Производные пиразолона побочные действия
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА
Глава 12. Анализ производных фурана, бензопирана, пиррола, пиразола, имидазола и индола
Пиразол — пятичленный гетероцикл ароматического характера с 2 гетероатомами азота в 1-м и 2-м положении. В медицине применяются производные пиразолина (частично гидрированной системы); окисленная его форма — пиразолон-5:
К этой группе относятся антипирин, анальгин и пропифеназон; другое лекарственное вещество — бутадион является производным пиразолидин-3,5-диона (табл. 47). Препараты этого ряда относятся к группе анальгетиков-антипиретиков.
Антипирин и анальгин растворимы в воде, что связано с особенностями их химического строения. Анальгин является натриевой солью замещенной серной кислоты. Растворимость антипирина в воде обусловлена его способностью образовывать при растворении в воде внутреннюю соль (цвиттер-ион) или бетаиновую структуру, которая хорошо сольватируется водой:
Для производных пиразолона характерно поглощение в ИК- и УФ-областях спектра. УФ-спектры имеют 2 максимума: в интервалах 243-245 нм и 265-275 нм. Данное свойство используется как для идентификации, так и для количественной оценки препаратов в лекарственных формах.
Химические свойства и методы анализа
Кислотно-основные свойства
Производные пиразолона имеют слабо выраженный основный центр — гетероатом азота во 2-м положении. Атом азота в 1-м положении практически не проявляет основных свойств из-за влияния атома кислорода карбонильной группы и фенильного радикала.
Таким образом, антипирин является слабым однокислотным основанием. Водный раствор его нейтрален (pH 6,0—7,5).
Анальгин — натриевая соль довольно сильной замещенной сульфокислоты, поэтому его водные растворы имеют нейтральную реакцию среды (pH 6,0—7,5).
Как азотсодержащие органические основания лекарственные вещества группы пиразолона образуют с обшеалкалоидными реактивами осадки комплексных солей. Следует отметить особенность проведения реакции с реактивом Люголя (раствор йода в калия йодиде). Антипирин с раствором йода сначала образует бесцветный йодопирин, поэтому при добавлении первых капель реактива наблюдается обесцвечивание йода, а затем (яри избытке реактива) выпадает бурый осадок комплексной соли – перйодида.
При действии на анальгин первых капель реактива идет окисление лекарственного вещества с образованием окрашенных продуктов, а при добавлении избытка реактива образуется осадок перйодида (или полийодида) анальгина.
Частные реакции
Антипирин
- Реакция комплексообразования. За счет способности давать в водном растворе цвиттер-ион антипирин образует с железа (III) хлоридом комплексную соль красного цвета, обесцвечивающуюся при добавлении минеральных кислот.
- Реакции электрофильного замещения. Вследствие образования бетаиновой структуры и ее ароматического характера антипирин вступает в SЕ-реакции по 4-му положению. Электрофилами являются нитрозо- и нитропроизводные, а также галогены. Поэтому в отличие от анальгина антипирин не окисляется растворами йода и натрия нитрита в кислой среде, а образует продукты замещения:
Реакция образования нитрозоангипирина применяется для идентификации антипирина и для его количественного определения методом ФЭК. Эта реакция может быть использована также для открытия нитрит-иона.
На основе нитрозоантипирина можно получить азокраситель при взаимодействии с 1 -нафтиламином:
Индофеноловый краситель образуется при сочетании нитрозоантипирина с 1-нафтолом (в кето-форме):
Реакция взаимодействия с йодом лежит в основе количественного определения антипирина йодометрическим методом. При действии на антипирин избытка титрованного раствора йода образуется йодоиирин (см. выше) и выделяется кислота йодоводородная, которую связывают натрия ацетатом, чтобы предотвратить обратную реакцию. Поскольку йодопирин может адсорбировать йод, для его извлечения добавляют хлороформ. Избыток йода титруют натрия тиосульфатом – до обесцвечивания .хлороформного слоя. Параллельно проводят контрольный опыт.
Анальгин
- Реакции окисления. Анальгин проявляет выраженные восстановительные свойства, которые обусловлены наличием неустойчивой, частично гидрированной системы пиразолина и гидразиновой группировки. Кроме того, его реакционная способность усилена радикалом при С4. Способность к окислению определяет реакции идентификации, метод количественного анализа и особенности хранения.
В качестве окислителей для идентификации анальгина используют: железа (III) хлорид, серебра нитрат, натрия нитрит, калия йодат и др.
Анальгин с раствором серебра нитрата сначала дает белый осадок соли серебра, затем окрашенный продукт окисления с выделением осадка металлического серебра.
При взаимодействии анальгина с калия йодатом в кислой среде сначала наблюдается малиновое окрашивание (продукты окисления анальгина), затем, вследствие восстановления йодата калия до йода, — образование бурого осадка перйодида.
