Побочные действия в2 адреномиметиков

Из группы бронхолитиков наибольший интерес представляют вещества, стимулирующие β2-адренорецепторы. Они устраняют бронхоспазм путем активации β2-адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (в свою очередь это уменьшает концентрацию ионов кальция внутри клеток) и снижению тонуса гладких мышц бронхов. Одновременно под влиянием веществ с β2-адреномиметической активностью снижается высвобождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол (гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии и др.)

Вещества, стимулирующие адренорецепторы (адреномиметики) по направленности действия подразделяются на α-адреномиметики (норэпинефрин, фенилэфрин, этафедрин), в том числе для местного применения — топические (фенилэфрин, ксилометазолин, оксиметазолин, нафазолин, инданазоламин, тетризолин), α- и β-адреномиметики (эпинефрин, эфедрин, дэфедрин), β-адреномиметики (β1 и β2) (изопреналин, гексопреналин, орципреналин) и селективные β2-адреномиметики короткого (тербуталин, сальбутамол, фенотерол) и длительного (кленбутерол, салметерол, формотерол) действия.

Кроме того выделяют также адреномиметики прямого действия – непосредственно стимулирующие адренорецепторы (норэпинефрин, эпинефрин, изопреналин и др.), непрямые (симпатомиметики) – вызывающие выделение медиатора норэпинефрина в синаптическую щель или способствующие его образованию в пресинаптических пузырьках (орципреналин) и смешанного действия (эфедрин, дэфедрин).

В настоящее время в клинической практике наиболее широко применяются лекарственные средства с высокой селективностью в отношении β2-адренорецепторов и мало подверженные воздействию ферментов (тербуталин, сальбутамол, фенотерол), а также обладающие большой продолжительностью действия (формотерол и салметерол). Данные препараты используются как правило в составе комбинированных лекарственных средств (β2-стимуляторы длительного действия в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами), которые имеют ряд преимуществ по сравнению с назначением их компонентов в отдельности.

Фармакологические эффекты адреномиметиков опосредованы стимуляцией β2-адренорецепторов, расположенных в бронхах, плотность которых увеличивается по мере уменьшения диаметра последних, а также на поверхности тучных клеток, лимфоцитов, эозинофилов и др. При присоединении молекулы агониста к β2-адренорецептору происходит изменение конформации последнего. Активированный рецептор взаимодействует с регуляторным Gs-белком, который в свою очередь активизирует фермент аденилатциклазу, способствуя синтезу и увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Последствием чего является индукция протеинкиназы А и стимуляция процесса транскрипции ДНК, снижение внутриклеточной концентрации Ca2+, приводящее к расслаблению гладкой мускулатуры. Накопление цАМФ также способствует переходу рецептора в неактивное состояние. В2-адреностимуляторы препятствуют поступлению ионов Са2+ в клетки, ингибируют активированное аллергеном высвобождение медиаторов аллергии (гистамина, лейкотриенов и др.) из тучных клеток, обладают противовоспалительными эффектами, уменьшая проницаемость сосудов, а также оказывают профилактический эффект на гистамининдуцированный бронхоспазм, тормозят острую аллергическую реакцию, в том числе провоцируемую физической нагрузкой и холодным воздухом, повышают секрецию слизи, увеличивают мукоцилиарный клиренс, улучшают работу дыхательных мышц.

Важнейшим свойством β2- адреностимуляторов является их селективность в отношении β2-адренорецепторов. В частности, селективностью определяется выраженность кардиальных эффектов β-агонистов и оценивается соотношением дозы лекарственного средства, обладающей бронхолитическим свойством (стимуляция β2-адренорецептора) к дозе, оказывающей возбуждающее действие на миокард (стимуляция β1-адренорецептора). Селективные адреномиметики оказывают меньшее влияние на β1-адренорецепторы, расположенные в миокарде. Так, по сравнению с изопротеренолом, фенотерол обладает в 20 раз, а салметерол — в 10 000 раз меньшим стимулирующим воздействием на сердце. Если принять степень селективности изопротеренола за 1, то селективность фенотерола составляет 120, сальбутамола — 1375, а салметерола — 85 000. Еще большим сродством к β2-адренорецептору обладает формотерол, являющийся в отличие от салметерола (частичный агонист) их полным агонистом.

Фармакокинетика β2-адреностимуляторов зависит от пути введения. Эпинефрин при пероральном приеме полностью инактивируется в желудке. Эфедрин, дэфедрин, гексопреналин, орципреналин, тербуталин, сальбутамол, фенотерол и кленбутерол всасываются из желудочно-кишечного тракта.

