Противопаркинсонические препараты побочное действие
- Противопаркинсонические средства в комбинациях
Препараты подгрупп
исключены.
Включить
Описание
Данная фармакотерапевтическая группа объединяет лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона (наследственно-дегенеративное хроническое прогрессирующее заболевание) и синдрома паркинсонизма. Последний может быть обусловлен различными поражениями ЦНС (инфекции, интоксикации, травмы, атеросклероз мозговых сосудов и т.д.), а также применением некоторых препаратов, в т.ч. нейролептиков, антагонистов кальция и др.
Патогенез болезни Паркинсона и ее синдромальных форм остается неясным. Однако установлено, что эти состояния сопровождаются дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем. Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью (выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя (постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.). Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.
Целью фармакотерапии болезни Паркинсона и ее синдромальных форм является восстановление баланса между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией, а именно: усиление дофаминергических функций или подавление холинергической гиперактивности.
К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую передачу в ЦНС, относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др.
Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы. Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме. Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др. Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС. Примером комбинаций леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы являются препараты Мадопар, Синемет и др. Значительное повышение уровня дофамина в ЦНС может приводить к нежелательным эффектам, таким как появление непроизвольных движений (дискинезия) и психических расстройств. Избежать выраженных колебаний уровня леводопы и ряда ее побочных эффектов позволяет использование препаратов с контролируемым высвобождением действующего вещества (Мадопар ГСС, Синемет СР). Такие препараты обеспечивают стабилизацию плазменных уровней леводопы, сохранение их на более высоком уровне на несколько часов дольше, а также возможность уменьшения кратности приема.
Повысить содержание дофамина в стриопаллидарной системе можно не только за счет увеличения его синтеза, но и за счет торможения катаболизма. Так, МАО типа В разрушает дофамин в полосатом теле. Этот изофермент селективно блокируется селегилином, что сопропровождается угнетением катаболизма дофамина и стабилизацией его уровня в ЦНС. Кроме того, антипаркинсонический эффект селегилина обусловлен нейропротективными механизмами, в т.ч. угнетением образования свободных радикалов. Деградация леводопы и дофамина путем метилирования блокируется ингибиторами другого фермента — КОМТ (энтакапон, толкапон).
Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии. Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид) являются производными алкалоидов спорыньи, другие — неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол). Эти ЛС стимулируют D1, D2 и D3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью.
Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты м-холинорецепторов (бипериден, бензатропин). Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов. Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.
Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов. Компонентом антипаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие. Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов.
В настоящее время стало известно, что лекарственные средства на основе активных форм кислорода (водорода пероксид) способны при назальном применении рефлекторным путем повышать физиологическую эффективность нейромедиаторов, регулировать нейротрансмиттерные взаимодействия, индуцировать антиокислительные и нейропротекторные механизмы мозга.
Терапевтический эффект антипаркинсонических средств развивается постепенно. Одни из них в большей степени влияют на гипокинезию и постуральные расстройства (леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов), другие — ослабляют тремор и вегетативные нарушения (холинолитики). Возможно проведение как моно-, так и комбинированной (препараты из разных групп) антипаркинсонической терапии. Следует учитывать, что лечение болезни Паркинсона и ее синдромальных форм — симптоматическое, поэтому эффекты антипаркинсонических препаратов проявляются в период применения и непродолжительное время после их отмены. Дозирование этих средств должно быть максимально индивидуализировано. Режим назначения предусматривает кратковременные перерывы (1–2 в неделю) в приеме для предупреждения возникновения толерантности. Не рекомендуются длительные перерывы в терапии антипаркинсоническими препаратами (возможны тяжелые или необратимые нарушения двигательной активности), но в случае необходимости отмена лечения проводится постепенно во избежание обострения симптомов.
см. также Интермедианты:-Дофаминомиметики
Препараты
Препаратов –
630; Торговых названий –
41; Действующих веществ –
15
Источник
Наиболее часто побочные эффекты мы наблюдали при применении препаратов леводопы (62%); несколько реже — при назначении амантадина (41%) и холинолитиков (37%). Реже всего побочное действие отмечалось при лечении ингибитором МАО В (8%).
