на человеке можно исследовать, как у того изменяются зрительные явления, восприятие времени, социальное взаимодействие и многие поведенческие аспекты. 

Эффект LSD

Психоделики подобные ЛСД — психоактивные вещества, которые сильно изменяют восприятие, настроение и влияют на другие когнитивные способности. Усиливается воображение, ускоряется поток идей и мыслей, а музыка часто вызывает красочные калейдоскопические изображения, которые двигаются в такт, особенно при закрытых глазах. Этот эффект также называют синестезией. Может возникнуть ощущение, что с ЛСД и другими психоделиками понимание самой природы реальности становится доступнее. 

Появление психоделиков предшествует изобретению письменности. К ним прибегали различные ранние культуры во множествах социально-культурных и ритуальных контекстах. Джаффе предложил определение, которое наиболее соответствует ритуальному использованию психоделиков в других культурах. Он заявил, что «особенность, которая отличает психоделики от других классов лекарственных препаратов — их способность вызывать состояния изменённого восприятия, мысли и чувства, которые обычно испытывают во время сна или религиозной экзальтации. В 1968 году Дэниел Х. Фридман, один из первых пионеров исследований в ЛСД, заявил, что «… один основной аспект поведения … непреодолимо раскрывается при ЛСД — это насыщенность. Способность ума увидеть больше, чем он может сказать; испытать больше, чем он может объяснить; верить и получить впечатления сильнее, чем их можно было рационально обосновать; способность ощущать безграничность и «безграничность» событий, от банальных к глубоким». С учётом этих определений, в настоящее время существуют клинические доказательства того, что на основе объективных критериев псилоцибиновый опыт нельзя отличить от мистическо-религиозного. 

Психолоделики обладают уникальной и мощной способностью влиять на психику человека. Они могут изменить его представления о реальности, взгляды на жизнь или смерть и способны вызвать или бросить вызов самым заветным убеждениям. В отличие от любого другого класса препаратов ЦНС, где эффект, как правило, предсказуемый, у галлюциногенов таких, как ЛСД, эффект зависит от ожидания употребляющего и внешней обстановки в рамках, которой всё происходит. Никто из исследователей так не смог выяснить, что больше оказывает влияние — собственные ожидания или среда. ЛСД может спровоцировать религиозные или духовные переживания. Но, справедливости ради, следует заметить, что частое употребление в непривычной обстановке может привести к панике, тревоге и транзиторному психозу. 

Психоделики — антагонисты или частичные антагонисты рецептора серотонина 5-HT2A. Этот рецептор относится к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белком, а также широко распространён по всему мозгу, причём особо плотно он базируется в апикальных дендритах пирамидных клеток пятого слоя коры. Его каноническая передача сигналов осуществляется через соединения с Gαq, активацирующего фосфолипазы С, в результате чего происходит фосфоинозитидный гидролиз — образование диацилглицерина, которое приводит к мобилизации внутриклеточного кальция. 

Обычно воздействие 5-НТ2А на глутаматергические нейроны в головном мозге не приводит к деполяризации и генерации потенциалов действия; клетки просто становятся более возбудимыми. Огромное количество 5-НТ2А рецепторов содержится в клауструме в головном мозге, но также они присутствуют в пятом слое префронтальной коры головного мозга, ретикулярном ядре таламуса, вентральной области покрышки, голубом пятне, миндалевидном теле и в некоторых других важных областях. Кроме того, психоделики подавляют скопления нейронов, расположенных на средней линии продолговатого мозга либо непосредственно (ЛСД и подобные соединения), либо косвенно (фенэтиламины), эффект, который также приводит к клеточному возбуждению коры головного мозга. Изменения в возбудимости нейронов в результате активации 5-НТ2А-рецепторов в этих ключевых областях мозга оказывают влияние на когнитивные процессы. 

В 2016 году Мартину и Николсу впервые удалось изучить активированные психоделиками нейроны крысиного мозга и продемонстрировать, как именно они активируют небольшое подмножество 5-НТ2А-экспрессирующих возбуждающих нейронов (<5% от общей популяции нейронов в мозге) в ключевых областях мозга , в том числе в префронтальной коре и клауструме. У этих же нейронов, активированных психоделиками, наблюдаются более высокие уровни гена рецептора 5-НТ2А и, следовательно, они более чувствительны к психоделии, чем другие нейроны. Исследователи также обнаружили, что природа того, как психоделики активируют эти нейроны, различалась в зависимости от конкретного участка мозга, где они находятся. 

Мартин и Николс предположили, что эта небольшая популяция непосредственно реагирующих нейронов представляет собой «популяцию триггеров», и что их активация инициирует клеточные события, приводящие к повторной активности, дестабилизации кортекса и служит основой для перцептивного и когнитивного поведения, связанных с психоделиками. Например, эти активированные нейроны впоследствии привлекают другие типы клеток, включая в том числе малые субпопуляции (<10%) соматостатина и парвальбумина ГАМКергических интернейронов. Различная активация подмножеств возбуждающих и тормозных нейронов не сопоставима тому, что обычно происходит в нормальном мозге. Она меняет основную функцию данной области мозга и её способность общаться с другими регионами. Поскольку различные региональные клеточные популяции по разному реагируют на психоделики, различные участки мозга будут более или менее чувствительны к их воздействию. Эффекты от психоделиков скорее всего, лежат в основе изменений в соединениях мозга, наблюдаемых при исследованиях. 