При применении адреномиметиков могут быть использованы различные формы препаратов, однако наиболее рациональный путь введения — ингаляционный. После приема внутрь лекарственные средства подвергаются интенсивному пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, в связи с чем биодоступность пероральных форм крайне низкая. При ингаляционном пути введения часть дозы по различным причинам не достигает бронхов (адсорбируется в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). При применении дозированного аэрозоля в легкие попадает всего лишь 5—15% от дозы, при вдыхании сухой пудры несколько больше — до 30—38%, а при использовании небулайзера — 5—7%.

Адреномиметики практически не связываются с белками плазмы крови, лишь на 14—25 %. Исключение составляет формотерол — 61—65%. У β2-адреностимуляторов отсутствует зависимость между уровнем концентрации лекарственного средства в плазме крови и длительностью и выраженностью бронхолитического эффекта. Так, например, Т1/2 сальбутамола, оцененный по исчезновению тахикардии после его внутривенного болюсного введения, составляет 15 мин, а бронхолитическое действие сальбутамола продолжается более 3 ч, хотя при этом препарат в плазме крови не определяется.

Т1/2  для изопреналина составляет 2 мин, для тербуталина и формотерола – 2—3 ч, для сальбутамола, салметерола, фенотерола 5—7 ч.

β2-адреностимуляторы подвергаются биотрансформации в печени, тканях и плазме крови под действием ферментов моноаминоксидазы (МАО) и катехоламин-ортометилтрансферазы (КОМТ). Метаболиты выводятся с мочой. Некоторые из которых обладают фармакологической активностью. Главный метаболит салметерола по своей активности в 3—4 раза превосходит активность самого препарата, однако длительность действия его составляет менее 20 мин. Адреномиметики изопреналин, сальбутамол и тербуталин хорошо проникают через плаценту и секретируются с грудным молоком. Действие эпинефрина после подкожного или внутримышечного введения начинается через 3—10 мин и продолжается 30—60 мин; действие эфедрина – через 15—20 мин при внутривенном введении и через 30—40 мин — после перорального приема и продолжается 4—6 ч, соответственно. При ингаляционном приеме изопреналина, его действие отмечается через 1 мин и сохраняет эффект в течение 1—2 ч.

Орципреналин начинает действовать через 30—60 с с сохранением эффекта в течение 3—5 ч. Тербуталин, сальбутамол и фенотерол при ингаляционном введении оказывают быстрое бронхолитическое действие продолжительностью до 4—6 ч (у тербуталина и сальбутамола) и 7—8 ч (у фенотерола). Формотерол и салметерол обладают наиболее длительным бронхолитическим действием (до 12 ч), с различиями в скорости наступления эффекта: формотерол действуют быстро, а салметерол — несколько медленнее (через 30 мин).

Продолжительность действия β2-адреностимуляторов напрямую связана с размером молекулы и ее гидрофильными или липофильными свойствами. Например, молекула сальбутамола имеет небольшую длину и гидрофильные свойства, благодаря чему быстро связывается с активной частью рецептора, чем объясняют быстрое начало его действия. Однако из-за высокой гидрофильности сальбутамол сравнительно быстро элиминируется из бронхов, и продолжительность его действия не превышает 4—6 ч. Формотерол является умеренно липофильным препаратом. Это позволяет ему быстро взаимодействовать с рецептором, что обеспечивает быстрое начало действия и позволяет использовать формотерол для купирования приступов бронхиальной астмы. С другой стороны, препарат проникает во внутренний (липофильный) слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с активным участком рецептора. Таким образом, действие формотерола начинается так же быстро, как и действие сальбутамола, но продолжается до 12 ч.

Другой препарат длительного действия — салметерол — представляет собой длинную (25°А) молекулу, которая по липофильности в  10 000 раз превосходит сальбутамол. Благодаря высокой липофильности, салметерол практически не задерживается в жидкости на поверхности дыхательных путей, а сразу (менее чем через  1 мин) депонируется в мембране клетки. После чего молекулы салметерола медленно перемещаются к активной области β2-адренорецептора, в связи с чем активация рецепторов (и начало действия препарата) происходит не сразу, а спустя примерно 30 мин. При этом длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр молекулы лекарственного средства может неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает

большую продолжительность действия. Такая связь салметерола с рецептором является обратимой и неконкурентной, продолжительность его действия не зависит от дозы и составляет более 12 ч. Наиболее длительным действием обладают салметерол и формотерол. Продолжительность действия сальбутамола несколько меньше, чем тербуталина и фенотерола.