Анальгин дает также реакцию образования берлинской лазури.
- Реакции гидролитичекого расщепления. Анальгин подвергается гидролитическому расщеплению в кислой, нейтральной и щелочной среде, особенно при нагревании. Реакция кислотного гидролиза используется для идентификации анальгина: серы (IV) оксид и формальдегид обнаруживают по запаху. Кроме того, наличие формальдегида можно подтвердить реакцией образования ауринового красителя с кислотой хромотроповой или кислотой салициловой:
- Стабильность анальгина связана с его способностью к гидролитическому разложению и окислению. В водном растворе анальгин образует равновесную систему, включающую непосредственно лекарственное вещество и продукты его разложения — оксиметиль- ное производное, натрия гидросульфит, формальдегид, метилами- ноантилирин и образующийся при взаимодействии 2 последних веществ аминаль;
Под действием света и кислорода воздуха может происходить окисление анальгина. Поэтому ГФ нормирует прозрачность, а вследствие возможного гидролиза – кислотность и щелочность.
При испытании на чистоту определяется также потеря массы при высушивании, так как анальгин является кристаллогидратом.
Количественное определение. На способности анальгина к окислению основано его количественное определение йодометрическим методом. При этом идет окисление сульфитной серы до сульфатной. Во избежание преждевременного гидролиза лекарственного вещества навеску растворяют в спирте (колба сухая!), прибавляют 0,01 н. раствор кислоты хлороводородной для разложения анальгина и титруют 0,1 н. раствором йода до желтого окрашивания. Кислота необходима для гидролиза остатка натрия метиленсульфоната и предотвращения окисления выделяющегося формальдегида (альдегиды окисляются в щелочной среде).
Суммарное химическое уравнение методики выглядит следующим образом:
В отличие от антипирина пропифеназон проявляет выраженные восстановительные свойства. Это связано с его принадлежностью к производным частично гидрированного пиразолина и наличием алкильного радикала при С4, препятствующего SЕ-реакциям, характерным для антипирина. Пропифеназон (подобно анальгину.) окисляется даже слабыми окислителями. Так, при действии на водно-спиртовой раствор пропифеназона нескольких капель раствора железа (III) хлорида возникает красно-коричневое окрашивание, переходящее после добавления кислоты хлороводородной в желтое.
Фенилбутазон
По химическому строению является циклическим гидразидом бутил малоновой кислоты и 1,2-дифенилгидразина:
Фенилбутазон поглощает свет в УФ- и И К- областях спектра, что используется для его идентификации. УФ-спектры имеют одну полосу поглощения с максимумом при 240 нм в нейтральной и кислой средах и при 264 нм – в щелочной среде.
Кислотно-основные свойства. Фенилбутазон (как СН-кислота) проявляет кислотные свойства за счет подвижного атома водорода у С4, стоящего рядом с электроотрицательными карбонильными группами и, как следствие, способности к кето-енольной таутомерии. В щелочной среде идут депротонирование СН-кислотного центра и образование мезомерно-стабилизированных ионов:
Таким образом, в растворах щелочей фенилбутазон находится в виде амбидентного иона.
За счет выраженных кислотных свойств фенилбутазон образует нерастворимые окрашенные комплексные соли с ионами тяжелых металлов. Так, реакция с раствором меди (II) сульфата используется для определения подлинности фенилбутазона (образуется осадок серо-голубого цвета).
Кислотные свойства фенилбутазона лежат в основе его количественного определения методом алкалиметрии. При этом навеску фенилбутазона титруют 0,1 М стандартным раствором натрия гидроксида в среде ацетона, который растворяет лекарственное вещество и препятствует гидролизу образующейся натриевой соли:
- Реакции окисления. Фенилбутазон как производное полностью гидрированной системы довольно устойчив к окислению. Поэтому он окисляется только в жестких условиях, например при действии кристаллического натрия нитрита в присутствии концентрированной Н2SО4 при нагревании. В данной реакции фенилбутазон как циклический гидразид подвергается гидролитическому расщеплению с образованием кислоты бутил мало новой и гидразобензола. Кислота бутилмалоновая декарбоксилируется (наблюдается выделение пузырьков СО2), а гидразобензол окисляется до азобензола с вишнево-красным окрашиванием:
- Реакции электрофильного замещения. Атом водорода при С4 может замещаться на электрофилы (например. Вг+). При действии бромной воды образуется бромзамещенное вещество, имеющее определенную Тпл:
Данная реакция может быть использована для количественного определения фенилбутазона броматометрическим методом (титрант — 0,1 н. раствор калия бромата в присутствии калия бромида в сернокислой среде).