При лечении холинолитиками чаще всего отмечаются периферические побочные эффекты (15%) — сухость во рту, нарушения аккомодации и мочеиспускания. Терапия амантадином одинаково часто вызывала как периферические эффекты (13%), так и центральные эффекты (11%) в виде возбуждения, бессонницы, головокружения, головной боли.
Терапия препаратами леводопы чаще всего осложнялась центральными эффектами (41%), большую часть которых составляли лекарственные дискинезии. Значительно реже наблюдались акатизия, возбуждение, чувство тревоги, нарушение сна, появление или усиление тремора. Агонист ДА-рецепторов бромокриптин применяли в небольшой дозе – не более 15 мг/сут. При такой дозировке не наблюдали побочного эффекта как при применении препарата в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.
Подходы к коррекции побочных эффектов противопаркинсонических препаратов.
Появление побочного эффекта всегда свидетельствует об индивидуальной передозировке препарата, назначении его в дозе, превышающей порог побочного эффекта. При монотерапии источник побочного эффекта очевиден, и задача его коррекции сводится к постепенному уменьшению дозы или, в крайнем случае, к отмене препарата. При комбинированной терапии для установления препарата, ответственного за побочное действие, следует применить программу последовательного определения его источника.
С этой целью уменьшают дозу одного из препаратов или полностью отменяют его. Если побочное действие не исчезает, то возобновляют прием препарата в прежней дозе. Таким образом, последовательно исследуют возможную роль каждого из препаратов комбинированного лечения в генезе побочного эффекта. Доза препарата-источника побочного эффекта должна быть уменьшена. Если при этом снижается общая эффективность комбинированной терапии, то осуществляется последовательная коррекция (увеличение) доз других препаратов для восстановления эффекта терапии.
Оценка эффективности противопаркинсонических средств и эффективности пролонгированной фармакотерапии. Оценка эффективности ППС может быть осуществлена при последовательном назначении каждого из ППС в течение определенного срока, например 1—2 месяцев, в течение которых больной применял препарат в оптимальной индивидуальной дозе и с оптимальной кратностью приема в течение дня. При этом сравниваются показатели состояния больного до назначения препарата и к концу выбранного для контроля срока.
Для сравнения состояния больных можно пользоваться шкалами, характеризующими степень тяжести заболевания. Чем больше градуирована шкала оценки степени тяжести, тем точнее можно оценить эффективность ППС.
Нами предложен показатель степени текущего эффекта противопаркинсонических препаратов (в баллах) для оценки эффекта вновь назначенной терапии. Показатель определяется спустя месяц после приема ППС в индивидуально подобранной эффективной дозе. Он вычисляется на основании изменения степени тяжести по шкале UPDRS в процентах от исходного уровня. Полученные данные в процентах переводятся в систему условных баллов. Максимальная степень улучшения — 6 баллов.
При фармакотерапии хронического заболевания большое значение имеет продолжительность стабильной эффективности лечения. Нами предложен показатель степени стабильности эффективного лечения (в баллах) в зависимости от продолжительности стабильного эффекта назначенной терапии. Максимальное значение этого показателя — 5 баллов.
Стабильность эффективного лечения можно определять по данным анамнеза, собранного со слов больных, их родственников, а также с помощью данных медицинских документов. При анализе этого показателя в контингенте наблюдаемых нами больных, включающем первичных больных и больных, принятых из других лечебных учреждений, показатель стабильности эффективного лечения при БП оказался выше (1,9±0,7), чем при вторичном паркинсонизме (1,3±0,9).
Показатель стабильности эффективного лечения был наибольшим при терапии комбинацией препаратов леводопы с другими ППС, наименьшим — при монотерапии ингибитором МАО типа В. Он закономерно снижался при увеличении степени тяжести болезни и был несколько выше у больных с продолжительностью заболевания до 5 лет.
