Шкала оценки побочных действий uku

    Артериальная гипертония (АГ) – мультифакторное заболевание, имеющее генетическую предрасположенность и характеризующееся стойким повышением систолического (>140 мм рт. ст.) и диастолического (>90 мм рт. ст.) артериального давления (АД). АГ является широко распространенным хроническим заболеванием и занимает ведущее место в структуре причин нетрудоспособности, инвалидизации и cердечно-сосудистой смертности во многих странах мира. По данным ВОЗ (1997 г.), распространенность АГ среди взрослого населения колеблется от 10 до 20%, если в качестве критерия выбрать АД 160/90 мм рт. ст, и еще выше, если в качестве критерия принять более низкие значения АД. В развитых и развивающихся странах АГ обнаруживается у 25–35% взрослого населения и у 60–70% лиц старше 60 лет  [1, 2].
    АГ – основной фактор смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, доля которых в структуре общей смертности, по данным ВОЗ (1996 г.), составляет 20–50%. К причинам летального исхода АГ относятся инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), инсульт, почечная недостаточность, периферические сосудистые расстройства. Число людей с неконтролируемой АГ увеличилось с 600 млн в 1980 г. до 1 млрд в 2008 г., по прогнозу на 2025 г. их количество возрастет до 1,56 млрд. Важное медико-социальное значение этого заболевания обусловлено не только высокой распространенностью в общей популяции, но и большим количеством сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. со смертельным исходом – ежегодно в мире причиной смерти 9,4 млн человек становится повышенное АД [1].
    По данным MacMahon (1990 г.), снижение диастолического артериального давления (ДАД) всего на 5–6 мм рт. ст. связывается со снижением смертности от осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на 21%, частоты инсультов – на 42%, ИМ – на 14%. Результаты исследования Veterans Administration показали, что лечение АГ позволяет снизить частоту осложнений этого заболевания в течение 5 лет с 55 до 18% [2].
    На начальных стадиях АГ без факторов риска сердечно-сосудистых осложнений пациентам может быть предложена терапия одним гипотензивным препаратом, и в качестве препарата выбора выступают обычно либо ингибиторы АПФ, либо антагонисты рецепторов к ангиотензину II. Вместе с тем многие пациенты имеют различные ограничения относительно этих прпаратов, по этой причине в качестве антигипертензивного препарата могут быть выбраны бета-блокаторы (ББ) благодаря их способности влиять на все звенья сердечно-сосудистого континуума – от нормализации АД до обратного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) сердца. Перечень заболеваний, при которых с успехом используются препараты данной группы, в настоящее время насчитывает несколько десятков наименований и постоянно пополняется: АГ, ХСН, ишемическая болезнь сердца, нарушение ритма сердца, поражение миокарда неишемического происхождения (гипертрофическая кардиомиопатия) и др. [3–5].
    ББ – это гетерогенная группа фармакологических препаратов, насчитывающая десятки форм, которые существенно различаются как по клинической эффективности, так и по безопасности, что делает их весьма неодинаковыми по лечебному эффекту. В связи с этим Европейским и Российским обществами кардиологов для лечения пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендованы разные представители группы ББ [3–5].

