Противопоказания для назначения антагонистов кальция
Антагонисты кальция – большая и неоднородная по химической структуре и фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов с конкурентным антагонизмом в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов. В кардиологии используются антагонисты кальция, которые действуют на потенциал-зависимые каналы L-типа (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, фелодипин).
Классификация антагонистов кальция (в скобках указаны патентованые названия):
- Дигидропиридины (артерии → сердце):
- первое поколение: нифедипин (адалат, коринфар, кордафен, кордипин, никардия, нифекард, нифегексал, нифебене, фенигидин);
- поколение IIа: нифедипин SR/GITS/XL; фелодипин ER; никардипин ER; исрадипин ER; нисолдипин SR;
- поколение IIb: бенидипин; фелодипин (плендил, фелодип, сензит); никардипин; исрадипин (ломир); манидипин; нимодипин (нимотоп, бреинал, дилцерен); нисолдипин; нитрендипин;
- третье поколение:амлодипин (норваск, тулип, нормодипин, тенокс, амлотоп, калчек, стамло).
- Бензотиазепины (артерии = сердце):
- первое поколение: дилтиазем (алтиазем, дилкардиа, дильрен, кардил, кортиазем);
- поколение IIа: дилтиазем SR;
- поколение IIb: клентиазем;
- третье поколение:
- Фенилалкиламины (артерии ← сердце):
- первое поколение: верапамил (изоптин, финоптин, веракард);
- поколение IIа: верапамил SR;
- поколение IIb: анипамил, галлопамил;
- третье поколение:
Изначально антагонисты кальция создавались для лечения стенокардии (верапамил был синтезирован в 1962 г). Начиная, с 70-х годов минувшего столетия антагонисты кальция широко используются для лечения первичной и симптоматической АГ.
Механизм действия антагонистов кальция
Как уже было сказано выше, антагонисты кальция сильно различаются по своим фармакологическим свойствам.
Например, механизм действия производных фенилалкиламина и бензотиазепина сходны, но значительно отличаются от эффектов производных дигидропиридина – верапамил и дилтиазем снижают сократительную способность миокарда, уменьшают ЧСС, замедляют предсердно-желудочковую проводимость. В то же время, нифедипин обладает большей вазоселективностью, не оказывая клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость. Производные дигидропиридина (в отличие от верапамила, дилтиазема) неэффективны при пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии, поскольку они не влияют на проведение импульса через АВ-соединение.
Что общего у антагонистов кальция, так это их липофильность, чем объясняется их хорошая всасываемость в ЖКТ, а также единственный путь элиминации из организма (метаболизм в печени).
Антагонисты кальция сильно различаются биодоступностью и периодом полувыведения.
Длительность антигипертензивного действия антагонистов кальция:
- препараты короткого времени действия (6-8 ч):верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин;
- препараты средней продолжительности действия (8-18 ч): исрадипин, фелодипин;
- препараты длительного действия (18-24 ч): нитрендипин, ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина, фелодипина;
- препараты сверхдлительного действия (24-36 ч): амлодипин.
В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность оказывать выраженную артериальную вазодилатацию, уменьшая тем самым общее периферическое сосудистое сопротивление. Наиболее выражено сосудорасширяющее действие у амлодипина, исрадипина, нитрендипина.
Имеют формы для парентерального введения только верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин. Антагонисты кальция характеризуются высокой скоростью всасывания, но обладают значительной вариабельной биодоступностью. Скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови и период полураспада зависят от лекарственной формы препарата: у препаратов I поколения – 1-2 ч; у II-III поколения – 3-12 ч.
Показания к назначению антагонистов кальция:
- стенокардия напряжения;
- вазоспастическая стенокардия;
- артериальная гипертензия;
- суправентрикулярная тахикардия (исключение дигидропиридины): верапамил и дилтиазем урежают ЧСС, подавляют функцию синусового и АВ-узлов;
- синдром Рейно.
В отличие от тиазидных диуретиков и неселективных бета-адреноблокаторов, антагонисты кальция гораздо лучше переносятся больными, что объясняется их широким применением при лечении АГ, хронических форм ИБС, вазоспастической стенокардии. Наиболее выраженным антигипертензивным действием обладает амлодипин, относящийся к антагонистам кальция третьего поколенияа, который не оказывет существенного влияния на липидный состав крови и показатели метаболизма глюкозы. По этой причине амплодипин безопасен при лечении АГ у больных с атерогенной дислипидемией и сахарным диабетом.
Амлодипин, нисолдипин, фелодипин предпочтительны при лечении АГ у пациентов с сниженной сократительной способностью миокарда левого желудочка (фракция выброса менее 30%), поскольку оказывают несущественное влияние на сократительную функцию миокарда.
