Препарат резокластин побочные действия

Резокластин – препарат, ингибирующий резорбцию костной ткани.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная бесцветная жидкость (в картонной пачке 1 флакон по 10 мл с концентрацией раствора 4 мг/5 мл или 5 мг/6,25 мл, помещенный в пластиковую или картонную подложку, и инструкция по применению Резокластина).

Состав на 1 мл концентрата:

• активное вещество: безводная золедроновая кислота – 0,8 мг (моногидрат золедроновой кислоты – 0,85 мг);
• вспомогательные компоненты: дигидрат цитрата натрия – 5,5 мг; D-маннитол – 44 мг; вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Моногидрат золедроновой кислоты – активное вещество Резокластина, относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, которые избирательно воздействуют на костную ткань. Вещество способствует подавлению активности остеокластов, вместе с тем нежелательного влияния на формирование, механические свойства и минерализацию костной ткани не оказывает.

Избирательное взаимодействие бисфосфонатов с костной тканью происходит благодаря их высокому сродству к минерализованной костной ткани. Но точный молекулярный механизм, который обеспечивает ингибирование активности остеокластов, до настоящего времени остается неясным.

Помимо ингибирующего эффекта, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на резорбцию кости, что обеспечивает результативность применения Резокластина при костных метастазах.

Установлено, что золедроновая кислота, благодаря подавлению пролиферации и индукции апоптоза клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое влияние на клетки рака молочной железы и миеломы, на фоне чего уменьшается вероятность их метастазирования.

Из-за ингибирования остеокластной резорбции костной ткани происходит снижение роста опухолевых клеток; отмечается противоболевая и антиангиогенная активность. Также золедроновая кислота подавляет пролиферацию клеток эндотелия человека. При вызванной опухолью гиперкальциемии отмечается снижение сывороточной концентрации кальция в крови.

У пациенток с постменопаузным остеопорозом (при значениях Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра ниже – 2,5) при терапии золедроновой кислотой отмечается статистически достоверное уменьшение риска вертебральных переломов, а также снижение вероятности возникновения одного или более новых (повторных) переломов позвонков.

При применении Резокластина у пациентов с костной болезнью Педжета наблюдается быстрый, длительный и статистически достоверный терапевтический ответ, а также нормализация уровня костного обмена и плазменной концентрации ЩФ (щелочной фосфатазы) в крови.

Также золедроновая кислота высокоэффективна у пациентов, которые ранее проходили терапию пероральными бисфосфонатами. Установлено, что в большинстве случаев сохранение терапевтического ответа на фоне применения препарата наблюдается в течение всего периода лечения (примерно 2 года).

Золедроновая кислота у больных с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета на качественное состояние нормальной кости влияния не оказывает. В период терапии не отмечается нарушение процессов костного ремоделирования и минерализации, также Резокластин способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры золедроновой кислоты от дозы не зависят.

Уровень вещества в сыворотке крови после начала инфузии быстро возрастает и достигает Cmax (максимальной концентрации) в конце инфузии. После этого происходит быстрое снижение концентрации от ее максимального значения: через 4 часа – на 10%, через 24 часа – менее чем 1% с дальнейшим продолжительным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1% от Cmax, до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота связывается с белками плазмы на уровне 56%. Плазменный клиренс от дозы вещества, возраста, пола, расовой принадлежности и веса пациента не зависит. Метаболизму не подвергается.

В неизмененном виде 20–50% дозы выводится почками в три этапа. Первые две фазы характеризуются быстрым выведением вещества из системного кровотока с T1/2 (периодом полувыведения) соответственно 0,24 и 1,87 часов. Третья фаза длительная, ее T1/2 составляет 146 часов.

Кумуляция препарата при повторных введениях каждые 28 дней не отмечается. На протяжении первых 24 часов в моче обнаруживается от 23 до 55% введенной дозы. Остальное количество золедроновой кислоты связывается с костной тканью, после чего наблюдается медленное обратное высвобождение вещества в системный кровоток и элиминации его почками. Кишечником выводится до 3% дозы.

Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») не оказывает.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК (клиренсом креатинина) и варьирует в пределах от 42 до 108% от КК, в среднем составляющего 55–113%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (при КК ≤ 20 мл/мин) клиренс вещества составляет 37%, с умеренной почечной недостаточностью (при КК 20–50 мл/мин) – 72% от значений клиренса золедроновой кислоты при КК больше 84 мл/мин.

Показания к применению

• гиперкальциемия (у пациентов с концентрацией скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), которая индуцирована злокачественными опухолями;
• метастатические поражения костей на фоне злокачественных солидных опухолей и миеломной болезни (с целью уменьшения риска компрессии спинного мозга, патологических переломов, обусловленной опухолью гиперкальциемии и снижения необходимости в лучевой терапии);
• костная болезнь Педжета;
• первичный остеопороз в постменопаузной и сенильной форме;
• вторичный остеопороз.

