Противопоказания при приеме нитратов
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость (аллергия, гиперчувствительность), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, острый ИМ с вовлечением ПЖ, выраженные тахикардия или брадикардия при остром ИМ, неустранённая гиповолемия, недавний приём ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (как минимум 24 ч после приёма силденафила или варденафила, как минимум 48 ч после приёма тадалафила). К относительным противопоказаниям относят легочное сердце и артериальную гипоксемию, тампонаду сердца, констриктивный перикардит, выраженный митральный стеноз, тяжёлый стеноз устья аорты, тяжелую анемию, внутричерепное кровоизлияние или недавнюю травму головы.
Побочные эффекты
Основной побочный эффект – головная боль. Поскольку толерантность к вазодилатирующему действию нитратов в артериальном сосудистом русле наступает быстрее, чем венозном, при продолжении лечения головная боль может уменьшиться или исчезнуть без утраты антиангинального эффекта. головная боль часто уменьшается при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты. Возможно покраснение лица.
Наиболее серьезным побочным эффектом бывает артериальная гипотензия. Ее возникновению способствуют нормальное или пониженное давление заполнения желудочков сердца, гиповолемия, применение других вазодилататоров, нахождение в вертикальном положении, прием алкоголя. Иногда снижение АД отмечают при приеме нитратов до еды или вскоре после неё. Для устранения артериальной гилотензии обычно достаточно перейти в горизонтальное положение, в более тяжелых случаях может потребоваться придание ногам возвышенного положения, а также внутривенное введение жидкости и кратковременная инфузия вазопрессорных препаратов.
Рефлекторная активация симпатической нервной системы может способствовать усугублению ишемии миокарда. Этому эффекту противодействует одновременное использование β-адреноблокаторов. Не исключено также возникновение выраженной брадикардии, возможно связанной с активацией рефлекса Бецольда-Яриша. Уменьшение давления заполнения ПЖ, вовлечённого в зону ИМ, может приводить к выраженному снижению сердечного выброса. Аналогичное осложнение может возникнуть при нарушенном диастолическом заполнении желудочков сердца (тампонада сердца, констриктивный перикардит, тяжёлый митральный стеноз). Применение нитратов при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии способствует усугублению обструкции выносящего тракта ЛЖ, утяжелению митральной регургитации и иногда приводит к обмороку. При тяжёлом стенозе устья аорты существует опасность обморока и утяжеления стенокардии.
Применение сублингвальных лекарственных форм может способствовать появлению неприятного запаха изо рта. Иногда возникает затуманенность зрения, сухость во рту.
Расширение артериол в сосудах малого круга кровообращения в отдельных случаях приводит к усугублению вентиляционно-перфузионных нарушений и нарастанию гипоксемии у больных с лёгочными заболеваниями. При острой патологии в полости черепа (кровоизлияние, недавняя травма головы) нитраты могут способствовать повышению внутричерепного давления. У больных глаукомой возможно повышение внутриглазного давления.
При длительном применении высоких доз нитратов в редких случаях отмечают выраженную метгемоглобинемию, возникающую из-за окисления Нb. Её риск повышен при тяжёлом нарушении функций печени. Для лечения этого осложнения назначают внутривенное введение метиленового синего (1-2 мг/кг за 5 мин).
Клинически значимые взаимодействия
Сочетание с β-адреноблокаторами и/или блокаторами медленных кальциевых каналов способствует увеличению антиангинального действия.
Одновременное применение β-адреноблокаторов и вазодилататоров (блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы АПФ) увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии. Одновременное назначение нитратов и артериальных вазодилататоров может способствовать рефлекторной активации симпатической нервной системы и возникновению тахикардии. β-Адреноблокаторы препятствуют возникновению рефлекторной тахикардии в ответ на вазодилатирующее действие нитратов и увеличивают их антиангинальный эффект.
При одновременном назначении с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 существует опасность развития выраженной артериальной гипотензии, при развитии которой необходимо введение норэпинефрина.
Хотя нитраты способны уменьшать агрегацию тромбоцитов, их использование не может заменить антиагреганты с доказанной клинической эффективностью.
Внутривенное введение растворов с высокой концентрацией нитроглицерина, содержащих пропиленгликоль, бывает причиной резистентности к действию гепарина натрия, в результате чего необходимо увеличение дозы последнего во время инфузии нитроглицерина и ее снижение после прекращения введения нитрата.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
- Нитраты и нитратоподобные средства в комбинациях
Препараты подгрупп
исключены.
Включить
Описание
Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.
Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.
Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.
Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.
Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.