В пульмонологии основными показаниями к применению β2-адреностимуляторов являются бронхоспастические состояния и заболевания, в том числе бронхиальная астма (БА), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхоспастический синдром при других заболеваниях.

Наиболее часто в клинической практике применяют ингаляционные формы введения препаратов. Парентеральное введение адреномиметиков используется при тяжелых приступах бронхиальной астмы, сопровождающихся выраженным отеком слизистой оболочки и гиперсекрецией вязкой мокроты, препятствующих проникновению аэрозоля в мелкие бронхи.

Рекомендации по применению β2-адреностимуляторов:

• С целью купирования приступов бронхиальной астмы применяют β2-адреностимуляторы короткого действия. Данные препараты не должны использоваться для базисной терапии, в связи с отсутствием противовоспалительного действия.
• β2-адреностимуляторы длительного действия (в сочетании с глюкокортикостероидами (ГКС) являются лекарственными средствами базисной терапии бронхиальной астмы. Так, уже при умеренном течении заболевания рекомендуется назначение использование адреномиметиков длительного действия вместе с ингаляционными ГКС, что позволяет улучшить контроль за течением заболевания и повышает качество жизни больных.
• Для купирования приступов удушья используют селективные β2-адреностимуляторы короткого действия или формотерол, а выбор способа доставки (небулайзер или дозированный аэрозоль) зависит от умения пациента правильно пользоваться ингалятором.
• Для терапии обострений бронхиальной астмы эффективной является комбинация β2-адреностимуляторов с ипратропиумом бромидом (в отличие от обострений ХОБЛ, при которых такое сочетание не обладает дополнительной эффективностью). По силе и скорости наступления бронхолитического эффекта при обострениях БА адреномиметики значительно превосходят теофиллин и ипратропиум бромид. Внутривенное введение эпинефрина показано только при угрожающих жизни ситуациях. Пероральные формы для купирования приступов БА использовать нецелесообразно.
• Ингаляционные β2-агонисты длительного действия (формотерол, салметерол) следует назначать пациентам с БА до повышения доз ингаляционных ГКС в тех случаях, когда стандартные дозы не позволяют достичь ремиссии заболевания. Добавление пролонгированных β2-агонистов к ингаляционным ГКС у больных с персистирующей БА любой степени тяжести является более эффективной схемой терапии по сравнению с увеличением дозы гормонов в 2 раза, и такая комбинация признана «золотым стандартом» терапии БА. Высокая эффективность при БА комбинированной терапии β2-агонистов длительного действия с ингаляционными ГКС привела к созданию фиксированных комбинаций препаратов, таких как будесонид/формотерол и салметерол/флутиказон.
• Основным способом контроля за эффективностью бронхолитической терапии является исследование фракции внешнего выдоха (ФВД) или проведение пикфлоуметрии. Вместе с тем потребность в ингаляциях β2-адреностимуляторов короткого действия является критерием тяжести состояния больного, на который можно ориентироваться при выборе базисной терапии БА.

При чрезмерной стимуляции чувствительность β2-адренорецепторов уменьшается. Причиной такой кратковременной «десенситизации» является разобщение рецептора с G-белком и аденилатциклазой. При сохранении избыточной стимуляции происходит уменьшение числа рецепторов на поверхности клетки (интернализация, или «даунрегуляция») с частичной их деградацией. Реакция рецепторов на симпатическую стимуляцию появляется в результате синтеза новых β2-адренорецепторов, десенситизация которых приводит к снижению эффективности β2-адреномиметиков и заставляет больных увеличивать дозу и частоту применения препаратов. Это является частой причиной возникновения нежелательных эффектов и снижения эффективности лечения. Применение α-и β-адреностимуляторов эпинефрина и эфедрина при развившейся десенситизации и рефрактерности β2-адренорецепторов на фоне передозировки селективными адреномиметиками может привести к «синдрому рикошета», т.е. резкому ухудшению бронхиальной проходимости вследствие стимуляции α-адренорецепторов. С другой стороны, селективные β2-адреностимуляторы способны вызывать «синдром запирания» – ухудшение откашливания мокроты из-за расширения сосудов подслизистого слоя бронхов и нарушения их дренажной функции. «Синдром запирания» не представляет устраняется малыми дозами адреномиметиков, оказывающими сосудосуживающее действие.