Противопоказания:
- сердечная недостаточность II-III ст. с систолической дисфункцией;
- критический аортальный стеноз;
- синдром слабости синусового узла;
- АВ-блокада II-III ст.;
- синдром WPW с пароксизмами мерцания или трепетания предсердий;
- беременность, грудное вскармливание.
Побочные эффекты:
- при лечении короткодействующими производными дигидропиридина: головная боль; головокружение; сердцебиение; периферические отеки; приливы крови к лицу; преходящая гипотония.
- при лечении верапамилом: запор, диарея, тошнота, рвота;
- при лечении нифедипином: ухудшение углеводного обмена.
Лекарственное взаимодействие
Комбинированное лечение антагонистами кальция проявляется усилением (снижением)выраженности антигипертензивного эффекта и усилением кардиопрессивных эффектов.
Запрещено одновременное внутривенное введение верапамила и дилтиазема с бета-адреноблокаторами в течение 1-2 часов из-за высокой вероятности развития асистолии.
Для усиления антиангинального действия при ИБС могут одновременно применяться дигидропиридиновые антагонисты кальция с бета-адреноблокаторами.
ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте DIABET-GIPERTONIA.RU носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!
Источник
Антагонисты кальция тормозят вход ионов кальция внутрь клеток по потенциалзависимых кальциевых каналах.
Быстрый переход:
- Механизм действия антагонистов кальция
- Фармакокинетика антагонистов кальция
- Показания антагонистов кальция
- Побочные действия антагонистов кальция
- Взаимодействие антагонистов кальция
Выделяют шесть типов потенциалзависимых кальциевых каналов. Важнейшее значение в сердечно-сосудистой системе имеют каналы L- и Т-типа, которые находятся в гладких мышцах сосудов, включая коронарные, почечные и мозговые, в кардиомиоцитах, в клетках синусового и антриовентикулярного узлах.
Механизм действия антагонистов кальция
Антагонисты кальция, блокируя кальциевые каналы, способствуют расслаблению непосмугованих мышц сосудов (артериальная вазодилатация); вызывают уменьшение сократительной способности миокарда (отрицательный инотропный эффект); уменьшение частоты сердечного ритма (отрицательный хронотропный эффект); замедление проводимости (отрицательный дромотропный эффект); тормозят агрегацию тромбоцитов путем подавления синтеза тромбоксана; ликвидируют эндотелиальную дисфункцию путем увеличения продукции вазорелаксуючого фактора (NО) и угнетение синтеза вазоконстриктора-эндотелина-1; осуществляют гиполипидемическое действие (уменьшают содержание ЛПНП и повышают концентрацию ЛПВП; тормозят секрецию инсулина и глюкагона; увеличивают почечный кровоток, уменьшают протеинурию.
Классификация антагонистов кальция:
Первое поколение | Второе поколение ІІ-а | Второе поколение ІІ-b | Третье поколение | |
Дигидропиридины | Нифедипин (кардафен, одалат, кордипин) | Нифедипин GITS, Фелодипин SR Никардипин SR | Фелодипин (флозел, плендил) Нисольдипин Исрадипин Нимодипин | Амлодипин (норваск, стамло) |
Фенилалкиламины | Верапамил, (изоптин, финоптин, калан) | Верапамил SR | Галопамин Анипамил Тиапамил | |
Бензотиазапины | Дилтиазем (диазем, дилакор, тиазем) | Дилтиазем SR | Клентиазем |
Производные фенилалкиламина и бензотиазепина влияют на сердце (антиаритмическое действие). Производные дигидропиридина влияют преимущественно на тонус мышечной стенки сосудов («вазоселективное действие»). Бензотиазепина занимают промежуточное положение между дигидропиридинами и фенилалкиламинамы.
Фармакокинетика антагонистов кальция
Антагонисты кальция активно связываются с белками в крови. Данные о фармакокинетике антагонистов кальция приведены в таблице:
Показатели | Верапамил | Дилтиазем | Нифедипин | Мибефрадил |
Т1 / 2 (ч) | 4,5-12 | 5-7 (SR) | 4-7 | 17-25 |
Биодоступность (%) | 20-30 | 40 | 3,5-5 | 10-15 |
Метаболизм | В печени активные метаболиты | В печени активные метаболиты | В печени неактивные метаболиты | В печени неактивные метаболиты |
Экскреция | Почки | Почки | Почки | Печень (75%) |
Эффект пищи | Биодоступность снижается | Биодоступность снижается | Нет влияния | Нет влияния |
Показания антагонистов кальция
Показаниями для назначения антагонистов кальция являются:
- ИБС,
- артериальная гипертензия,
- гипертрофическая кардиомиопатия,
- легочная гипертензия,
- нарушения ритма сердца,
- нарушения мозгового и периферического кровообращения,
- профилактика приступов головной боли при мигрени,
- синдром Рейно,
- ишемический и геморрагический инсульт,
- синдром раздраженной толстой кишки,
- диффузный спазм пищевода.
