Противопоказания к назначению прогестагенов

Противопоказания к назначению прогестагенов thumbnail

Гестагенные пероральные контрацептивы, или «минипили», — один из видов гормональной контрацепции, созданной в связи с необходимостью исключить эстрогенный компонент, который обусловливает большинство метаболических нарушений, артериальную гипертонию и, что особенно важно, тромбоэмболические осложнения.

Все гестагены подразделяют на натуральные (прогестерон) и синтетические. Синтетические гестагены были названы прогестагенами, или прогестинами. Их подразделяют на производные прогестерона и производные тестостерона. Производные прогестерона в качестве «мини-пили» не применяют, т.к. при приеме внутрь прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в качестве контрацептива используются другие методы введения. Производные тестостерона используют наиболее часто. Их подразделяют на 2 группы: производные норэтинодрона (норэтистерона) и производные левоноргестрела. К норэтинодроновой группе относятся норэтистерон (норэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол. К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден, диеногест.

Механизм действия

Все прогестагены, поступая в кровь, связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д., тем самым оказывают свое биологическое действие. Рецепторы к стероидам имеются во многих органах и тканях организма человека — в головном мозге, матке, яичниках, сосудистой стенке, клетках цервикального канала и др. Связывание прогестагенов с соответствующими рецепторами обусловливает их контрацептивное действие, возможное системное влияние, возникновение побочных действий и лечебный эффект.

Контрацептивное действие чистых прогестагенов включает:

■ повышение вязкости цервикальной слизи. Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в слизи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикальный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза;

■ снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной ткани;

■ специфическое действие на эндометрий: подавление митотической активности эндометрия, преждевременная секреторная трансформация, а при длительном использовании в условиях ановуляции — гипотрофия эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Действие на эндометрий обусловливает как контрацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона. Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел;

■ ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего гормона) и, как следствие, торможение овуляции. Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено, прежде всего, подавлением овуляции, вследствие чего происходит изменение эндометрия, цервикальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия. По данным разных авторов, ановуляция встречается только у 25—40% женщин. Этим объясняется и невысокий эффект малых доз прогестагенов.

Фармакокинетика

Производные прогестерона при приеме внутрь не оказывают контрацептивное действие. Прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в качестве контрацептива используют другие методы введения. Прогестерон связывается в крови с белками (20% — с кортикоидсвязывающим глобулином, остальная часть — с альбумином) и быстро выводится из организма.

Норэтинодрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Они проходят стадию редукции (распада на метаболиты), гидроксилирования, конъюгирования с сульфатами и глюкоронидами и экскреции с мочой и калом.

Производные норэтинодроновой группы в организме метаболизируются до норэтистерона и только после этого становятся биологически активными, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы более высокие дозы.

Левоноргестрел — синтетическое соединение. Он структурно родственен норэтистерону, однако прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее сильнодействующее вещество из всех 19-норстероидов. У него более длительный период полураспада, т.к. на него не влияет обмен веществ в печени, поэтому его биодоступность равна 100%.

Место в клинической практике

«Мини-пили» в качестве метода контрацепции имеют следующие преимущества:

■ отсутствие эстрогенозависимых побочных реакций;

■ лучшая переносимость;

■ возможность применения во время лактации. Чистые прогестагены могут быть использованы во время грудного вскармливания, т.к. не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что чисто гестагенные средства даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 недель после родов;

■ менее выраженное по сравнению с КПК системное влияние на организм;

■ прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмены, не влияют на АД;

■ выраженный лечебный и защитный эффект при альгодисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболевания органов малого таза, фиброзно-кистозной мастопатии, генитальном эндометриозе;

■ прогестагены могут применяться у женщин с экстрагенитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет без сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, артериальная гипертония, мигрень), а также у курящих женщин старше 35 лет.

В настоящее время прогестагенные пероральные контрацептивы содержат 0,03— 0,5 мг (30—500 мкг) прогестина.

