Противопоказания при лечении флуконазолом

Однократный или
многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм
феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное
применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизаприд: при
одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции
со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»
(torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и
цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному
увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ.
Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при
одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина
возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.
При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не
установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше
вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови.
Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином
противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах
менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под
тщательным контролем.

Астемизол: одновременное
применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм
которых осуществляется системой цитохрома P450, может
сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные
концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT
и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа
«пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и
флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению
метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида
может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение
пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к
угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением
интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение
хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное
применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску
развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и,
вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение
флуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: Совместное
применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма
амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT.
Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано
(см. раздел «Противопоказания».

Следует
соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном
применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты,
влияющие на Флуконазол

Гидрохлоротиазид:
многократное
применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению
концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени
выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных,
получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное
применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и
длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременно
принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы
флуконазола.

Препараты, на
которые влияет флуконазол

Флуконазол
является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома P450 и умеренным
ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее
эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других
лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4
при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать
осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при
необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным
медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола
сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в связи с длительным
периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается
уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения
алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4
флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин,
нортриптилин:
увеличение эффекта. Концентрацию 5‑нортриптилина и/или S‑амитриптилина
можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю
после начала. При необходимости следует корректировать дозу
амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях
на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты:
небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С.
albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus
neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus.
Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие
противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном
применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем,
возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и
желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих
кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое
время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного
применения».

Также следует
оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при
одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с
азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического
взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины
(короткого действия):
после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию
мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после
приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При
необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих
флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего
снижения дозы бензодиазепина.

При
одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC
триазолама приблизительно на 50%, Cmax — на 25–50% и
период полувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма триазолама.
Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол
угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию
карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности
карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в
зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы
кальциевых каналов:
некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,
верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол
увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован
контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с
трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут
приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при
многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации
циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном
применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию
циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при
одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение
сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима
с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется
сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом
фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией
фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения
фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может
привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может
увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием
изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с
другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развития аритмии
желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их
не рекомендуется.

Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы:
при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,
метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин)
или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и
рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии
указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов
миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин
киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или
если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или
рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол
угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E‑31 74),
который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом
ангиотензин‑II рецепторов. Необходим регулярный контроль
артериального давления.

Метадон: флуконазол
может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться
коррекция дозы метадона.

Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC
флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологически
активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82%,
соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим
ибупрофеном (400 мг).

При
одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в
дозе 200 мг Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68%
и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба
вдвое.

Несмотря на
отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную
экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например,
напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция
дозы НПВП.

При
одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под
тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных
явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные
контрацептивы:
при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с
флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не
установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC
этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а
при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и
норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом,
многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать
влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного
средства.

Фенитоин: одновременное
применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым
повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного
применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и
соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической
концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется
сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после
трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса
терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение
активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму
преднизона.

Пациенты,
получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться
под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью
оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное
применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных
концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и
рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и
флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается
приблизительно на 50%, Cmax — на 55%,
клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием
печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием P‑гликопротеина.
Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение
концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с
ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P‑гликопротеина.
Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы
сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты
сульфонилмочевины:
флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода
полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида,
глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно
назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов
сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития
гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при
необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное
применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных
концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма
такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4.
Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении
такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно
принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу
такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его
концентрации в крови.

Теофиллин: при
одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение
14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%.
При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или
больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует
наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при
необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоид
барвинка:
несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что
флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например,
винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к
нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента
CYP3A4.

Витамин А: имеется
сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной
нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении
полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены
флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о
возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при
одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax и AUC
зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен
снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии
с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным
СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное
увеличение AUC зидовудина (20%). Больных, получающих такую комбинацию, следует
наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол
(ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное
применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по
200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола
(400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней)
приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%,
соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении
дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное
применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования
взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с
пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для
подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают
клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Тофацитиниб: экспозиция
тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые
являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными
ингибиторами изоферментами CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может
понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Ивакафтор: При
одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного
регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение
экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1,9
раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как
флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг
один раз в сутки.

Перечисленные
взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;
взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема
флуконазола не известны.

Врачам следует
учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не
изучалось, но оно возможно.