Источник
Раньше из производных пиразолона широко применяли амидопирин, обладающий обезболивающим, жаропонижающим, слабым противовоспалительным действием. В настоящее время амидопирин исключен из ряда лекарственных средств в связи с повреждающим действием на кроветворную систему и имеющимися экспериментальными данными о канцерогенном действии препарата. Сохранились отдельные готовые комбинированные препараты, содержащие амидопирин – таблетки амидопирина с бутадионом (реопирин), амизол (амидопирин и дибазол) и др.
Анальгин
по сравнению с амидопирином легко растворим в воде, удобен для парентерального введения, всасывается быстрее, но действует менее продолжительно. Применяют амидопирин и анальгин в качестве анальгетиков при головной боли, зубной боли, невралгиях, миалгиях. При непереносимости салицилатов, анальгин и амидопирин могут быть в ограниченном количестве использованы при ревматической лихорадке.
Побочные эффекты. Аллергические реакции, возможен анафилактический шок после внутривенного введения; угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз). Необходимо периодически проводить исследование крови.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность (кожные реакции и др.), бронхоспазм, нарушение кроветворения.
Входит в состав комбинированных препаратов – баралгин (таблетки, растворы для введения в мышцу и в вену), темпалгин, бенальгин, анапирин (таблетки) и др.
Бутадион
в отличие от анальгина и амидопирина обладает большим противовоспалительным действием, способствует выведению солей мочевой кислоты.
Показания.
Ревматизм в острой форме, острые, подострые и хронические ревматоидные полиартриты, инфекционные неспецифические полиартриты, болезнь Бехтерева, подагра, псориатические артриты, узловая эритрема, малая хорея.
Противопоказания.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания кроветворных органов, лейкопения, нарушение функции печени и почек, недостаточность кровообращения II Б, III степени, нарушение сердечного ритма.
Внимание!
Если вам нужна помощь в написании работы, то рекомендуем обратиться к
профессионалам. Более 70 000 авторов готовы помочь вам прямо сейчас. Бесплатные
корректировки и доработки. Узнайте стоимость своей работы.
Осторожность следует проявлять:
при гастритах, гастроэнтеритах и заболеваниях ЦНС (возможен галлюциногенный синдром).
Побочные эффекты.
Диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, боли в подложечной области), желудочные кровотечения, отеки (увеличение реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции ( кожные реакции, артриты), нарушение кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия), кожная сыпь, крапивница, зуд, невриты.
Бутадион выпускают также в мази, которую назначают при поверхностных тромбофлебитах нижних конечностей, воспалении геморроидальных узлов, тендовагинитах.
Получить выполненную работу или консультацию специалиста по вашему
учебному проекту
Узнать стоимость
Источник
К группе этих препаратов относят ряд производных пиразолона, обладающих сочетанием противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств, выраженных в разной степени. Ведущий представитель пиразолоновых производных — бутадион (фенилбутазон). Он относится к наиболее сильным НПВП и по степени антивоспалительного действия соизмерим только с вольтареном и индометацином, поэтому в дальнейшем изложении основное внимание уделяется именно бутадиону.
Бутадион, как и остальные пиразолоновые препараты, быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимального уровня в плазме после приема внутрь он достигает через 2 ч, а после внутримышечной инъекции — через 6—8 ч (из-за связывания с тканями в месте введения).
В отличие от большинства НПВП бутадион выводится из крови сравнительно медленно (из-за более медленного метаболизма) — период полувыведения составляет 29—175 ч. В крови при обычных дозах около 98% препарата связано с белками плазмы (в основном с альбумином). В случае назначения высоких доз бутадиона большая его часть оказывается не связанной с белками и метаболизируется гораздо быстрее.
По-видимому, в этом заключается объяснение того, что при назначении доз, превышающих 0,6 г/сут, почти не происходит дальнейшего нарастания концентрации бутадиона в плазме. Специфического сродства к какой-либо ткани не отмечено, но в воспалительном фокусе содержание этого препарата в 2 раза выше по сравнению с окружающей тканью.
Бутадион метаболизируется преимущественно в печени с образованием оксифенбутазона и у гидроксифенбутазона. Первое из этих веществ также дает противовоспалительный эффект и используется в качестве самостоятельного лекарственного препарата, а второе почти не влияет на воспаление, но обладает выраженными урикозурическими свойствами. Оба эти метаболита выделяются с мочой.
Бутадион оказывает отчетливое противовоспалительное действие в связи с торможением синтеза простагландинов и выработки АТФ, а также с угнетением активности протеолитических ферментов; по-видимому, меньшее значение имеют уменьшение проницаемости капилляров и торможение воспалительной пролиферации. Кроме того, ему свойственны неспецифические жаропонижающие и обезболивающие эффекты, антикоагулянтное действие (торможение агрегации тромбоцитов и активности тромбина), усиление выделения мочевой кислоты вследствие торможения ее канальцевой реабсорбции, легкое анаболическое, седативное и спазмолитическое влияние. Иммунодепрессивные свойства не выявлены.