    Фармакокинетика метопролола

    Метопролол является селективным блокатором бета1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, со слабым мембраностабилизирующим действием. Являясь жирорастворимым, метопролол плохо растворяется в воде, в связи с чем в состав лекарственных препаратов входит в виде солей. После всасывания в пищеварительном тракте происходит расщепление соли и метопролол становится активным ингредиентом. Вид соли определяет различия в фармакокинетике и скорости поступления метопролола в кровь, в то время как эффективность препарата определяется его концентрацией в крови. Использование ретардных технологий позволяет существенно улучшить фармакокинетические параметры препарата и нивелировать недостатки соли [4].
    Метопролола сукцинат быстро и почти полностью (более чем на 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 10% связывается с белками плазмы крови, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени на 80–100%, причем пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень достигает 65–80%. Биодоступность составляет 50%, причем системная биодоступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20–30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы. Это связано с более активным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Метопролола сукцинат активно преобразуется в ходе обмена веществ с образованием 4-х метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Примерно 12% метопролола сукцината связывается с сывороточным альбумином.
    Флуктуация (колебание минимальной и максимальной концентрации препарата в крови) при однократном приеме метопролола сукцината в различных дозах стабильно низкая, т. е. при однократном приеме метопролола сукцината отмечается постоянная на протяжении суток концентрация препарата в плазме крови, что позволяет принимать его 1 раз в сутки и соответственно увеличивает приверженность пациентов лечению, а также обеспечивает минимальную частоту побочных эффектов. Последнее связывают с устранением при приеме метопролола сукцината периодов как очень высоких, превосходящих терапевтические, концентраций, которые ассоциированы с утратой препаратом селективности, так и периодов низких концентраций, которые могут сопровождаться развитием «синдрома отмены» или даже «синдрома рикошета» [3, 4].

    Побочные эффекты

    Общеизвестно, что значительную часть нежелательных эффектов и противопоказаний к применению ББ (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов, повышение атерогенности плазмы крови, гиперкалиемия, гиперурикемия, расстройства центральной нервной системы и др.) определяет влияние этих препаратов на бета2-адренорецепторы. Особенностью кардиоселективных ББ по сравнению с неселективными (пропранолол) является большее сродство к бета1-адренорецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам, поэтому использование в небольших и средних дозах высокоселективных ББ значительно уменьшает риск развития указанных нежелательных эффектов [4].
    В качестве наиболее часто встречающихся побочных эффектов метопролола выделяют усталость, утомляемость, головную боль, нарушение сна, головокружение, диспептические явления, похолодание конечностей. Однако большая часть побочных эффектов, вызываемых метопролола сукцинатом, кратковременны, протекают они в легкой форме и наблюдаются на ранних стадиях лечения.

    Эффективность и безопасность метопролола

    Безопасность и эффективность метопролола сукцината при лечении больных АГ, стабильной стенокардией, различными нарушениями ритма сердца и ХСН, при вторичной профилактике ИМ, а также его ослабляющее влияние на прогрессирование атеросклеротического процесса доказаны в крупных многоцентровых исследованиях [2, 3, 5, 6].
    Сравнительных исследований гипотензивного эффекта различных форм метопролола немного. В предлагаемой статье изложены данные впервые предпринятого исследования по сравнительному изучению клинической эффективности и безопасности генерического лекарственного средства Эгилок С и оригинального лекарственного средства Беталок ЗОК  у пациентов с АГ.
   