Побочные действия антагонистов кальция
Вазодилатация дигидропиридинами вызывает рефлекторную активацию симпатической нервной системы, что ведет к возникновению тахикардии, ощущение прилива крови к лицу, вызывает гиперемию кожи лица, приступы стенокардии у больных ИБС, наджелудочковые аритмии, тибиального отеки, головная боль, головокружение, гипотонию.
Отрицательный ино, хроно и дромотропный эффекты фенилалкиламинов проявляются усилением симптомов сердечной недостаточности, брадикардией, нарушением проводимости.
Антагонисты кальция вызывают со стороны желудочно-кишечного тракта запоры, понос, тошноту, со стороны центральной нервной системы – депрессию, сонливость, бессонница, парестезии. Могут возникать при их применении и аллергические реакции.
Взаимодействие антагонистов кальция
Увеличивается концентрация антагонистов кальция в крови при одновременном их применении с сердечными гликозидами, непрямыми антикоагулянтами, НПВС, сульфаниламидами, лидокаином, диазепамом.
Опасным является комбинация антагонистов кальция с антиаритмическими средниками (хинидин, новокаинамид).
Антагонисты кальция усиливают действие гипотензивных ЛП (иАПФ, диуретики).
Источник
Антагонисты кальция обладают широким спектром фармакологического действия. Они оказывают антигипертензивное, антиангинальное, антиишемическое, антиаритмическое, антиатерогенное, цитопротекторное и другие действия. Для более полного понимания действия антагонистов кальция следует рассмотреть физиологическую роль ионов кальция.
Роль ионов кальция
Ионы кальция играют важную роль в регулировании сердечной деятельности. Они проникают во внутреннее пространство кардиомиоцита и выходят из него в межклеточное пространство с помощью так называемых ионных насосов. В результате поступления ионов кальция в цитоплазму кардиомиоцита происходит его сокращение, а в результате их выхода из данной клетки — его расслабление (растяжение). Особого внимания заслуживают механизмы проникновения ионов кальция через сарколемму внутрь кардиомиоцита.
Кальциевый ионный поток играет важную роль в поддержании продолжительности изменения потенциала действия, в генерации активности водителя ритма, в стимулировании сокращений волокон гладких мышц, т. е. в обеспечении положительного инотропного эффекта, а также положительного хронотропного влияния на миокард и генез экстрасистолий.
На мембранах кардиомиоцитов, клеток гладких мышц и эндотелиальных клеток сосудистой стенки расположены потенциалзависимые каналы L-, Т- и R-типов. Основное количество внеклеточных ионов кальция проникает через мембраны кардиомиоцитов и клеток гладких мышц по специализированным кальциевым каналам (натрий-кальциевому, калий-кальциевому, калий-магниевому насосам), которые активируются вследствие частичной деполяризации клеточных мембран, т. е. во время изменения потенциала действия. Поэтому эти кальциевые каналы относятся к группе потенциалзависимых.
История открытия
Одной из важнейших групп современных антигипертензивных препаратов являются — антагонисты кальция, которые отмечают свое 52-летие в кардиологической клинике. В 1961 году в лабораториях немецкой фирмы «Кнолль» был создан верапамил — родоначальник этой оказавшейся необычайно перспективной группы вазоактивных препаратов. Верапамил был производным широко распространенного папаверина и показал себя не только вазодилататором, но и активным кардиотропным средством. Первоначально верапамил относили к числу бета-адреноблокаторов. Но к концу 60-х годов блестящие работы A.Fleckenstein’a раскрыли механизм действия верапамила, выяснили, что он подавляет трансмембранный ток кальция. А.Флекенштейн предложил для верапамила и родственных ему по механизму действия медикаментов название «антагонисты кальция».
В последующем обсуждались другие термины, отражающие механизм действия антагонистов кальция: «блокаторы кальциевых каналов», «блокаторы медленных каналов», «антагонисты функции кальциевых каналов», «блокаторы кальциевого входа», «модуляторы кальциевых каналов». Но ни одно из этих обозначений не было безупречным, не соответствовало в полной мере разным сторонам вмешательства синтетических антагонистов кальция в распределение потоков ионов кальция. Конечно, эти фармакологические средства не противодействуют кальцию как таковому — название «антагонисты» условно. Но они и не блокируют каналы, а только уменьшают длительность и частоту открытия этих каналов. К тому же их действие не ограничивается снижением поступления кальция в клетку, но влияет также на внутриклеточные перемещения ионов кальция, их выход из мобильных внутриклеточных депо. Действие антагонистов кальция всегда однонаправленное, а не модулирующее. Поэтому изначальное название — антагонисты кальция (АК) — при всей его условности — было в 1987 году подтверждено ВОЗ.