Побочные эффекты ЛСД

Психоделики считаются физиологически безопасными веществами, которые не вызывают зависимости. Также не зарегистрировано никаких летальных случаев от передозировки ЛСД при принятии в приемлемых дозах. Наиболее частый побочный эффект ЛСД проявляется в непривычной окружающей обстановке. Могут возникнуть паника и беспокойство, иногда требуется больничный осмотр. Как правило, эти побочные эффекты не долговечны и пропадают после того, как эффект улетучится. Тем не менее, ЛСД может привести к возникновению психических заболеваний у лиц с предрасположенностью к таким расстройствам. Но, как правило, считается, что это не касается тех, кто психически здоров. 

Длительное расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами возникает у небольшого процента употребляющих ЛСД. При нём человек вновь испытывает долгое время эффект ЛСД после того, как препарат уже вышел из тела. Причины этого заболевания неизвестны, и нет никакого задокументированного способа лечения для него. Хотя есть несколько сообщений, предполагающих, что противосудорожные лекарства ламотриджин способны облегчить симптомы. ЛСД успешно проявил себя в лечении алкоголизма и тревоги, а также депрессии у пациентов с неизлечимыми болезнями. 

Аналоги ЛСД

Существует несколько аналогов ЛСД, которые появились на рынке наркотиков. Один из них называется LSZ. В нём две диэтильные группы ЛСД химически модифицировали путем включения чётырёхчленное азетидиновое кольцо, к которому присоединены две дополнительные метильные группы (т.е. 2,4-dimethylazetidine). Dimethylazetidine обладает тремя различными стереоизомерами, и это единственный изомер, где две метильные группы обмениваются друг с другом, со стереохимическим обозначением 2S, 4S, который вызывают ЛСД-подобные эффекты, примерно той же силы, как и сам ЛСД, 

Другой аналог ЛСД, который появился на рынке, — 1P-LSD. В нём индол NH был дериватизацирован (один из методов анализа, используемый в химии, который превращает анализируемое химическое соединение в продукт с похожей химической структурой — ред.) в N-пропионил. Недавние исследования показали, что пропиониловая группа удаляется с помощью метаболизма в организме для выявления ЛСД. 1P менее эффективен, чем сам ЛСД, но, как считается, обладает похожим эффектом. 

Существует еще два аналога ЛСД, известны как allylad и ethlad. В них метильные группы на 6-положении атома азота ЛСД заменили аллильной или этильной группой. Изучение этих соединений на крысах показало, что они столь же мощные, как ЛСД. В последнее время появилось исследование 1P-ethlad. Как и 1Р-LSD этот аналог — ethlad, где индол NH был дериватизацирован в пропионил. О психофармакологии этого препарата практически ничего не известно 

Открытые вопросы

Исследования того, как ЛСД влияет на работу мозга, позволяет изучить функциональные связи в мозге. ЛСД используется в нейровизуализации головного мозга, как в Великобритании, так и в Швейцарии. ЛСД (и другие психоделики) глубоко изменяет соединения мозга, нарушая нормальные режимы локальной связи и и создавая новых соединения. Клинические исследования начали изучать, как ЛСД влияет на эмоции, эмпатию, внушаемость, и восприятие. Совершенно очевидно, что использование психоделиков в сочетании с мощными новыми технологиями визуализации мозга поможет нам многое узнать о том, как работает мозг и его внутренняя функциональная архитектура. 

Исследования псилоцибина, другого психоделика, выявили, что тот способен снизить беспокойство и депрессию, связанную с угрожающей жизни диагнозом. Другой исследование, проведённое в Великобритании, показало, что лечение псилоцибином может облегчить течении депрессии у хронически больных этим недугом. Ранние экспериментальные исследования также обнаружили, что его можно использовать в лечении алкогольной и никотиновой зависимости. У нас есть все основания полагать, что ЛСД обладает теми же лечебными свойствами, но социальное давление замедляет исследования ЛСД. 

Однако если предположить, что психоделики могут быть использованы в лечении различных заболеваний, то следует задать вопрос: «Как же это происходит?». Если мы сможем понять, каким образом методы лечения, использующие мощные психоделики такие, как псилоцибин или ЛСД, могут оказать долгосрочные благоприятные эффекты, подробные исследования будут оправданными. В процессе изучения мы обнаружим много новых аспектов функционирования мозга, а также базовую основу для целого ряда психических расстройств. Это позволит вступить нам в новую эру лечения психических заболеваний. По сути, будущее может принести облегчение для многих, кто сейчас безнадёжно страдает. И тогда ранние надежды 50-х годов, что ЛСД может стать чудодейственным лекарством, получится воплотить в жизнь. 

Оригинальная статья: Serious Science

Автор: Дэвид Николс

Дата: 25 января 2017 год 

Перевод: Александр Лоскутов

Редактор: Ника Кияница