Контрацептивная эффективность чистых прогестагенных контрацептивов составляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года:

Дезогестрел внутрь 75 мкг 1 р/сут с 1-го дня м.ц. в непрерывном режиме или Левоноргестрел внутрь 30 мкг 1 р/сут с 1-го дня м.ц. в непрерывном режиме или Линестренол внутрь 500 мкг 1 р/сут с 1-го дня м.ц. в непрерывном режиме.

Противопоказания

Противопоказаниями к использованию чистых прогестагенов являются подтвержденная и предполагаемая беременность, заболевания печени с нарушением ее функции, поражение мозговых и коронарных артерий, злокачественные опухоли репродуктивной системы (половых органов, молочной железы). Высокая частота функциональных кист яичника, обнаруженная в случае применения гестагенных контрацептивов, делает это заболевание относительным противопоказанием к их использованию. Гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам, что не исключает риск возникновения внематочной беременности.

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла: межменструальные кровянистые выделения, укорочение менструального цикла, олигоменорея, менометроррагия. Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно. По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых выделений уменьшается, и через 3—6 месяцев они обычно прекращаются. Случаи тяжелых маточных кровотечений, при которых требуется терапевтическое вмешательство, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или выскабливания стенок полости матки возникает редко. Применение гестагенов также может сопровождаться развитием аменореи.

Редко могут отмечаться такие побочные эффекты, как повышение аппетита, изменение массы тела, снижение либидо, депрессия, тошнота, рвота, головные боли, нагрубание молочных желез, акне.

Большинство побочных эффектов, включая появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинить беспокойство пациентке.

Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышеперечисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагенов, тем меньше эффективность данного метода контрацепции.

Таким образом, чистые прогестагены по сравнению с КПК оказывают менее выраженное системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогенозависимых эффектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией, а также при непереносимости эстрогенсодержащих препаратов. Они дают выраженный лечебный и профилактический эффект при многих эстрогенозависимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность чистых прогестагенов уступает эффективности КПК.

Следует отметить, что применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости ЛС, отношения половых партнеров к их назначению.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов

Опубликовал Константин Моканов

Источник

Среди многочисленных методов предупреждения нежелательной беременности наиболее эффективным считается гормональная контрацепция. Комбини­ро­ванные оральные контрацептивы (КОК) последнего поколения, в состав которых входят синтетические аналоги эстрогенов и гестагенов, приобретают все большую популярность среди женщин и обладают хорошей клинической эффективностью. Несмотря на снижение концентрации эстрогенов в современных КОК, причиной отказа от использования этих препаратов у большинства женщин являются такие осложнения, как тошнота, головные боли, болезненность молочных желез. С эстрогенами, входящими в состав КОК, связаны побочные дозозависимые эффекты: венозные тромбэмболии, инфаркт миокарда и инсульт, особенно у женщин с наличием факторов риска развития сердечно–сосу­дистых заболеваний.

