Противопоказания к применению гормонов

Гормональная терапия широко используется для лечения различных гинекологических заболеваний.

По М. Г. Арсеньевой, гормональная терапия применяется при гипофункции или выпадении функции яичников, когда необходима заместительная терапия половыми стероидами или их аналогами; с целью нормализации нарушенных нейрогормональных взаимоотношений, лежащих в основе регуляции деятельности яичников (стимулирующая терапия); для торможения овуляции в целях контрацепции, а также в ряде других случаев (эндометриоз); при изменении срока наступления менструации – антепонации и постпонации (приближение или отдаление) – чаще всего перед оперативными вмешательствами; с целью подавления пролиферативных процессов в матке и молочных железах; при дисфункциональных маточных кровотечениях и для восстановления нормального менструального цикла; при климактерическом неврозе и трофических нарушениях в половых органах.

Однако следует иметь в виду, что кроме гормональных веществ имеется целый ряд препаратов, оказывающих стимулирующее действие на яичники или гипофиз, которые могут быть широко использованы для терапии эндокринных нарушений у женщин. Так, стимуляторами овуляции, действие которых опосредуется через усиление гонадотропной функции гипофиза, являются калликреин, экстракт из листьев малины, экстракты из побегов некоторых злаков, вещества, содержащие медь, а также калий йодид, действие которого может быть опосредовано через щитовидную железу). Следует признать перспективность результатов исследований С. Н. Давыдова, свидетельствующих о возможности нервных влияний на нарушенный процесс овуляции, в частности электростимуляции шейки матки при лечении дисфункциональных маточных кровотечений, развивающихся в связи с ановуляцией.

Предположение С. Н. Давыдова о наличии у женщин шеечно-гипофизарного рефлекса, который наряду с другими регуляторнымй воздействиями оказывает влияние на процессы овуляции, а также ареоло-гипофизарного рефлекса подтверждено результатами лечения нарушений менструального цикла.

Зная биологический эффект половых и гонадотропных гормонов на различные органы и системы, можно в значительной мере уменьшить побочное действие гормональной терапии, а также исключить нежелательные ее последствия при правильном выборе доз стероидных и гонадотропных гормонов.

Малые и средние дозы эстрогенных гормонов стимулируют функцию яичников, а большие подавляют ее. Большие количества введенных эстрогенов, особенно при длительных курсах терапии, оказывают тормозящее влияние на гонадотропную функцию гипофиза. Одновременно с резким угнетением гонадотропной функции происходит торможение продукции всех остальных гормонов передней доли, так называемая гормональная гипофизэктомия.

Кроме принципа прямой и обратной связи во взаимодействии гипофиза и периферических эндокринных органов следует учитывать наличие так называемого эффекта отдачи. Он состоит в том, что после торможения гонадотропной функции, вызванной введением в организм эстрогенных гормонов, при отмене эстрогенов наступает активация функции гипофиза. Это, возможно, вызывается периодом «биологического отдыха» гипофиза, после чего гормонопродуцирующие клетки его начинают усиленно продуцировать тропные гормоны. На этом принципе, в частности, основана терапия ановуляторных циклов, обусловливающих бесплодие, гормональными контрацептивами, в состав которых входят эстроген и гестаген. Однако следует учитывать, что при значительном ослаблении функции временное прекращение деятельности гипофиза не приводит к эффекту отдачи.

Имеется ряд противопоказаний для лечения эстрогенами. Так, эстрогены не назначаются при подозрении на злокачественные новообразования, при фибромиомах. Это связано с тем, что хотя нет прямых доказательств канцерогенных свойств эстрогенов, до настоящего времени отсутствуют данные, которые бы категорически отрицали эти свойства, а исследования Carroll и соавторов (1975), Roberts и Wells (1975) указывают на возникновение карциномы эндометрия у женщин с дисгенезией гонад после длительных курсов циклической терапии эстрогенами и прогестероном.

Кроме прямых противопоказаний, имеется ряд ограничений для назначения эстрогенов. Так, эти гормоны не следует назначать при заболеваниях печени, а также при подозрении на беременность. Эстрогены являются антагонистами соматотропного гормона, поэтому их следует применять у больных пубертатного возраста с большой осторожностью.

Несмотря на то что направленность действия, соответствующая эстрогенная активность и дозировка одинаковы для натуральных и синтетических эстрогенов, при назначении препаратов следует учитывать и их отличия. Синтетические эстрогены оказывают более слабое стимулирующее действие на гипофиз, по сравнению с натуральными гормонами они более токсичны и не инактивируются печенью. Побочные действия (тошнота, рвота и т. д.) также более выражены при применении синтетических эстрогенов. Поэтому нужно быть особенно осторожным при назначении стильбенов и перед тем, как рекомендовать курс лечения, убедиться в переносимости организмом больной того или иного препарата.

Большие дозы прогестерона угнетают гонадотропную функцию гипофиза, а также вызывают расстройства водно-солевого обмена. Поэтому у женщин с нарушениями обмена веществ применение гестагенов должно быть ограничено. Они оказывают выраженное действие на свертывающую систему крови, поэтому женщинам с тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе, повышенной свертываемостью крови и обширной варикозностью вен гестагенные препараты не назначают. Это же относится и к применению гормональных контрацептивов, в состав которых входит как обязательный компонент гестагенный препарат.