Для наиболее полной характеристики эффективности длительной терапии противопаркинсоническими препаратами нами предложен индекс эффективности лечения, который является средним арифметическим суммы двух показателей в баллах — показателя степени текущего эффекта фармакотерапии и показателя стабильности эффективного лечения.
В наблюдаемом нами контингенте индекс эффективности при контролируемой адекватной терапии при БП оказался выше (2,9±0,8 балла), чем у больных вторичным паркинсонизмом (2,4±0,9 балла). У больных с III степенью тяжести заболевания индекс эффективности терапии был достоверно ниже, чем у больных с I и II степенью тяжести. Меньшая эффективность лечения у больных с I степенью тяжести болезни, чем у больных со II степенью, объясняется тем, что на этом этапе терапии применялись, как правило, холинолитики, амантадин или препараты леводопы в комбинации с другими ППС.
Индекс эффективности монотерапии убывал в последовательности: препараты леводопы, холинолитики, амантадин, селегилин.
Следует подчеркнуть, что предлагаемые показатели оценки эффективности лечения в условных количественных единицах основаны на доступном клиническом обследовании и не требуют применения методов инструментального исследования.
– Читать далее “Современные принципы лечения паркинсонизма. Холинолитики при Паркинсонизме.”
Оглавление темы “Лечение болезни Паркинсона.”:
1. Выбор оптимальной дозы противопаркинсонических препаратов. Кратность приема противопаркинсонических препаратов.
2. Комбинированное лечение Паркинсонизма. Адекватность терапии Паркинсонизма.
3. Побочные эффекты противопаркинсонических препаратов. Коррекция побочных эффектов противопаркинсонических препаратов.
4. Современные принципы лечения паркинсонизма. Холинолитики при Паркинсонизме.
5. Лечение препаратами амантадина. Принципы лечения препаратами амантадина.
6. Лечение препаратами леводопы. Применение леводопы при Паркинсонизме.
7. Ингибиторы МАО. Применение ингибиторов МАО при паркинсонизме.
8. Агонисты дофаминовых рецепторов. Бромокриптин при Паркинсонизме.
9. Эффективность бромокриптина. Каберголин при болезни Паркинсона.
10. Инвалидизация при болезни Паркинсона. Экспертиза трудоспособности при болезни Паркинсона.
Источник
ГЛАВА 13 ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противопаркинсонические
средства – средс- тва, применяемые для лечения болезни Паркинсона,
синдрома паркинсонизма, включая лекарственный паркинсонизм.
Б
о л е з н ь П а р к и н с о н а (дрожательный паралич) – хроническое
нейродегенеративное заболевание, обусловленное поражением
пигментсодержащих дофаминергических нейронов черной субстанции
головного мозга. Основные клинические проявления болезни: бра-
дикинезия (скованность движений), ригидность (повышенный тонус скелетных
мышц) и тремор (дрожание) рук, головы. Симптоматика заболевания
возникает при гибели 70-80% дофаминергических нейронов головного мозга.
Болезнь Паркинсона (впервые описана английским врачом Джеймсом
Паркинсоном в 1817 году) диагностируют у 1% населения в возрасте до 60
лет и у 5% – старше 60 лет. Возможная причина заболевания – образование
свободных кислородных радикалов при окислительном метаболизме дофамина
в черной субстанции мозга, приводящих к разрушению дофаминергических
нейронов. Некоторые данные свидетельствуют о генетической
предрасположенности к болезни Паркинсона.
Причинами
синдрома паркинсонизма, также про- являющегося дрожательным параличом,
могут быть инфекционные заболевания нервной системы (вирусный
энцефалит), сосудистые заболевания головного мозга, травмы черепа,
интоксикации (оксидом углерода, марганцем, этанолом), сифилитические
поражения мозга.
Лекарственный
паркинсонизм – форма синдрома паркинсонизма, развивающаяся при
длительном применении некоторых ЛС, например, типичных нейролептиков
(фенотиазины, бутирофеноны).