На сегодняшний день КОК – не единственные противозачаточные препараты: значительное число различных по составу контрацептивов, синтезированных в последние годы, позволяет учитывать жизненные ситуации, возрастные группы, наличие гинекологических и экстрагенитальных заболеваний.
Параллельно с созданием КОК были разработаны препараты для контрацепции, содержащие только прогестагены, и цель их создания заключалась в исключении влияния на организм женщины эстрогенного компонента. Существует несколько видов прогестагенных контрацептивов (ПК), которые различаются по методу назначения и длительности применения. К этим препаратам относятся:
• таблетированные формы (мини–пили, Чарозетта)
• инъекционные препараты (Депо–провера)
• подкожные импланты (Норплант, Импланон)
• внутриматочные контрацептивы (Мирена).
Впервые контрацептивный эффект орального прогестагена норэтинодрела при назначении его в течение 20 дней с последующей меструальноподобной реакцией на его отмену был описан еще в 50–е годы ХХ века. Однако в клинической практике ПК, содержащие прогестагены первого и второго поколения – норэтистерон (НЭ) и левоноргестрел (ЛНГ), появились почти 20 лет спустя. Эти контрацептивы, к сожалению, не стали полноценной заменой КОК, т.к. не вызывали стойкого и полноценного подавления овуляции. Это отражалось на контрацептивной эффективности препаратов, которая обеспечивалась преимущественно влиянием прогестагенов на цервикальную слизь. Снижение перистальтики маточных труб на фоне приема мини–пили некоторые авторы расценивали, как фактор риска возникновения внематочной беременности. К негативным эффектам этой группы контрацептивов относятся: дозозависимый андрогенный эффект и ациклические кровянистые выделения в течение первых месяцев приема препаратов, возникающие в результате особенностей влияния препаратов на эндометрий.
В связи с этим при создании нового поколения ПК учитывались такие требования, как стойкое подавление овуляции и надежная контрацепция минимальными дозами прогестагенов, при минимальных побочных реакциях и осложнениях.
Дезогестрел (ДЗГ) является высокоселективным прогестагеном последнего поколения с низкой андрогенной активностью. При пероральном приеме ДЗГ быстро абсорбируется, метаболизируясь в печени и стенке кишечника. В процессе превращения образуется активный метаболит – 3–кето–дезогестрел (этоногестрел), который обладает бо’?льшим сродством к рецепторам прогестерона и ме’ньшим – к рецепторам андрогенов, чем прогестагены первого и второго поколения. Дозы ДЗГ 60 мкг в сутки уже достаточно для 100%–го подавления овуляции. В дозах, использующихся для контрацепции, ДЗГ лишен андрогенных побочных эффектов.
В клинической практике используется препарат, содержащий 75 мкг ДЗГ, известный под названием Чарозетта.
Контрацептивный эффект Чарозетты обусловлен:
• подавлением секреции гонадотропных и стероидных гормонов, что вызывает подавление овуляции. Сравнительная оценка контрацептивной эффективности Чарозетты и мини–пили, содержащего 30 мкг ЛНГ, выявила, что подавление овуляции наблюдалось в 97% циклов при использовании Чарозетты и в 34–50% циклов при использовании ЛНГ [Rice C. и соавт. 1996, 1999]. В другом клиническом исследовании подавление овуляции наблюдалось в 99% циклов [Korver T. и соавт. 2005];
• повышением вязкости цервикальной слизи, что препятствует проникновению сперматозоидов в полость матки;
• гистологическими изменениями эндометрия, препятствующими имплантации оплодотворенной яйцеклетки. По данным исследования Rice и соавт. (1999), у 30% женщин, принимающих Чарозетту, эндометрий находится в неактивной фазе или в фазе слабой пролиферации, а у 40–50% – в секреторной фазе.
Таким образом, у женщин, принимавших Чарозетту, отмечена выраженная степень подавления овуляции. Кроме того, в сравнительных клинических исследованиях доказано, что частота внематочной беременности при приеме Чарозетты не превышает аналогичные показатели в популяции [Korver T. и соавт. 1998].
Показателем эффективности методов контрацепции является индекс Перля: частота наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года. Контра­цептивная эффективность Чарозетты была изучена в многоцентровом сравнительном клиническом исследовании, в котором приняло участие 1320 женщин. На протяжении 12 месяцев женщины принимали Чарозетту (n=989) или мини–пили, содержащий 30 мкг ЛНГ (n=331). 30% женщин в обеих группах кормили грудью. В результате исследования установлено, что индекс Перля для Чарозетты составил 0,41, для мини–пили – 1,55. После исключения беременностей, которые наступили при несоблюдении правил приема препаратов, этот индекс составил соответственно: 0,14 и 1,17. Таким образом, выявлена более высокая контрацептивная активность Чарозетты, сравнимая с клинической эффективностью КОК (0,15–0,54).
Приемлемость препаратов, как правило, оценивается особенностями изменения менструального цикла, характером и степенью выраженности побочных эффектов и влиянием на изменение массы тела на фоне их приема.
Частота и особенности побочных эффектов не являются специфичными для Чарозетты и практически равны эффекту плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме Чарозетты явля­ются головная боль (6,8%), болезненность молочных желез (3,7%) и тошнота (3,3%), что у большинства женщин не является причиной отказа от данного вида контрацепции.