Бутадион выпускается в таблетках по 0,15 г. Весьма популярно также сочетание его с амидопирином (реопирин, пирабутол, иргапирин): в драже или таблетках по 0,125 г и в ампулах по 0,75 г каждого препарата; объем ампулы 5 мл. При необходимости бутадион можно использовать в свечах (по 200 мг в каждой). Начальная суточная доза бутадиона 0,45—0,6 г, в дальнейшем дозу уменьшают до 0,3 и даже 0,2 г. Соответственно реопирин назначают по 4—2 драже в сутки (как и бутадион, только после еды). Внутримышечные инъекции реопирина по 3—5 мл/сут наиболее целесообразно применять в тех случаях, когда необходимо быстро устранить острый болевой синдром, связанный с воспалением, например, при остром подагрическом артрите. В связи с выраженным антивоспалительным влиянием бутадион эффективен при многих ревматических воспалительных заболеваниях.
При болезни Бехтерева бутадион дает особенно яркий эффект. Вначале его назначают в полной дозе (0,6—0,45 г/сут), а после достижения отчетливого улучшения — в поддерживающей (0,3—0,2 г/сут). Последнюю нередко назначают месяцами. Сравнительно широко бутадион применяли также при ревматоидном артрите. Противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие бутадиона и реопирина более выражено, чем у ацетилсалициловой кислоты.
Однако из-за опасения побочного действия этих пиразолоновых средств (при назначении их полных доз) им отдается предпочтение лишь в тех случаях, когда необходимо более интенсивное, но кратковременное подавление воспаления или при лечении больных болезнью Бехтерева, для которых бутадион является одним из препаратов выбора. Бутадион несколько усиливает действие ацетилсалициловой кислоты, ацетилхолина, кортикостероидов, амидопирина (за счет замедления их обмена), а также антикоагулянтов, барбитуратов и некоторых наркотиков. Кроме того, бутадион замедляет выделение почками пенициллина, ПАСК, амидопирина.
Бутадион используется не только в ревматологии. Он является одним из лучших лекарственных препаратов при остром флебите и тромбофлебите. Применяют его также при злокачественных опухолях, гемобластозах, различных операциях и инфекционных заболеваниях (в сочетании с антибиотиками) для подавления воспалительного процесса и одновременного уменьшения болевого и лихорадочного синдромов.
Среди побочных эффектов наиболее часты зудящие кожные сыпи, гастралгии (редко с изжогой или тошнотой), задержка жидкости, особенно нежелательная у больных с пороками сердца. У отдельных лиц возможно образование язв желудка. Развитие выраженных лейкопений и тромбоцитопений — большая редкость. Иногда отмечаются легкие признаки гипокоагуляции (обычно микрогематурия) и обратимой миокардиодистрофии по данным ЭКГ. Имеются данные о том, что бутадион вызывает нарастание хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, в связи с чем при беременности препарат не назначают. Бутадион нельзя комбинировать с производными изоникотиновой кислоты (у больных туберкулезом), так как при этом возможно токсическое влияние на Ц НС.
Основные противопоказания к назначению бутадиона: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, недостаточность кровообращения, нарушения функции печени и почек, выраженные цитопении. Хотя бутадион остается основным пиразолоновым противовоспалительным средством, в ревматологии используют и другие препараты этой группы, но гораздо реже.
Оксифенбутазон — химически очень близок бутадиену и является одним из его метаболитов. При введении оксифенбутазона в практику высказывалось мнение, что его переносимость окажется лучшей по сравнению с бутадионом, но в дальнейшем это не подтвердилось. Все свойства препаратов оказались тождественными (включая лечебный и побочные эффекты, необходимые терапевтические дозы и взаимодействие с другими лекарствами). Выпускается в таблетках по 100 мг и в свечах по 250 мг.
В клинической практике используют также близкий бутадиону препарат бенетазон в виде таблеток по 0,25 г; суточная доза 0,75—1,5 г. Существенным преимуществом перед бутадионом он не обладает. Лечебный эффект и побочное действие обоих препаратов близки, но переносимость бенетазона, по-видимому, несколько хуже.
Противовоспалительное действие амидопирина и анальгина выражено заметно слабее даже при использовании их в полных дозах — 1,5 г амидопирина или 3—4 г анальгина в сутки. Поэтому в настоящее время самостоятельное значение этих препаратов в ревматологии незначительное. Их применяют иногда в качестве дополнительных болеутоляющих средств при ревматоидном артрите или артрозе (на фоне более энергичного противовоспалительного лечения).
За последние годы в связи с появлением новых НПВП значение пиразолоновых препаратов резко упало.
Опубликовал Константин Моканов
Источник