Побочные эффекты антибиотиков связанные с химиотерапевтическим действием

и) Побочное действие антибиотиков

В большинстве своем антибиотики – малотоксичные для человека вещества. Тем не менее в процессе лечения они могут оказывать нежелательное действие на организм больного и вызывать некоторые осложнения. Среди осложнений, возникающих при антибиотикотерапии, различают: а) побочные эффекты, связанные с прямым воздействием антибиотиков на макроорганизм; б) аллергические реакции; в) побочные эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков.

Побочные эффекты, связанные с прямым воздействием антибиотиков на макроорганизм, во многом определяются особенностями химического строения отдельных препаратов, их способностью поражать те или иные органы и ткани. Такого рода побочные эффекты специфичны для каждой группы антибиотиков (табл. 17), а частота и степень их проявления зависят от величины дозы, длительности применения и путей введения препаратов.

Условные обозначения: + наличие эффекта; – его отсутствие.

Аллергические реакции, возникающие при антибиотикотерапии, служат проявлением повышенной чувствительности (сенсибилизации) организма к антибиотикам.

Из числа антибиотиков наиболее часто аллергические реакции вызывают пенициллины, что объясняется рядом причин: высокой сенсибилизирующей способностью, массовостью применения и др. Все прочие антибиотики вызывают аллергические реакции реже, чем пенициллины.

Сенсибилизация возникает только к какой-либо определенной группе антибиотиков, родственных в химическом отношении (например, к препаратам пенициллина, тетрациклинам и т. д.). Следует помнить, что сенсибилизация организма и аллергические реакции могут развиваться не только у больных, но также у лиц, по роду своей профессии контактирующих с антибиотиками (врачи, медицинские сестры, работники аптек и фармацевтических предприятий). При работе с антибиотиками следует избегать попадания препаратов на поверхность тела, а если это произошло – смывать препараты с кожи и слизистых оболочек.

При возникновении у больного той или иной аллергической реакции следует прекратить лечение антибиотиком, вызвавшим эту реакцию, заменив его антибиотиком другой группы или синтетическим химиотерапевтическим средством. Для лечения легких аллергических реакций (зуд, сыпь типа крапивницы) назначают антигистаминные средства и препараты кальция. При реакциях средней тяжести (отек Квинке, сывороточная болезнь), кроме указанных средств, применяют глюкокортикоиды.

Терапию анафилактического шока начинают с парентерального введения адреналина. Затем в вену вводят глюкокортикоиды (гидрокортизон или преднизолон), антигистаминные средства и препараты кальция. Кроме того, проводят ингаляции кислорода и согревают тело больного. При необходимости прибегают к искусственному дыханию. В терапии тяжелых аллергических реакций, вызванных препаратами пенициллина, целесообразно использовать пенициллиназу.

Побочные эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков, развиваются вследствие влияния этих веществ на микрофлору. К такого рода осложнениям относятся дисбактериозы, реакции обострения, угнетение иммунитета.

Дисбактериозы – состояния, характеризующиеся изменением состава естественной микрофлоры организма. Они возникают в результате того, что антибиотики подавляют размножение каких-либо одних видов микроорганизмов, создавая тем самым условия для избыточного развития других видов, нечувствительных к применяемым препаратам. Так, при подавлении роста бактерий противобактериальными антибиотиками могут чрезмерно развиваться грибы рода Candida, что приводит к развитию кандидамикозов, т. е. грибковых поражений различных органов (пищеварительного тракта и др.). С целью профилактики и лечения кандидамикозов используются нистатин и другие противогрибковые антибиотики (см. главу 31). Чаще всего кандидамикозы и прочие формы дисбактериозов встречаются при длительной терапии антибиотиками широкого спектра действия.