Паркинсонизм
относят к экстрапирамидным расстройствам. Экстрапирамидная система, в
частности хвостатое ядро и скорлупа, объединяемые в неостриатум,
осуществляет корректировку и уточнение движений. В регуляции моторных
зон коры головного мозга участвует таламус. Дофаминергические нейроны
черной субстанции подавляют активность холинергических нейронов
неостриатума, контролирующих функции таламуса. Аксоны дофаминергических
нейронов выделяют дофамин. Дофамин, стимулируя D2-рецепторы холинергических нейронов неостриатума, оказывает на них тормоз-
ное
влияние (рис. 13-1). При болезни Паркинсона количество
дофаминергических нейронов уменьшается. Это приводит к усилению
холинергических влияний в неостриатуме и возникновению характерных
двигательных нарушений.
Рис. 13-1. Локализация действия противопаркинсонических средств: МАО-В – моноаминоксидаза В; D2-P – дофаминовые D2-рецепторы
По
некоторым данным, активность холинергических нейронов контролируется
глутаматергическими нейронами. Аксоны этих нейронов, оканчиваясь в
неостриатуме, выделяют глутамат. Глутамат стимулирует NMDA-рецепторы
холинергических нейронов и таким образом повышает их активность. Это
приводит к увеличению секреции ацетилхолина в неостриатуме.
При
болезни Паркинсона в связи с уменьшением тормозных дофаминергических
влияний в неостриатуме начинают преобладать сти- мулирующие
глутаматергические влияния. Это приводит к большему повышению
активности холинергических нейронов неостриатума и развитию характерных
симптомов заболевания. Для снятия этих
симптомов
необходимо восстановить нарушенный баланс между указанными
медиаторными системами в неостриатуме: обеспечить повышение
дофаминергических влияний, снижение влияния глутаматергических
нейронов, уменьшение влияния холинергических нейронов.
В настоящее время при лечении болезни Паркинсона в основном используют следующие противопаркинсонические средства: Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу.
– Предшественник дофамина: леводопа.
– Ингибиторы МАО-B: селегилин (элдеприл*, юмекс*).
– Средства, повышающие выделение дофамина: амантадин (мидантан*).
– Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (агонисты дофаминовых рецепторов): бромокриптин (парлодел*), перголид (пермакс*), прамипексол (мирапекс*).
Cредства, угнетающие холинергическую передачу.
– Центральные холиноблокаторы:тригексифенидил (циклодол*), бипериден (акинетон*).
13.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ
Леводопа
– левовращающий изомер ДОФА (L-ДОФА), непосредственный предшественник
дофамина. Дофамин не проникает через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ
путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, переносящей
через эндотелий капилляров мозга ароматические аминокислоты). В
неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием
ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из
окончаний дофаминергических волокон и стимулирует D2-рецепторы
на холинергических нейронах неостриатума (см. рис. 13-1). В результате
снижение активности этих нейронов приводит к купированию симптомов
паркинсонизма. Леводопа – наиболее эффективное противопаркинсоническое
средство: оно уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей
степени тремор.
Леводопа всасывается из
кишечника путем активного транспорта, используя систему
трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. Вследствие
этого пища, богатая белками, снижает
всасывание
леводопы. В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается
интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы: более 90%
введенного препарата превращается в дофамин. Образовавшийся в
периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд
побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется с участием МАО и
катехол-орто-метилтрансферазы, в результате только 1-3% леводопы
поступает в ЦНС.
Для предотвращения
декарбоксилирования леводопы в периферических тканях используют
ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через ГЭБ: карбидопу и
бенсеразид. При этом большее количество леводопы (около 10%) поступает в
ткани головного мозга для реализации своего действия. Это позволяет
снизить назначаемую дозу препарата. Кроме того, снижение образования
дофамина в периферических тканях уменьшает периферические побочные
эффекты леводопы.
В настоящее
время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами периферической
ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных препаратов наком*, синемет*, дуэллин* (леводопа и карбидопа) и мадопар* (леводопа и бенсеразид).