В течение первых циклов приема препарата ациклические маточные кровотечения на фоне Чарозетты могут наблюдаться чаще, чем при приеме КОК. В исследовании В.Н. Прилепской и соавт. (2004), изучавших характер кровянистых выделений на фоне Чарозетты, использована методика ВОЗ «стандартного временного интервала», который равен 90 дням. Показано, что в первом стандартном интервале (1–90 дней) редкие кровянистые выделения (1–2 эпизода) отмечались у 35% женщин, 3–5 эпизодов – у 52%. Это считается нормальным, т.к. за период в 90 дней у женщины бывает 3–5 менструаций. Частые кровянистые выделения диагностированы только у 9% женщин, аменорея – у 4% и длительные, более 14 дней, кровянистые выделения – у 14% пациенток. По мере продолжения приема препарата кровянистые выделения становятся более редкими и менее обильными. По данным Korver T. и его коллег (1998), аменорея наблюдалась у 20% женщин к 9–12 месяцу использования препарата. В случае аменореи на фоне приема прогестагенной контрацепции менструация не вызывается.
Изучение особенностей обмена веществ на фоне Чарозетты позволило сделать вывод о минимальном, клинически незначимом влиянии препарата на липидный спектр: незначительное снижение липопротеидов высокой плотности, общего холестерина, триглицеридов и липопротеина А при нормальном содержании липопротеидов низкой плотности [Barkfeldt J. и соавт. 1999]. Однако данные изменения не оказывают существенного влияния на риск развития сердечно–со­судистой патологии. Не было выявлено клинически значимых отклонений от нормы в углеводном обмене [Kivela А. и соавт., 2001]. При изучении системы гемостаза отмечена тенденция к уменьшению свертывающей и повышению фибринолитической активности показателей крови [Winkler U. и соавт., 1998]. Также Чарозетта не оказывает отрицательного влияния на артериальное давление и другие физиологические показатели организма женщин [Korver T. и соавт., 1998, Barkfeldt J. и соавт., 1999, Kivela А. и соавт., 2001].
Известно, что применение эстроген–гестагенных препаратов у лактирующих женщин противопоказано, т.к. эстрогены уменьшают количество молока и негативно влияют на его состав. При приеме Чарозетты не меняются количество и состав молока, а также отсутствует отрицательное влияние на рост и развитие ребенка [Bjarnadottir R. и соавт., 2001]. В связи с этими данными Чарозетта, как и другие прогестагенные контрацептивы, рекомендуется к применению уже через 6 недель после родов у лактирующих женщин.
Учитывая особенности влияния Чарозетты основные функциональные системы организма и высокую контрацептивную активность, приоритетными показаниями к назначению препарата являются:
• группы женщин, у которых имеются противопоказания для назначения КОК и женщины с экстрагенитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет, мигрень и др.)
• курящие женщины старше 35 лет
• женщины в период лактации.
Количество противопоказаний значительно меньше, чем для эстроген–гестагенных препаратов. К ним относятся:
• подозрение на беременность
• тяжелые заболевания печени с нарушением ее функции
• тромбоэмболия в настоящее время илив анамнезе
• прогестаген–зависимые опухоли
• вагинальные кровотечения неуточненного генеза.
Чарозетта назначается в непрерывном режиме с 1 дня менструального цикла по 1 таблетке в сутки в одно и то же время без перерыва на менструацию. Начать прием препарата можно и со 2 по 5–й день цикла, но в этом случае необзодимо использовать дополнительную контрацепцию в течение первых 7 дней использовании препарата. После аборта прием Чарозетты начинается непосредственно в день прерывания беременности в непрерывном режиме.
Если прием препарата задержан менее чем на 12 часов, это не влияет на контрацептивный эффект Чарозетты. Если пропуск в приеме таблетки более 12 часов, то требуются дополнительные методы предохранения от беременности.
В ряде исследований изучена возможность применения Чарозетты в комплексном лечении дисменореи и мигрени, связанной с менструальным циклом. Терапия, как правило, проводится совместно с неврологами–вегетологами.
Показана возможность применения Чарозетты у женщин с генитальным эндометриозом. В тех случаях, когда женщина не нуждается в беременности после комплексной терапии эндометриоза (лапароскопическая коррекция и последующая медикаментозная терапия агонистами гонадолиберина или данолом), целесообразно рекомендовать контрацепцию Чарозеттой, поскольку она применяется в непрерывном режиме и обеспечивает дополнительные лечебные эффекты.
Описан благоприятный эффект Чарозетты у женщин с предменструальным синдромом и фиброзно–кистозной болезнью молочных желез. Терапев­тический эффект у этих женщин связывают с длительным подавлением овуляции и эстрогенных влияний, а также циклических колебаний стероидных гормонов.
Анализ данных отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о высокой контрацептивной эффективности препарата Чарозетта, которая сравнима с эффективностью КОК. Высокая приемлемость, отсутствие отрицательного влияния на организм в целом и побочных эффектов, связанных с применением эстрогенов, расширяет возможности использования данного препарата не только с контрацептивной, но и с лечебной целью.