Противопоказания

Абсолютные:

• выраженная почечная недостаточность (у пациентов с КК ≤ 30 мл/мин);
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата, а также других бисфосфонатов.

Относительные (Резокластин назначается под врачебным контролем):

• нарушение почечной функции;
• выраженная печеночная недостаточность;
• бронхиальная астма (при наличии у пациентов гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте).

Резокластин, инструкция по применению: способ и дозировка

Резокластин вводят внутривенно капельно, на протяжении не менее 15 минут.

Режим дозирования Резокластина определяется показаниями:

• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (при концентрации кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥ 3 ммоль/л или 12 мг/дл): однократно в дозе 4 мг, инфузия должна проводиться при условии адекватной гидратации больного;
• метастатическое поражение костей при миеломной болезни и злокачественных солидных опухолях: каждые 3–4 недели по 4 мг; дополнительно назначается перорально кальций в суточной дозе 500 мг и витамин D в суточной дозе 400 МЕ (международных единиц);
• первичный остеопороз в постменопаузной и сенильной форме: 1 раз в год Резокластин 5 мг;
• вторичный остеопороз: 1 раз в год Резокластин 5 мг; при недостаточном поступлении в организм кальция и витамина D дополнительно назначаются препараты кальция и витамина D; продолжительность терапии определяется индивидуально, основываясь на состоянии пациента;
• костная болезнь Педжета: однократно в дозе 5 мг; всем больным на протяжении первых 10 дней после введения золедроновой кислоты рекомендован прием суточной нормы кальция и витамина D (связано с высоким уровнем костного обмена);
• костная болезнь Педжета (повторное лечение): после первого введения Резокластина наблюдается продолжительный период ремиссии. Специальные данные по проведению повторной терапии костной болезни Педжета отсутствуют, однако при обнаружении у больных рецидива заболевания может быть рассмотрена возможность повторного введения препарата, которая основывается на следующих критериях: отсутствие нормализации активности ЩФ сыворотки крови, увеличение ее активности в динамике, наличие клинических признаков костной болезни Педжета, которые обнаруживаются при медицинском обследовании через 12 месяцев после введения первой дозы Резокластина.

Пациентам с выраженным нарушением функции почек перед лечением гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, предварительно необходимо тщательно оценить соотношение пользы с возможным риском. Больным с концентрацией креатинина в сыворотке крови < 4,5 мг/дл или < 400 мкмоль/л корректировать режим дозирования не нужно.

Пациентам с КК < 30 мл/мин (тяжелыми нарушениями почечной функции) применять Резокластин для лечения метастатических поражений костей при злокачественных солидных опухолях и миеломной болезни не рекомендуется.

При легких или умеренных нарушениях функции почек Резокластин назначается в зависимости от значения КК:

• 50–60 мл/мин: 3,5 мг;
• 40–49 мл/мин: 3,3 мг;
• 30–39 мл/мин: 3 мг.

Концентрация сывороточного креатинина должна определяться до введения каждой дозы Резокластина. В случае выявления нарушений почечной функции очередное введение препарата нужно отложить.

Нарушения функции почек определяются на основании следующих параметров:

• нормальные исходные значения креатинина (< 1,4 мг/дл): увеличение содержания сывороточного креатинина в крови на 0,5 мг/дл;
• отклонения исходного уровня креатинина (> 1,4 мг/дл): увеличение содержания сывороточного креатинина в крови на 1 мг/дл.

Терапия Резокластином может быть возобновлена только после того, как концентрация креатинина достигает значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в дозе, которая применялась до прерывания терапии.

Раствор Резокластина должен готовиться в асептических условиях. Перед введением препарат нужно развести 1 флакон концентрата в 100 мл инфузионного раствора, не содержащего кальций (5% раствор декстрозы; 0,9% раствор хлорида натрия).

Раствор после приготовления рекомендуется использовать сразу. Его можно хранить не дольше 24 часов при температуре 2–8 °C. Перед введением Резокластин необходимо выдержать в помещении, пока он не нагреется до комнатной температуры.

Препарат вводится с использованием отдельной системы для внутривенных инфузий.

Побочные действия

Возможные побочные реакции (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко):