При некоторых инфекциях (брюшной тиф, сепсис, сифилис и др.) под влиянием антибиотикотерапии могут возникать реакции обострения, т. е. временное усиление симптомов инфекционного заболевания (лихорадка, сыпь и т. д.). Причиной этих реакций является массовая гибель микробов под влиянием антибиотиков, сопровождающаяся повышенным выделением их токсинов. Реакции обострения наблюдаются обычно лишь в первые дни лечения. Для уменьшения проявлений реакции обострения прибегают к симптоматической терапии, назначая жаропонижающие средства при лихорадке, антигистаминные препараты при сыпи и т. д.

Антибиотики и химиотерапия имеют много общего не только потому, что это незаменимые лекарственные средства, без которых невозможна современная жизнь человека. В фармакологической литературе антибиотики часто называют химиотерапевтическими препаратами, а процесс их лечебного применения — антимикробной химиотерапией, хоть им не присуще даже минимальное противораковое действие. Без противоопухолевых антибиотиков невозможно эффективное лечение большого спектра злокачественных новообразований, но бактериям они не страшны.

Можно ли принимать антибиотики при химиотерапии

Зачастую поводом для назначение противомикробных препаратов онкологическому больному становятся воспалительные последствия противоопухолевой химиотерапии, когда снижение иммунных защитных сил организма до минимального уровня позволило активное размножение и распространение бактерий.

Антибиотики и химиотерапия одновременно не используются, за исключением местных антибактериальных мазей при кожных воспалительных осложнениях иммуно-онкологических препаратов. Иммуно-онкологические препараты не убивают клетки, а только активируют лимфоциты для борьбы с опухолью, легкое поражение кожи аутоиммунного характера не требует снижения дозы иммунного средства. При кожной инфекции 3-4 степени начинают приём антибиотика в таблетках, а иммунный препарат отменяется, пока клинические симптомы не достигнут уровня 1-2 степени.

Принципиально фармакология не воспрещает одновременного применения лекарственных средств этих двух групп, потому что химически антибиотики вполне совместимы с химиотерапией, то есть в организме не создается опасной для здоровья «гремучей смеси». Тем не менее, в клинической практике используется либо антибиотик, либо противоопухолевый цитостатик, часто последовательно — после химиотерапии назначается антимикробное средство, но никогда параллельно.

Антибиотики и химиотерапия решают разные проблемы больного человека: антимикробные лекарства борются с воспалительными процессами, когда по состоянию здоровья противопоказана любая химиотерапия, потому что способна усугубить тяжесть воспаления или инфекции за счёт активного подавления иммунитета.

Показания к применению антибиотиков при онкологии

В жизни онкологического больного достаточно возможностей для активизации болезнетворной микрофлоры с формированием местного или распространенного воспаления, часто с исходом в обширный гнойный процесс и сепсис из-за недостаточности иммунитета после химиотерапии. Самое частое инфекционное осложнение при онкологии — пневмония, она стала одной из ведущих причин смерти больных раком. Чуть реже после химиотерапии отмечаются инфекции полости рта, кандидоз пищевода, инфекции мочевых путей при опухолевых нарушениях их проходимости, стрептококковые поражения кожи и у 5% гнойные парапроктиты.

Вырабатывая специальные вещества, прогрессирующая злокачественная опухоль тоже активно подавляет иммунитет, но наиболее вероятная и самая частая причина инфекционных осложнений — снижение в результате химиотерапии уровня лейкоцитов, и главным образом, фракции сегментоядерных или нейтрофилов. Падение абсолютного числа нейтрофилов до 500 клеток в миллилитре крови, при норме более 1500, на 50% повышает вероятность развития инфекции.