    Материал и методы

    В основную группу сравнительного рандомизированного клинического исследования вошли пациенты, получавшие препарат Эгилок С, в контрольную группу – пациенты, получавшие препарат Беталок ЗОК. Исследование проведено на 60 пациентах (возраст 35–70 лет) с верифицированной АГ I–II cтепени. Длительность исследования составила 90 дней.
    Критерии включения в исследование
1. Возраст 35–70 лет.
2. Способность пациента выполнять предписания врача-исследователяи, соблюдать предусмотренные протоколом процедуры.
3. Клинически верифицированный диагноз АГ I–II степени.
4. Признаки гипертрофии ЛЖ по ЭКГ (критерий Соколова – Лайона более 38 мм, Корнельский индекс 2440 мс) или ЭхоКГ (индекс массы миокарда ЛЖ более 125 г/м2 у мужчини и 110 г/м2 у женщин).
5. Подписанное пациентом информированное согласие.
    Критерии невключения в исследование
1. Повышенная чувствительность к компонентам референтного или тестируемого лекарственного средства или другим бета-блокаторам.
2. Атриовентрикулярная блокада II–III степени, подозрение на острый ИМ, нестабильное течение стенокардии, манифестная и клинически значимая синусовая брадикардия (ЧСС <50 уд/мин), кардиогенный шок.
3. Артериальная гипотония с показателями САД≤90 мм рт. ст.
4. Застойная сердечная недостаточность (II–IV функционального класса по классификации NYHA) и/или продолжительное или периодическое лечение препаратами, повышающими сократимость сердечной мышцы (стимулирование бета-рецепторов).
5. Острое нарушение мозгового кровообращения, ИМ, коронарная ангиопластика или шунтирование в течение последних 6 мес. до включения в исследование.
6. Тяжелое поражение периферических артерий.
7. Поражение клапанов, оказывающее влияние на гемодинамику.
8. Хирургические операции на сердце в течение последних 4-х мес., предшествующих лечению метопрололом.
9. Метаболический ацидоз, бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, псориаз, феохромоцитома, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
10. Одновременное внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), а также применение других антиаритмических средств, блокаторов симпатических ганглиев, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), норадреналина, адреналина и других симпатомиметиков, альфа-метилдопы и сердечных гликозидов.
11. Указание на наличие психического заболевания, алкогольной, наркотической зависимости.
12. Хроническая печеночная недостаточность.
13. Хроническая почечная недостаточность.
14. Онкологическое заболевание.
15. Беременность и период лактации.
16. Участие в других клинических исследованиях менее чем за 30 дней до  настоящего исследования.
    В основную группу вошли 30 пациентов, средний возраст – 49,00±8,10 года, из них 11 (36,7%) мужчин и 19 (63,3%) женщин, получавших препарат Эгилок С. В контрольную группу включено 30 пациентов, средний возраст – 50,00±7,93 года, из них – 13 (43,3%) мужчин и 17 (56,7%) женщин, получавших препарат Беталок ЗОК. Сравнительная характеристика двух групп пациентов представлена в таблице 1.

    Первоначальная доза исследуемых препаратов Эгилок С и Беталок ЗОК составила 50 мг/сут. При необходимости (отсутствие снижения АД на 10% в течение 4-х недель терапии, ЧСС>60 уд/мин) доза повышалась до 100 мг/сут. За критерий хорошей гипотензивной переносимости препарата было принято достижение целевого АД (<140/90 мм рт. ст.).
    Всем пациентам проводились общеклинические и биохимические исследования, ЭКГ, ЭхоКГ, суточное мониторирование артериального давления (СМАД) при каждом из 4-х визитов. Кроме того, проводилась оценка качества жизни (КЖ) пациентов по анкете Всесоюзного кардиологического научного центра (ВКНЦ) в модификации Иркутской государственной медицинской академии (ИГМА) (2000 г.) и оценка сравнительной безопасности препаратов по шкале UKU. ЭхоКГ выполнялась на ультразвуковом аппарате Vivid7 (США), СМАД – на оборудовании Zymed (США) с расчетом всех стандартных показателей [1].
    Эффективность проводимой терапии определялась по конечным точкам. Первичная конечная точка: доля пациентов в каждой группе, достигших целевого АД (<140/90 мм рт. ст.) на каждой из доз – 50 мг/сут и 100 мг/сут; частота гипертонических кризов в течение месяца (на каждой из доз – 50 мг/сут и 100 мг/сут); оценка данных СМАД. Вторичные конечные точки: оценка КЖ пациентов по анкете ВКНЦ в модификации ИГМА (2000 г.); частота развития и степень тяжести побочных реакций в каждой группе, зарегистрированных в ходе исследования, с оценкой степени их выраженности; оценка сравнительной безопасности препаратов по шкале UKU.