В 1969 г. был синтезирован нифедипин, а в 1971 г. дилтиазем. Вновь введенные в клиническую практику медикаменты стали именовать препаратами — прототипами или антагонистами кальция I поколения. С 1963 года антагонисты кальция (верапамил) применяют в клиниках как коронаролитические препараты при ИБС, с 1965 года — в качестве новой группы антиаритмиков, с 1969 года — для лечения артериальной гипертонии. Такое использование АК было продиктовано их способностью вызывать релаксацию гладких мыщц сосудистой стенки, расширять резистивные артерии и артериолы, в том числе — коронарного и церебрального русла, практически не влияя на тонус вен. Верапамил и дилтиазем уменьшают сократимость миокарда и потребление им кислорода, а также снижают автоматизм сердца и проводимость (подавляют наджелудочковые аритмии, угнетают активность синусового узла). Нифедипин меньше влияет на сократимость миокарда и проводящую систему сердца, применяется при артериальных гипертензиях и периферических сосудистых спазмах (синдром Рейно). Антигипертензивным действием обладают также верапамил и дилтиазем. Дилтиазем по своему действию занимает как бы промежуточную позицию между верапамилом и нифедипином, отчасти обладая свойствами и того, и другого. Ни один другой класс антигипертензивных препаратов не включает представителей со столь разнообразными фармакологическими и лечебными особенностями, как антагонисты кальция.
Механизм действия
Основным механизмом гипотензивного действия антагонистов кальция является блокирование поступления ионов кальция в клетку через медленные кальциевые каналы L-типа клеточных мембран. Это приводит к ряду эффектов, что и обусловливает периферическую и коронарную вазодилатацию и снижение системного артериального давления:
- с одной стороны, снижение чувствительности клеток к действию вазоконстрикторных агентов, натрийзадерживающих факторов, факторов роста, снижение секреции их самих (ренина, альдостерона, вазопрессина, эндотелина-I);
- с другой — повышение интенсивности образования мощных вазодилатирующих, натрийуретических и антиагрегантных факторов (оксида азота (II) и простациклина).
Указанные эффекты антагонистов кальция, а также их антиагрегационные и антиоксидантные свойства лежат в основе антиангинального (антиишемического) действия, а также положительного влияния этих препаратов на функцию почек и мозга. Антагонистам кальция из подгруппы фенилалкиламинов и бензотиазепинов присуще антиаритмическое действие, обусловленное блокированием медленных кальциевых каналов и поступления ионов кальция в кардиомиоциты, а также в клетки синусно-предсердного и атриовентрикулярного узлов.
Классификация
Производные дигидропиридина:
- I поколения: нифедипин, никардипин.
- II поколения: нифедипин SR/GITS, фелодипин ER, никардипин SR.
- IIБ поколения: бенидипин, исрадипин, манидипин, нилвадипин, нимоди-пин, нисолдипин, нитрендипин.
- III поколения: амлодипин, лацидипин, лерканидипин.
Производные бензотиазепина:
- I поколения: дилтиазем.
- IIA поколения: дилтиазем SR.
Производные фенилалкиламина
- I поколения: верапамил.
- IIA поколения: верапамил SR.
- IIБ поколения: галопамил.
Производные фенилалкиламина/бензимидазолилов:
- мибефрадил.
Показание к назначению:
- ИБС (предотвращение приступов стенокардии напряжения и покоя; лечение вазоспастической формы стенокардии — Принцметала, вариантной);
- поражение сосудов головного мозга;
- гипертрофическая кардиомиопатия (поскольку кальций выполняет функцию фактора роста);
- предотвращение холодового бронхоспазма.
Антагонисты кальция особенно показаны больным с вазоспастической стенокардией и эпизодами безболевой ишемии.
Побочные действия:
- артериальная гипотензия
- головная боль
- тахикардия как результат активации симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию (фенигидин)
- брадикардия (верапамил)
- нарушение атриовентрикулярной проводимости (верапамил, дилтиазем)
- пастозность лодыжек (тибиальные отеки)
- что чаще всего обусловлено приемом фенигидина
- снижение сократительной способности миокарда с возможным развитием одышки или сердечной астмы (как результат отрицательного инотропного действия верапамила, дилтиазема, очень редко — фенигидина).
Одним из недостаточно разработанных на сегодняшний день аспектов применения антагонистов кальция является их влияние не только на частоту приступов стенокардии и качество жизни больного, но и на вероятность развития фатальных и нефатальных сердечных осложнений у пациентов со стенокардией.
Источник