Факторы риска развития инфекционного воспаления у онкологического больного на фоне снижения уровня нейтрофильных лейкоцитов после химиотерапии:

• мукозит 3-4 степени, когда в слизистой пищеварительного тракта в результате действия химиотерапии погибают нормальные клетки, образуя очаговые дефекты слизистого покрова, через которые в кровь внедряются болезнетворные микроорганизмы;
• энтероколит — повреждение цитостатиками слизистой кишечника нарушает баланс и состав собственной кишечной микрофлоры, место которой активно занимается другими классами бактерий и грибами;
• постоянные сосудистые катетеры, в том числе порты, на внутренней поверхности могут содержать попавшую из воздуха патогенную микрофлору;
• недостаточность печени или почек, а также тяжелые сопутствующие заболевания, обострившиеся в результате противоопухолевого лечения, меняют тканевой гомеостаз и способствуют застою крови во внутриорганной кровеносной сети, создавая идеальные условия для жизнедеятельности и размножения патогенных агентов;
• изначальное снижение сопротивляемости определенным видам микроорганизмов —инкапсулированным у страдающих злокачественными болезнями лимфоидной ткани;
• пребывание в стационаре всегда сопряжено с возможностью инфицирования постоянной госпитальной микрофлорой, потому что в больницу попадают пациенты с разнообразными заболеваниями, в том числе скрытые носители патогенной микрофлоры.

Основания для назначения антибиотиков онкологическому больному:

• на фоне снижения нейтрофилов у пациента дважды за сутки температура выше 38° или один раз больше 38,3 °, что именуется как фебрильная нейтропения;
• на рентгене выявляется пневмония при соответствующих клинических симптомах;
• обнаружен гнойной очаг в тканях, чаще всего абсцесс;
• развился синдром системной воспалительной реакции при отсутствии явной пневмонии и других воспалительных процессов или гнойных очагов.

Отдельно обсудим синдром системной воспалительной реакции, считающийся манифестацией генерализованного распространения патологической микрофлоры или признаком скрытого воспалительного очага, который не удалось обнаружить. Для диагностирования синдрома у любого человека, и не только онкобольного, достаточно выявить в любом сочетании только два признака из пяти указанных:

• повышение температуры тела пациента выше 38° или ниже 36°;
• лейкоцитоз свыше 12 тысяч или, наоборот, лейкопения менее 4 тысяч, причём даже без расчёта абсолютного числа нейтрофилов;
• тахикардия более 90 ударов в минуту;
• учащение дыхания более 20 в минуту;
• явная или только предполагаемая инфекция у пациента.

При снижении показателей белой крови в сочетании с высокой лихорадкой лечение антибиотиками должно начинаться безотлагательно, на всё предварительное обследование и установление очага инфекции, если таковой имеется, отводится не более часа. В большинстве случаев антибиотик выбирается эмпирически, потому что выявление возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам — длительный процесс, а времени на раздумья нет. Очень часто при фебрильной нейтропения инфекционного очага так и не находят, что также свидетельствует об эффективности антибактериальной терапии, препятствующей формированию видимого глазом воспаления.

Не существует противопоказаний для применения каких-либо групп антибиотиков или отдельных лекарств, запрещается использовать заведомо неэффективные антибактериальные препараты. Известны наиболее частые микроорганизмы, вызывающие инфекции у российских пациентов, для каждого микроорганизма известен спектр антибиотиков, к которым он должен быть чувствителен. Тем не менее, у каждого пациента исследуют кровь на стерильность и делают её посев на культурную среду, чтобы в случае неэффективности стандартной комбинаций антибиотиков изменить схему лечения на оптимальную.

Совместимость антибиотиков и химиотерапии

Не следует у пациента с лейкопенией применять антибиотики, негативно влияющие на белый росток кроветворения для исключения суммации побочных эффектов. При угнетении кроветворения наряду с лечением инфекции антибиотиками обязательно проводится стимуляция белого ростка костного мозга колоние-стимулирующим фактором, ускоряющим выработку и созревание лейкоцитов.

При химиотерапии нефротоксичными цитостатиками нецелесообразно лечить воспаление повреждающими почки антибиотиками. Пока не найдено лекарств для купирования печеночной и почечной токсичности при химиотерапии, не существует и способов восстановления повреждения печени и почек при антимикробном лечении.

Точно также не совместимы повреждающие слуховой нерв антимикробные с ототоксичными химиопрепаратами.