Крайне нежелательным явлением при использовании β2-адреностимуляторов является их действие на сердечно-сосудистую систему. Изопреналин и фенотерол обладают меньшей селективностью в отношении β2-адренорецепторов, чем сальбутамол и тербуталин, в связи с этим при их применении чаще возникает тахикардия, аритмия и повышение артериального давления (вследствие увеличения сердечного выброса). Кроме того, фенотерол оказывает выраженное влияние на уровень калия в сыворотке крови. При этом сердечно-сосудистые эффекты при применении препаратов зависят не только от селективности, но и от дозы и способа введения. Побочное действие фенотерола и сальбутамола обычно максимально проявляется после 20—40 вдохов (по 100 мкг) через дозированный ингалятор. Среди β2-адреностимуляторов наибольшей кардиотоксичностью обладает изопреналин, способный вызывать субэндокардиальную ишемию. У больных с тяжелым течением бронхиальной астмы адреномиметики могут вызывать резкое снижение РаO2 вследствие нарушения соотношений вентиляция/перфузия. В редких случаях при их использовании отмечается тошнота, рвота, запор, деструкция мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов (неселективные β2-адреностимуляторы). Гипоксия значительно увеличивает риск нежелательных эффектов препаратов, в том числе кардиологических – повышается риск ишемии миокарда и аритмий, связанных с использованием адреномиметиков.

Нередко при применении β2-адреностимуляторов отмечается увеличение концентрации свободных жирных кислот и глюкозы в плазме крови, что необходимо учитывать у больных сахарным диабетом. Селективные β2-адреностимуляторы  в начале лечения могут вызывать тремор мышц.

Основными противопоказаниями к назначению лекарственных средств группы β2-адреностимуляторов  являются: повышенная чувствительность к препарату и его компонентам, ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии, артериальная гипертензия, гипертиреоз.

Контроль за безопасностью лечения должен включать ежемесячное проведение электрокардиограммы (продолжительность интервала QT не должна увеличиваться более чем на 15%), а также определение уровня калия в сыворотке крови, особенно у больных с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакологические эффекты адреномиметиков опосредованы стимуляцией β2-адренорецепторов, расположенных в бронхах, плотность которых увеличивается по мере уменьшения диаметра последних, а также на поверхности тучных клеток, лимфоцитов, эозинофилов и др. При присоединении молекулы агониста к β2-адренорецептору происходит изменение конформации последнего. Активированный рецептор взаимодействует с регуляторным Gs-белком, который в свою очередь активизирует фермент аденилатциклазу, способствуя синтезу и увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Последствием чего является индукция протеинкиназы А и стимуляция процесса транскрипции ДНК, снижение внутриклеточной концентрации Ca2+, приводящее к расслаблению гладкой мускулатуры. Накопление цАМФ также способствует переходу рецептора в неактивное состояние. В2-адреностимуляторы препятствуют поступлению ионов Са2+ в клетки, ингибируют активированное аллергеном высвобождение медиаторов аллергии (гистамина, лейкотриенов и др.) из тучных клеток, обладают противовоспалительными эффектами, уменьшая проницаемость сосудов, а также оказывают профилактический эффект на гистамининдуцированный бронхоспазм, тормозят острую аллергическую реакцию, в том числе провоцируемую физической нагрузкой и холодным воздухом, повышают секрецию слизи, увеличивают мукоцилиарный клиренс, улучшают работу дыхательных мышц.

Важнейшим свойством β2- адреностимуляторов является их селективность в отношении β2-адренорецепторов. В частности, селективностью определяется выраженность кардиальных эффектов β-агонистов и оценивается соотношением дозы лекарственного средства, обладающей бронхолитическим свойством (стимуляция β2-адренорецептора) к дозе, оказывающей возбуждающее действие на миокард (стимуляция β1-адренорецептора). Селективные адреномиметики оказывают меньшее влияние на β1-адренорецепторы, расположенные в миокарде. Так, по сравнению с изопротеренолом, фенотерол обладает в 20 раз, а салметерол — в 10 000 раз меньшим стимулирующим воздействием на сердце. Если принять степень селективности изопротеренола за 1, то селективность фенотерола составляет 120, сальбутамола — 1375, а салметерола — 85 000. Еще большим сродством к β2-адренорецептору обладает формотерол, являющийся в отличие от салметерола (частичный агонист) их полным агонистом.