Литература
1. Гогаева Е.В.. Контрацепция с применением гормональной системы Норплант у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста // Дисс…канд. Мед. Наук.– М., 2000.
2. Гормональная контрацепция./под ред. Прилепской В.Н.–М., МЕДпресс, 1998.–216с.
3. Критерии приемлемости использования методов контрацепции, ВОЗ, 2004.–157с.
4. Матвеевский Н.А. Гормональная контрацепция после медикаментозного и хирургического аборта.// Контрацепция и здоровье женщины.–2004.–№1.–С.56–57.
5. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Эволюция прогестагенов и прогресс современной контрацепции. //Гинекология.–2004.–Т.6.–№3.–С.111–113.
6. Руководство по контрацепции./под ред. Прилепской В.Н–М. МЕДпресс, 2006.– С. 110–180.
7. Barkfeldt J, Virkkunen A, Dieben T. The effects of two progestogen–only pills containing either desogestrel (75 ug/day) or levonorgestrel (30 ug/day) on lipid metabolism. Contraception 2001; 64:295–9
8. Bjarnadottir RI et al. Comparative study of the effects of a progestogen–only pill containing desogestrel and an intrauterine contraceptive device in lactating women. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 1174–80.
9. Kivela A. et al. A double–blind study comparing the effects of two progestogen–only pills containing either desogestrel (75 ? g/day) or levonorgestrel (30 (?g/day) on carbohydrate metabolism and adrenal and thyroid function. Eur J Contracept Reprod Health Care 2001; 6:71–77
10. Korver T. et al. A double–blind study comparing the contraceptive efficacy, acceptability and safety of two progestogen–only pills containing desogestrel 75 mcg/day or levonorgestrel 30 mcg/day. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 169–78
11. Korver T. et al. Maintenance of ovulation inhibition with the 75 mcg desogestrel–only contraceptive pill (Cerazette®) after scheduled 12–hour delays in tablet–intake. Contraception 2005; 7: 8–13
12. Rice C.F. A comparison of the inhibition of ovulation achieved by desogestrel 75 mg and levonorgestrel 30 mg daily. Hum Reproduc 1999; 14(4): 982–985
13. Winkler UH, Howie H, Buhler K, et al. A randomized controlled double–blind study of the effects on hemostasis of two progestogen–only pills containing 75 ng desogestrel or 30 ng levonorgestrel. Contraception 1998; 57: 385–92

Источник