Показания
к назначению препаратов с содержанием леводопы – болезнь Паркинсона и
паркинсонизм (за исключением лекарственного паркинсонизма). Принимают
препараты внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из ЖКТ.
Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через
1 мес. Лечение леводопой проводят длительно.
При
применении леводопы возможно возникновение ортостатической гипотензии,
тахикардии, сердечной аритмии, связанной с образованием дофамина в
периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце. Кроме
того, частые побочные эффекты – тошнота и рвота, обусловленные
стимуляцией D2-рецепторов рвотного центра дофамином. Эти
эффекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов
периферической ДОФА-декарбоксилазы. Для профилактики тошноты и рвоты
назна- чают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. Этот препарат
не проникает через ГЭБ, но воздействует на пусковую зону рвотного
центра (пусковая зона рвотного центра не защищена ГЭБ). При этом
домперидон не блокирует дофаминовые рецепторы в неостриатуме и поэтому
не снижает эффективность леводопы.
Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений,
связаны
с действием дофамина на ЦНС. Для устранения психозов применяют
блокатор дофаминовых рецепторов центрального действия клозапин
(атипичный нейролептик, в большей степени блокирующий D4-, чем D2-рецепторы в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики, влияет на эффективность леводопы).
У некоторых
больных при длительном применении леводопы наблюдают дискинезии
(непроизвольные хореиформные движения лица, шеи, конечностей). При
длительном применении наблюдают синдром «включения/выключения»
(внезапное резкое усиление симптомов болезни, а при снижении дозы
препарата – резкое уменьшение эффективности. Последующее незначительное
увеличение дозы приводит опять к появлению симптомов передозировки).
Для уменьшения выраженности этого синдрома используют комбинированные
препараты леводопы (леводопа+бенсеразид и леводопа+карбидопа) с
замедленным высвобождением действующих веществ (мадопар, синимет).
Противопоказания
к применению леводопы включают закрытоугольную глаукому, сахарный
диабет, психозы, нарушения сердечного ритма, функции печени и почек,
беременность, лактацию, возраст до 25 лет.
При
длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность препарата
снижается. Это связано с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических
нейронов. Учитывая, что нейротоксическое действие на дофаминергические
нейроны могут оказывать метаболиты дофамина, весьма актуальной задачей
следует считать повышение эффективности имеющегося в мозге дофамина.
Для
повышения эффективности леводопы, кроме ингибиторов
ДОФА-декарбоксилазы, одновременно с леводопой назначают инги- биторы
катехол-О-метилтрансферазы [препарат энтакапон (ком- тан*)]. Этот
препарат не проникает через ГЭБ и снижает скорость метаболизма леводопы в
периферических тканях, особенно в условиях компенсаторного повышения
активности периферической катехол-Ометилтрансферазы. В итоге
поступление леводопы в ЦНС повышается. Кроме того, метаболиты леводопы,
образующиеся при разрушении вещества, конкурируют с ней за
транспортные системы ГЭБ. Блокада кате- хол-О-метилтрансферазы
позволяет снизить дозу леводопы. Полагают, что применение ингибиторов
катехол-О-метилтрансферазы уменьшает выраженность синдрома
«включения/выключения». Толкапон, подобно энтакапону, блокирует
катехол-О-метилтрансферазу, однако проникает в мозг, уменьшая метаболизм
дофамина в ЦНС.
Для повышения
эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с другими
противопаркинсоническими средства- ми, улучшающими дофаминергическую
передачу и способствующими сохранению эндогенного дофамина. К ним
относят селегилин (ингибитор МАО-В), амантадин (препарат,
высвобождающий дофамин из пресинаптических окончаний) и агонисты
дофаминовых рецепторов.
С е л е г и л и н
– селективный ингибитор МАО-В (фермента, преимущественно
инактивирующего дофамин). Селегилин, угнетая МАО-В, уменьшает
разрушение дофамина в нейронах черной субстанции и потенцирует действие
леводопы. Это позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%.
Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии
препарат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что
селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение
дофаминергических нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что,
угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин уменьшает
образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель
дофаминергических нейронов.
Побочные
эффекты применения селегилина: тошнота, рвота, артериальная гипотензия,
нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.
Амантадин
усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в
синаптическую щель и нарушает обратный нейро- нальный захват дофамина
(см. рис. 13-1). Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к
уменьшению выраженности симптомов болезни Паркинсона. Не исключено
взаимодействие амантадина с NMDA-рецепторами холинергических нейронов
базальных ядер. Полагают, что амантадин, блокируя эти рецепторы,
препятствует стимулирующему действию глутамата на холинергические
нейроны. Это приводит к угнетению холинергической передачи в
неостриатуме. Полагают также, что амантадин обладает некоторой
антихолинергической активностью. Возможен и нейропротекторный эффект
амантадина в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции.
Это связывают с блокадой NMDA-рецепторов, локализованных на этих
нейронах, и уменьшением поступления ионов кальция в нервные клетки,
препятствующим их разрушению.
Амантадин
оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Его применяют при
болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарственного
паркинсонизма), в особенности при
противопоказаниях к леводопе. Амантадин назначают также в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание.
К
побочным эффектам амантадина относят возбуждение, раздражительность,
бессонницу, головокружение, ортостатическую гипотензию, судороги. В
отличие от леводопы агонисты дофаминовых рецепторов непосредственно
возбуждают дофаминовые рецепторы в неостриатуме (см. рис. 13-1).
Неселективные агонисты D1- и D2-рецепторов – перголид,
бромокриптин, прамипексол. Препараты этой группы проявляют большую
активность в отношении дофаминовых D2-рецепторов (прамипексол
стимулирует D2- и D3-рецепторы). Перголид и бромокриптин относят к производным алкалоидов спорыньи.
Бромокриптин
– полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина.
Противопаркинсоническая активность бромокриптина связана со стимуляцией
D2-рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя D2-рецепторы,
уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза (см.
раздел «Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза»).
Бромокриптин
и перголид, в основном, применяют в сочетании с леводопой, когда не
удается получить удовлетворительных результатов, а также в случае
возникновения синдрома «включения/выклю- чения». Прамипексол по
эффективности превосходит бромокриптин. Их назначают как в виде
монотерапии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности
действия агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу.
В
начале применения агонистов дофаминовых рецепторов возможны побочные
эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота (вследствие
стимуляции D2-рецепторов пусковой зоны рвотного центра). Эти
проявления можно предупредить, назначая периферический блокатор
дофаминовых рецепторов домперидон. При длительном применении возможно
развитие галлюцинаций, психозов, дискинезии. Для применения прамипексола
характерны повышенная сонливость и внезапное засыпание.
13.2. СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ
ПЕРЕДАЧУ
Тригексифенидил – центральный холиноблокатор. Он блокирует М1-холинорецепторы неостриатума, уменьшая симптомы
паркинсонизма.
Препарат оказывает умеренное противопаркинсоническое действие:
преимущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, мало влияя на
брадикинезию.
Бипериден – центральный холиноблокатор, близкий по свойствам тригексифенидилу.
Показания
к назначению центральных холиноблокаторов: начальные стадии болезни
Паркинсона и паркинсонизм. Их применяют при лекарственном
паркинсонизме, в частности, назначают с целью про- филактики и
купирования экстрапирамидных расстройств, вызванных антипсихотическими
средствами.
Среди побочных эффектов,
связанных с блокадой периферических М-холинорецепторов, отмечают
нарушение аккомодации, сухость во рту, сердцебиение, запоры, задержку
мочеиспускания. Побочные эффекты, связанные с блокадой центральных
М-холинорецепторов, – нарушение памяти и концентрации внимания
(особенно у пожилых пациентов). При передозировке биперидена возможны
возбуждение, галлюцинации.
Противопоказания
к применению биперидена: глаукома, гипертрофия предстательной железы,
гиперчувствительность к препарату, кормление грудью.
Источник