    Результаты

    До начала лечения пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по исходному уровню АД. В течение 1-го месяца лечения препаратом Эгилок С 50 мг/сут у 24 (80%) пациентов основной группы были достигнуты целевые уровни АД. У 6 (20%) пациентов целевой уровень АД на 50 мг/сут в течение 1-го месяца достигнут не был, в связи с чем доза была увеличена до 100 мг/сут.
    К 3-му месяцу исследования 29 (96,7%) пациентов основной группы и 30 (100%) контрольной группы достигли целевого уровня АД. Полученные результаты свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности обоих препаратов.
По данным СМАД отмечено достоверное (p<0,0001) снижение всех анализируемых показателей АД в течение суток (среднесуточное АД, среднесуточное САД и ДАД, среднее САД и ДАД в течение суток в дневое и ночное время). Таким образом, можно говорить о сходном влиянии исследуемых препаратов на уровень АД в разное время суток (табл. 2 и 3).

   
    По результатам исследования отмечено урежение ЧСС на фоне приема препаратов Эгилок С и Беталок ЗОК, полученные результаты были сравнимы в обеих группах. В основной и контрольной группах на фоне лечения достоверных различий в количестве нарушений ритма и проводимости сердца не получено. Дозу препарата из-за снижения ЧСС корригировать не приходилось (табл. 4 и 5).

    Динамика клинического состояния пациентов обеих групп в процессе лечения была положительной, что выражалось в достижении целевых уровней АД, отсутствии гипертонических кризов к концу периода наблюдения. При анализе общеклинических показателей, клинического анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи достоверных изменений как в основной, так и в контрольной группе не отмечено.
    Выраженность побочных эффектов в обеих группах оценивалась с помощью шкалы оценки побочного действия лекарств UKU у мужчин и женщин отдельно. Шкала UKU включает 48 наиболее часто возникающих вследствие фармакотерапии симптомов, распределенных по группам: психические, неврологические, вегетативные и др. Различия между мужчинами и женщинами основной группы и контрольной группы по отдельным пунктам и общая балльная оценка побочных действий определялась по баллам с поправкой на исходное состояние на всех этапах наблюдения. Нежелательные явления, регистрируемые по шкале UKU, не были выявлены ни по одному симптому как в основной, так и в контрольной группе среди мужчин и среди женщин. Таким образом, достоверного различия между исследуемыми группами по тяжести развития побочных эффектов не отмечено.
    Одной из задач настоящего исследования явилось изучение КЖ пациентов с АГ по анкете ВКНЦ в модификации ИГМА. При анализе показателей КЖ в основной и контрольной группах не найдено достоверных различий. На фоне 3-х месяцев лечения у пациентов, принимающих препарат Эгилок С, отмечено статистически значимое уменьшение приступов головной боли, а у пациентов, принимающих препарат Беталок ЗОК, выявлено уменьшение приступов головной боли и головокружения.

    Заключение

    Анализ клинической эффективности и безопасности генерического лекарственного средства Эгилок С и оригинального лекарственного средства Беталок ЗОК у пациентов с артериальной гипертензией показал сопоставимую клиническую эффективность.
    Показатели эффективности как по первичной, так и по вторичным конечным точкам, не имели статистически значимых различий среди пациентов основной и контрольной групп. На фоне 3-х месяцев терапии препаратами Эгилок С и Беталок ЗОК все пациенты достигли целевых значений АД, клиническое состояние пациентов улучшилось, не было зафиксировано гипертонических кризов, уменьшилось количество приступов головной боли и головокружения. Полученные результаты были сопоставимы в основной и контрольной группах, что позволяет сделать вывод об эквивалентности исследуемых лекарственных препаратов.
    При анализе показателей КЖ в основной и контрольной группах не найдено достоверных различий. У пациентов на фоне лечения препаратом Эгилок С реже возникала головная боль. Анализ безопасности препарата Эгилок С по данным шкалы UKU не выявил побочных реакций. Таким образом, т. к. полученные в ходе исследования данные по безопасности лекарственных средств Эгилок С и Беталок ЗОК оказались сопоставимы, следует сделать вывод о хорошей переносимости и безопасности лекарственного средства Эгилок С.