Нет абсолютно безопасных лекарств, тем не менее, первое на что необходимо ориентироваться при выборе антибиотика — это чувствительность к лекарству микробного агента.

Применение антибактериальных средств после курса химиотерапии

Клинические рекомендации предлагают множество комбинаций из полутора десятков антибактериальных препаратов разных групп. Терапия фебрильной нейтропении начинается с внутривенного введения комбинированного пенициллина (тазоцим) каждые 6 часов или цефалоспорина IV поколения, требующего трех инъекций на протяжении суток. Если у пациента есть указания на аллергическую реакцию на пенициллины или за три дня антимикробной терапии состояние не улучшилось, прибегают к карбапенему.

Наличие гнойного очага в мягких тканях, к примеру, абсцесса в клетчатке прямой кишки — парапроктита, или доказанной при рентгеновском обследовании пневмонии, или тяжелого поражения слизистой кишечника на фоне снижения иммунитета, к указанным антибиотикам добавляются «усилители» с широким спектром воздействия из группы аминогликозидов или фторхинолонов. Естественно, тоже только внутривенного введения для скорости действия и повышения эффективности.

Присутствие устойчивого к метициллину стафилококка меняет начальную антибактериальную терапию на препарат выбора — ванкомицин и ему подобные, а при необходимости все вышеуказанные антибиотики становятся дополнением к нему.

Разработаны стандартные программы и лекарственные комбинации антибиотиков для купирования инфекций, вызванных несколькими бактериальными агентами, в том числе устойчивыми к резервным препаратам и с учётом возможной непереносимости больным.

Какие побочные эффекты вызывает комбинация веществ?

Комбинации антибиотиков с неодинаковым механизмом действия на бактерию решают задачу максимально быстрого купирования воспалительного процесса и одновременно способствуют замедлению формирования лекарственной устойчивости.

В комбинации предпочитают не включать лекарства с однонаправленной токсичностью или перекрестной резистентностью. Антибактериальные вещества подавляют не только патологические, но и нормальные бактерии, приводя к нарушению баланса микрофлоры в кишечнике. Освободившиеся от бактерий место занимают грибы, борьба с которыми имеет свои сложности и может затягиваться, благо, что восстанавливается подавленный химиотерапией иммунитет и лимфоциты приступают к своим основным обязанностям — защите от любых патологических агентов.

Каждый лекарственный препарат оказывает негативное влияние на организм, спектр таких проявлений хорошо изучен, но непредсказуем в каждом отдельном случае. Именно поэтому есть сомнения в необходимости профилактического назначения антибактериальных препаратов при высоком риске развития фебрильной нейтропении. Большую целесообразность видят в профилактическом введении стимуляторов кроветворения, нежели в антимикробном средстве.

Тем не менее, при крайней необходимости, а крайняя необходимость — это уже существующая инфекция или нейтропения с высокой лихорадкой, надо выбирать из двух зол меньшее. Меньшее зло — это возможные, но не обязательные побочные эффекты антимикробного средства, большее зло — перспектива сепсиса и реальная угроза жизни больного.

Лечение инфекции у здорового человека — сложная задача, лечение инфекционных осложнений химиотерапии — это кроссворд со множеством неизвестных и единственной задачей — спасение от сепсиса и смерти. Врачи нашей клиники помогут в любой ситуации, даже кажущейся безвыходной. Наш интерес — ваше здоровье, и ради этого мы готовы на многое.

Список литературы:

1. Королева И. А., Болотина Л. В., Гладков О. А., и соавт. /Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8).
2. Сакаева Д. Д., Орлова Р. В., Шабаева М. М./Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8)
3. Feld R. /Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia// Int J Antimicrob Agents 2008; 32 (Suppl).
4. Wolf H-H., Leithäuser M., Maschmeyer G., et al. /Central venous catheter-related infections in hematology and oncology. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO)// Ann Hematol 2008; 87.
5. Walsh T.J., Teppler H., Donowitz G.R., et al./ Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia// N Engl J Med; 2004; 351.