• дыхательная система: нечасто – кашель, одышка;
• система пищеварения: часто – рвота, тошнота, анорексия; нечасто – запор, диарея, диспепсия, абдоминальные боли, стоматит, ксеростомия;
• нервная система: часто – головная боль; нечасто – ощущение тревоги, головокружение, расстройства сна, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гиперестезия, гипестезия, тремор; редко – спутанность сознания;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – выраженное снижение/повышение артериального давления; редко – брадикардия;
• иммунная система: нечасто – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отек;
• мочевыделительная система: часто – нарушения функции почек; нечасто – гематурия, острая почечная недостаточность, протеинурия;
• опорно-двигательный аппарат: часто – артралгия, боли в костях, генерализованные боли миалгия; нечасто – мышечные судороги;
• органы кроветворения: часто – анемия; нечасто – лейкопения, тромбоцитопения; редко – панцитопения;
• орган зрения: часто – конъюнктивит; нечасто – нечеткость зрения; очень редко – эписклерит, увеит;
• кожа и кожные придатки: нечасто – повышенная потливость, зуд, сыпь (в т. ч. эритематозная и макулезная);
• лабораторные показатели: очень часто – гипофосфатемия; часто – гипокальциемия, повышение сывороточных концентраций мочевины и креатинина; нечасто – гипокалиемия, гипомагниемия; редко – гипернатриемия, гиперкалиемия;
• местные реакции: образование инфильтрата, боль, отечность, раздражение в месте введения раствора;
• другие: часто – лихорадка, гриппоподобный синдром (в т. ч. озноб, общее недомогание, жар, болезненное состояние); нечасто – периферические отеки, астения, увеличение веса, боль в грудной клетке.

При применении золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, иногда отмечалось развитие остеонекроза челюсти (как правило после проведения экстракции зуба либо иного стоматологического вмешательства).

В очень редких случаях понижение артериального давления на фоне лечения приводило к циркуляторному коллапсу или обмороку.

Передозировка

• основные симптомы: гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями;
• терапия: при развитии сопровождающейся клиническими проявлениями гипокальциемии назначается инфузия глюконата кальция; в случае передозировки пациенту требуется постоянное врачебное наблюдение.

Особые указания

Перед введением препарата нужно исключить наличие у пациента дегидратации. При необходимости рекомендовано введение физиологического раствора перед, во время или после инфузии Резокластина. Избыточного содержания воды в организме (гипергидратации) пациента также нужно избегать, что связано с существующим риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Во время применения препарата следует тщательно оценивать функцию почек. К факторам риска развития нарушений почечной функции относят дегидратацию, предшествующую почечную недостаточность, многократное применение золедроновой кислоты либо прочих бисфосфонатов, терапию нефротоксичными лекарственными средствами, а также слишком быстрое введение Резокластина.

Необходимо принимать во внимание, что при назначении других бисфосфонатов на фоне бронхиальной астмы у пациентов с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте отмечались случаи бронхоспазма, однако такие эпизоды при терапии золедроновой кислотой зарегистрированы не были.

На фоне применения бисфосфонатов, в т. ч. золедроновой кислоты, возможно возникновение остеонекроза челюсти. В связи с этим до начала терапии нужно предусмотреть стоматологическое обследование и при выявлении факторов риска (включая анемию, коагулопатию, инфекции, плохую гигиену или заболевания полости рта, сопутствующую химио- или лучевую терапию, лечение кортикостероидами) провести необходимые профилактические процедуры. Во время применения Резокластина больным, имеющим факторы риска, следует по возможности избегать стоматологических оперативных вмешательств.

С целью снижения частоты побочных эффектов сразу после введения Резокластина рекомендовано применение парацетамола или ибупрофена.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При управлении автотранспортными средствами пациенты должны соблюдать осторожность.

Применение при беременности и лактации

Резокластин во время беременности/лактации не назначается.

Применение в детском возрасте

Поскольку профиль безопасности Резокластина у пациентов младше 18 лет не изучен, применять препарат у этой возрастной группы больных противопоказано.

При нарушениях функции почек

• выраженная почечная недостаточность: терапия противопоказана;
• нарушения функции почек: Резокластин должен применяться под врачебным контролем.

При нарушениях функции печени

Пациентам с выраженной печеночной недостаточностью Резокластин назначается с осторожностью, поскольку данные по его применению у этой группы больных отсутствуют.

Лекарственное взаимодействие

Использовать в качестве растворителей содержащие кальций либо любые двухвалентные катионы (в частности раствор Рингера лактата) растворы нельзя.

Смешивать Резокластин с другими лекарственными средствами не следует.

Возможные взаимодействия:

• аминогликозиды: препараты однонаправленно влияют на концентрацию кальция в сыворотке крови, что приводит к увеличению вероятности возникновения гипомагниемии и гипокальциемии;
• препараты, потенциально обладающие нефротоксическим действием: при сочетанной терапии необходимо соблюдать осторожность;
• талидомид: у больных с множественной миеломой может возрастать риск развития нарушений почечной функции.

Аналоги

Аналогами Резокластина являются Резокластин ФС, Золерикс, Верокласт, Блазтера, Зомета, Акласта, Резорба, Золедрэкс.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Резокластине

Пациенты оставляют достаточно разнообразные отзывы о Резокластине. Чаще всего отмечают, что препарат оказывает терапевтическое действие не сразу. Многие указывают на развитие выраженных побочных эффектов.

Цена на Резокластин в аптеках

Примерная цена на Резокластин, концентрат для приготовления раствора для инфузий, за 1 флакон (флакончик) составляет: 4 мг/5 мл – 5106–7400 руб.; 5 мг/6,5 мл – 10 339–11 453 руб.