Препараты
Препаратов –
1139; Торговых названий –
82; Действующих веществ –
6
Источник
- Механизм действия нитратов
- Фармакокинетика нитратов
- Показания и дозировка нитратов
- Побочное действие нитратов
- Противопоказания для использования нитратов
- Взаимодействие лекарств
Механизм действия нитратов
Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению оксида азота (NО) – мощного эндотелиального релаксирующего фактора. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечных клетках цГМФ, а следовательно к снижению содержания в клетке ионов кальция, а следовательно, вазодилатации, улучшение микроциркуляции.
Нитратоподобные средства – молсидимин (корватон, сиднофарм) – относятся к группе сиднониминов. Это неактивное вещество, которое после биотрансформации в печени метаболизируется в вещество, которое выделяет NO. Таким образом, сосудорасширяющий эффект молсидимина осуществляется без участия SН-групп, поэтому толерантности к нему не развивается. Молсидимин тормозит образование тромбоксана А2, адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулирует образование простациклина I2, который действует как сосудорасширяющее и дезагрегантное.
Основные механизмы антиангинального действия вазодилататоров:
- Расширяя вены, нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, снижается конечное диастолическое давление и ударный объем сердца.
- Дилатация артериол ведет к уменьшению нагрузки на сердце и увеличение сердечного выброса при уменьшении потребности миокарда в кислороде.
- Коронаролитический эффект способствует перераспределению кровоснабжения в сторону ишемизированных отделов миокарда, особенно субэндокардиальных отделов.
- Фибринолитичий эффект реализуется путем высвобождения активатора плазминогена из сосудистой стенки.
- Дезагрегантное и сосудорасширяющий эффект осуществляется за счет выделения нитратами простациклина I2.
- Нитраты проявляют спазмолитическое действие на мышцы внутренних органов.
Препарат, способ применения | Разовая доза, мг | Начало действия, мин | Время действия эффекта |
Нитроглицерин | |||
Таблетки под язык | 0,3-0,8 | 2-5 | 10-30 мин |
Аэрозоль в ротовую полость | 0,4-0,8 | 2-5 | 10-30 мин |
Депо-таблетка внутрь | 6,5-19,5 | 20-45 | 2-6 год |
2% мазь (крем) накожно | 7,5-30 | 15-60 | 2-8 год |
Пластырь (диск) накожно | 5-20 | 30-60 | До 24 год |
Изосорбит-динитрат | |||
Таблетки под язык | 2,5-10 | 5-20 | 45-120 мин |
Аэрозоль в ротовую полость | 1,25-2,5 | 1-2 | 45-120 мин |
Депо-таблетка внутрь | 10-60 | 15-45 | 2-6 год |
Ретард-таблетки (капсулы) | 20-120 | 60-90 | 12-24 год |
10% мазь на кожу | 50-100 | 30-45 | 8-12 год |
Аэрозоль на кожу | 30-120 | 30-60 | 12-24 год |
Изосорбид-5-мононитрат | |||
Обычная таблетка | 20-40 | 30-60 | 3-6 год |
Ретард-таблетки (капсулы) | 30-120 | 60-90 | 12-24 год |
Молсидомин | 2-4 | 2-10 | 5-8 год |
Фармакокинетика нитратов
Нитроглицерин и изосорбид динитрат при сублингвальном применении всасываются быстро и полностью. Интенсивный метаболизм нитратов происходит в стенке кишечника и печени при первом прохождении, поэтому биодоступность препаратов при пероральном применении невелика. Активный метаболит изосорбит-5-мононитрат и молсидомин применяется перорально.
Экскреция метаболитов нитроглицерина происходит, в основном, почками. Часть метаболитов экскретируется легкими с выдыхаемым. У больных анемией и с выраженной гипоксией возможно замедление метаболизма нитроглицерина из-за взаимодействия с восстановленным гемоглобином.
Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров:
МНН | Биодоступность, % | Эффект первого прохождения | Связь с белками, % | Т1/2 | Способы введения | Метаболзим |
Нитроглицерин сублингвально, внутрь, мазь трансдермальн | 100 | – | 60 | 1-3 мин | Почки | Печень, стенка кишечника |
Изосорбида динитрат сублингвально, внутрь | 60 | + | 30 | 60 хв | Почки | Печень |
Изосорбида динитрат | 100 | – | 4 | 5 год | Почки | Печень |
Молсидомин | 60-70 | + | 0-10 | 1-2 год | Почки | Печень |
Показания и дозировка нитратов
С целью снятия приступа стенокардии используют сублингвальные формы нитратов. Сублингвально нитроглицерин (0,5 мг) применяют от 1 до 3 таблеток под язык в течение 15 мин. В виде 1% спиртового раствора (4 капли на сахар) под язык, капель Вотчала с ментолом, этилморфина, в форме аэрозоля – нитроминт (0,2 мг нитроглицерина на один вдох). Максимальная доза – до 20-25 таблеток в сутки. Если последовательный прием 3 табл нитроглицерина (или 3 дозы аэрозоля изосорбида-динитрата для сублингвального применения) в течение 15-20 мин не снял приступ, необходимо немедленно обратиться к врачу, чтобы исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха более 24-26 оС, все фармакологические эффекты усиливаются. Нитроглицерин используют внутривенно при остром коронарном синдроме капельно в виде 1% раствора (2 мл), розводених в 200 мл изотонического раствора NaCl.
Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин принимают за 5-10 мин до физической нагрузки. Трансбукально (приём определённого лекарства путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания) применяют пластинки нитролонга (1, 2 и 4 мг нитроглицерина). Трансдермальные (накожные) формы нитроглицерина существуют в виде 2% раствора нитроглицериновый мази и пластырей (нитродерм, нитро-диск, трансдерм-нитро и т.д.). Пролонгированные формы нитроглицерина (таблетки-депо – сустак-форте, нитронг-форте).
Формы изосорбида динитрата:
- таблетки внутрь по 10, 20 и 40 мг (изокет, кардикет, изосорбид, нитросорбид);
- таблетки пролонгированного действия изокет-ретард (40-60 мг), кардикет-ретард (20, 40, 60 мг), которые принимают 1-2 раза в сутки;
- буккальная форма (таблетки, применяемые в полости рта – за щеку) – динитросорбилонг (40 мг нитроглицерина);
- аэрозоль сублингвально (фармакологический термин, означающий приём определённого лекарства путём размещения его под языком) – изокет спрей, изомак спрей; внутривенно (капельно) – изокет по 10 мл (10 мг в ампуле).
Формы выпуска изосорбида мононитрата:
- таблетки – мономак, монозид, изомонат (20-40 мг);
- капсулы ретард – оликард-ретард (40, 50, 60 мг), эфокс (60 мг).
Нитраты можно принимать при сердечной недостаточности, гипертензии в малом круге кровообращения, печеночной и почечной коликах.
Побочное действие нитратов
Нитраты имеют много побочных эффектов. Преимущественно они объясняются повышением венозного кровенаполнения головного мозга и его кавернозных синусов – головная боль, шум в ушах, тошнота, рвота, гипотония; универсальная вазодилатация – ортостатический коллапс, рефлекторная тахикардия (повышение ЧСС более, чем на 10-15 уд / мин от исходной ), что возникает из-за активации симпатического отдела нервной системы и может увеличить потребность миокарда в кислороде; метглобинемия как следствие преобразований оксида азота и связи с гемоглобином; обострения глаукомы, контактный дерматит, синдром отмены.
Головная боль (нитратная) возникает в начале лечения, обусловлена расширением сосудов головного мозга. При возникновении резкой боли головы, тошноты, рвоты, головокружения следует предусмотреть индивидуальную непереносимость нитратов. При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидимин.
Ко всем лекарственных форм нитратов, особенно пластырей, может развиться обратная перекрестная толерантность, связанная с истощением сульфгидрильных групп гладких мышц кровеносных сосудов. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо отменить нитраты на 3-10 дней. Существует несколько способов профилактики развития толерантности к нитратам: обеспечение перерыва в их приеме на 8-12 ч, чередование приема в течение суток нитратов и других антиангинальных посредников, применение так называемых корректоров в сочетании с нитратами (донаторов SН-групп – ацетилцистеина, каптоприла).
Противопоказания для использования нитратов
Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт ст., Диастолическое АД <60 мм рт ст), выраженная анемия, повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная форма глаукомы, мозговой инсульт (даже анамнестический).
Взаимодействие лекарств
Атропин, фенобарбитал, питуитрин, муколитики существенно снижают эффект нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, хинидин, новокаинамид, антигипертензивные средства усиливают гипотензивное действие нитратов.
Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.
При ишемической болезни сердца нитраты и молсидомин используют в комплексной терапии с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, так как при этом достигается устранение и уменьшение рефлекторной тахикардии, потенцирование антиангинального эффекта.
Нецелесообразно сочетать препараты нифедипина короткого действия с нитратами в связи с высокой вероятностью чрезмерного снижения артериального давления и провокации рефлекторной тахикардии. Ацетилсалициловая кислота ведет к повышению уровня нитроглицерина в крови и усиление его действия. Нитроглицерин может ослаблять действие гепарина, который вводится внутривенно, что требует коррекции дозы.
Источник