Применение андрогенных гормонов у женщин также требует большой осторожности. Несмотря на то, что андрогены устраняют нейро-вегетативные проявления климактерического невроза и невротических симптомов, особенно в сочетании с эстрогенами, в больших дозах они могут повышать артериальное давление, по-видимому, вследствие задержки жидкости. Кроме того, андрогенные препараты обладают анаболитическим действием, вызывая прибавку массы. Они повышают либидо. Значительное количество андрогенных гормонов вызывает вирилизацию женского организма: после прекращения терапии, несмотря на то что гипертрихоз, пигментация области промежности, изменения поверхности кожи (акне, гиперпродукция сальных и потовых желез) уменьшаются, увеличение гортани, клитора, огрубение голоса носят необратимый характер.

Андрогены еще в большей степени, чем эстрогены, действуют на развитие и созревание костной ткани, ускоряя закрытие эпифизарных щелей. Поэтому применение их у девочек в период полового созревания должно быть строго ограничено.

Гонадотропные гормоны, будучи белковыми веществами, могут вызывать различные аллергические реакции. Образование антител к гонадотропииу, естественно, снижает эффективность соответствующей терапии.

Длительное введение хорионического гонадотропина может вызывать возникновение кист яичника.

Учитывая показания и противопоказания к применению гормональных препаратов в гинекологии, можно рекомендовать следующие правила для их использования.

1. Назначать гормоны только после тщательного клинико-лабораторного обследования больной. Необходимо хотя бы приблизительно знать уровень эндогенных гормонов в организме женщины, для чего проводят исследование экскреции половых гормонов, а при невозможности его – используют ряд тестов функциональной диагностики: гормональную кольпоцитологию, измерение базальной температуры, исследование свойств цервикальной слизи и т. д.

2. Если гормональный препарат назначается больной впервые, нужно проверить его индивидуальную переносимость, для чего можно провести кожную аллергическую пробу или обследовать женщину после нескольких дней гормональной терапии.

3. Не начинать гормональную терапию с препаратов пролонгированного действия. Это положение особенно важно при лечении такими препаратами, как суетаиои-250, тестостерона энантат, амбосекс (в ампулах), димэстрол, действие которых продолжается не менее месяца. В случае проявлений индивидуальной непереносимости к таким препаратам или при возникновении некоторых осложнений отменить введенный препарат невозможно, а для смягчения действия приходится назначать массивную терапию.

Вначале нужно назначать такие препараты, как метилтестостерон, амбосекс в таблетках, микрофоллин, и только убедившись в эффективности этих препаратов, отсутствии осложнений, при необходимости длительных циклов терапии можно переходить к гормональным препаратам пролонгированного действия.

4. Всегда следует помнить о механизме действия гормонального препарата, особое внимание обращая на принцип прямой и обратной связи во взаимоотношении половых и гонадотропных гормонов. Например, для остановки маточных кровотечений необходимо введение больших доз эстрогенных гормонов, которые блокируют выделение ФСГ гипофизом – по 10 000 ЕД эстрона через каждый час до остановки кровотечения. В тех случаях, когда необходимо стимулировать функцию гипофиза (при некоторых формах нарушения менструального цикла), эстрогенные препараты вводятся в малых или средних дозах – 10 000 ЕД эстрона в сутки или соответственное количество стильбенов.

5. Назначать гонадотропные гормоны следует, лишь убедившись в функциональной активности яичников, иными словами, гормон гипофиза должен иметь субстрат для своего действия. При тяжелых нарушениях функции яичников (яичниковая форма аменореи), когда фолликулы в яичнике не развиваются, гонадотропные гормоны назначать бесполезно.

Кроме того, нужно иметь в виду, что препараты хорионического гонадотропина обладают лишь незначительным фолликулостимулирующим действием, поэтому только комбинированное введение препаратов ХГ и ФСГ приводит к усиленному созреванию фолликулов с последующим образованием желтых тел. ХГ следует назначать в тех случаях, когда в яичниках имеются созревшие или созревающие фолликулы, что легко диагностируется по высокой экскреции эстрогенов или пролиферативному типу влагалищных мазков.

6. Учитывать роль печени как при клиническом обследовании женщин с нарушением менструального цикла, так и при назначении гормональной терапии, главным образом эстрогенных гормонов. Так, нарушение обмена и инактивации эстрогенов при заболеваниях печени (гепатит, цирроз) увеличивает количество свободных форм гормонов, обладающих высокой биологической активностью. Это может привести к гиперэстрогенным состояниям, вызывающим дисфункциональные маточные кровотечения. Поэтому особенно важными являются лечебные мероприятия, направленные на нормализацию функции печени.

При назначении эстрогенных препаратов женщинам с нарушенной функцией печени следует учитывать, что такие больные обычно плохо переносят стильбены, их рационально заменять стероидными гормонами.

7. Гормональная терапия должна быть построена на минимальных количествах препаратов, необходимых для достижения эффекта.

При недостаточности яичников, когда с целью заместительной терапии с помощью эстрогенов и гестагенов воспроизводится эндометриальный цикл и такая тактика продолжается в течение ряда месяцев или даже лет, особенно важно снижение доз применяемых гормонов до минимально эффективных.

8. Величина действия гормона не связана с концентрацией гормона в организме линейной зависимостью. Как правило, эффект действия гормональных препаратов изменяется пропорционально логарифму дозы.

При чрезмерном повышении дозы гормона наступает эффект плато, то есть максимальная реакция эффекторной системы, когда дальнейшее повышение дозы гормона не вызывает увеличения действия.

9. Для решения вопросов об индивидуальной чувствительности к гормональным препаратам, о выборе доз гормонов, а также для диагностики реактивности яичников, эндометрия, прежде чем назначать гормональную терапию, желательно проведение так называемых гормональных проб.

10. Гормональная терапия должна проводиться только при возможности контроля как за ее эффективностью, так и за общим состоянием женщины.