Противопоказания и побочные действия амлодипина
Содержание
- Структурная формула
- Латинское название вещества Амлодипин
- Фармакологическая группа вещества Амлодипин
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Характеристика вещества Амлодипин
- Фармакология
- Применение вещества Амлодипин
- Противопоказания
- Ограничения к применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия вещества Амлодипин
- Взаимодействие
- Передозировка
- Пути введения
- Меры предосторожности вещества Амлодипин
- Взаимодействия с другими действующими веществами
- Торговые названия
Структурная формула
Русское название
Амлодипин
Латинское название вещества Амлодипин
Amlodipinum (род. Amlodipini)
Химическое название
2-[(2-Аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин дикарбоновой кислоты 3-этил 5-метиловый эфир (в виде безилата и малеата)
Брутто-формула
C20H25ClN2O5
Фармакологическая группа вещества Амлодипин
- Блокаторы кальциевых каналов
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
88150-42-9
Характеристика вещества Амлодипин
Производное дигидропиридина — БКК.
Амлодипина безилат — белый кристаллический порошок, малорастворим в воде, умеренно растворим в этаноле. Молекулярная масса 567,1.
Фармакология
Фармакологическое действие – антиангинальное, гипотензивное, вазодилатирующее.
Фармакодинамика
Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).
Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:
– при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
– расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).
У пациентов стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.
Оказывает длительное дозозависимое действие. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя).
Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияние на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторное увеличение ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6–10 ч, длительность эффекта — 24 ч.
У пациентов с заболеваниями ССС (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования ХСН; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.
Не повышает риск развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.
Фармакокинетика
После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность — 64–80%, Cmax в сыворотке крови определяется через 6–12 ч. Css достигаются после 7–8 дней терапии.
Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний Vd — 21 л/кг, что указывает на то, что бóльшая часть ЛС находится в тканях, а мéньшая в крови. Бóльшая часть ЛС, находящегося в крови (97,5%) связывается с белками плазмы крови. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первого прохождения через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
После однократного приема Т1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении Т1/2 составляет примерно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде, а 20–25% — через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/c/кг (7 мл/мин/кг; 0,42 л/ч/кг).
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (старше 65 лет), по сравнению с молодыми, выведение амлодипина замедлено (Т1/2 — 65 ч), однако эта разница не имеет клинического значения.
Печеночная недостаточность. Удлинение Т1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном назначении кумуляция ЛС в организме будет выше (Т1/2 — до 60 ч.).
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает существенное влияние на кинетику амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ. При гемодиализе не удаляется.
Применение вещества Амлодипин
Артериальная гипертензия (как в монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными средствами); стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) как в монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами.
Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к другим производным дигидропиридина); тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт. ст.); обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); шок (включая кардиогенный); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Ограничения к применению
Печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA; нестабильная стенокардия; аортальный стеноз; митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после него); синдром слабости синусного узла (выраженная тахикардия, брадикардия); артериальная гипотензия; одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермена CYP3A4.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена, поэтому применение во время беременности возможно только в случае, когда польза для матери превышает риск для плода и новорожденного.
Данные, свидетельствующие о выделении амлодипина в грудное молоко, отсутствуют. Однако известно, что другие БКК — производные дигидропиридина — выделяются в грудное молоко. В связи с чем, при необходимости применения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Не было выявлено влияние амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.
Побочные действия вещества Амлодипин
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация ВОЗ): очень часто — более 1/10; часто — от более 1/100 до менее 1/10; нечасто — от более 1/1000 до менее 1/100; редко — от более 1/10000 до менее 1/1000; очень редко — от менее 1/10000, включая отдельные сообщения; неизвестно — невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных.
Со стороны ССС: часто — ощущение сердцебиения, периферические отеки (лодыжек и стоп), приливы крови к коже лица; нечасто — чрезмерное снижение АД; очень редко — обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко — миастения.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто — астения, общее недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, инсомния, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога, звон в ушах, извращение вкуса; очень редко — мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия; неизвестно — экстрапирамидные нарушения.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко — гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко — панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.
Со стороны органов кроветворения: очень редко — тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко — кашель.
Со стороны органов чувств: нечасто — диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, нарушение эректильной функции; очень редко — дизурия, полиурия.
Со стороны кожных покровов: редко — дерматит; очень редко — алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.
Метаболические нарушения: очень редко — гипергликемия; нечасто — увеличение/снижение массы тела.
Аллергические реакции: нечасто — кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макулопапулезная, крапивница); очень редко — ангионевротичсский отек, мультиформная эритема.
Лабораторные показатели: очень редко — гипергликемия.
Прочие: нечасто — озноб, гинекомастия, боль неуточненной локализации; очень редко — паросмия.
Взаимодействие
Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина (III поколение БКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВС, в т.ч. и с индометацином.
Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).
Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БКК, в т.ч. и амлодипина.
Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.
Препараты кальция могут уменьшить эффект БКК.
При совместном применении БKK с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать Cmin циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина. Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Не оказывает существенное влияние на действие варфарина (ПВ) .
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и вследствие этого — усиление гипотензивного эффекта.
Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.
Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента СУР3А4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.
Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.
Передозировка
Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции ССС, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов — в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Амлодипин
Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Пожилые пациенты. У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т1/2 и снижаться клиренс ЛС. Изменение доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.
Нарушение функции печени. Несмотря на то что Т1/2 амлодипина , как и всех БКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекция дозы обычно не требуется.
Нарушеие функции почек. Рекомендуется применять амлодипин в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение Т1/2.
Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.
Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.
Несмотря на отсутствие у БКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу. На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН функционального класса III–IV по классификации NYHA неишемического генеза, отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими сложными механизмами. На фоне применения амлодипина какое-либо отрицательное влияние на способность управлять автотранспортом или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Торговые названия
Источник