Синтетические гипогликемические средства побочное действие

Синтетические гипогликемические средства[править | править код]

Инсулин как высокомолекулярный белок действует только при парентеральном введении, поэтому лечение при сахарном диабете значительно облегчают сахароснижающие средства, эффективные при пероральном приеме; к ним относятся производные гуанидина и сульфонилмочевины и др. Основное показание к их назначению — сахарный диабет II типа.

Классификация синтетических гипогликемических средств

• Производные бигуанидов — метформина гидрохлорид (дианормет, сиофор, глукофаг), буформин (адебит).
• Производные сульфонилмочевины:
  • Второй генерации (глибенкламид, глипизид, гликвидон, гликлизид);
  • Третьей генерации (глимепирид, амарил).
• Производные аминокислот (репаглинид, патеглинид).
• Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон).
• Ингибиторы а-глюкозидазы (акарбоза).

Метформина гидрохлорид[править | править код]

Фармакокинетика. В тонком кишечнике всасывается около 60 % метформина. В печени не метаболизируется, с белками плазмы крови не связывается, быстро проникает в различные органы, достигая максимальной концентрации в эпителии кишечника. Выводится с мочой в неизмененном виде. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2—4 ч после приема, период полувыведения составляет около 3 ч.

Механизм антидиабетического действия состоит в снижении аппетита, торможении всасывания углеводов в кишках, угнетении биосинтеза глюкагона, повышении потребления глюкозы тканями, торможении гликонеогенеза в печени и освобождении глюкозы печенью. Блокируя окислительные процессы, стимулирует анаэробный гликолиз. Не влияет на специфические свойства инсулина (на его биосинтез и биотрансформацию).

Показания к применению: сахарный диабет II типа, ожирение.

Производные сульфонилмочевины представляют собой нерастворимые в воде кристаллические вещества, вызывающие умеренную гипогликемию Они стимулируют синтез и освобождение эндогенного инсулина и устраняют характерную для диабета вялость реакции инсулин-секреторного аппарата на гипергликемию. Восстанавливают сниженную при диабете чувствительность гликорецепторов инсулиноцитов панкреатических островков, посредством которых реализуется влияние гипергликемии на биосинтез инсулина. Их антидиабетическое действие связано также с освобождением инсулина из связи с белками плазмы, со стабилизацией эндогенного инсулина, торможением активности инсулиназы и глюкозо-6-фосфатазы, угнетением биосинтеза глюкагона и снижением тонуса симпатоадреналовой системы. Препараты этой группы отличаются друг от друга некоторыми особенностями фармакодинамики. Например, производные сульфонилмочевины (глибенкламид, глиборнурид, гликлазид и другие препараты второй генерации) не потенцируют инсулиносекреторного действия глюкозы, однако оказываются эффективными при резистентности организма к препаратам первой генерации (бутамиду, букарбану, цикламиду, хлоцикламиду, хлорпропамиду и др.).

Глибенкламид (даонил, манинил, эуглюкон)[править | править код]

При Т1/2, равном 10—15 ч, имеется возможность его однократного приема. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов, оказывает также гипохолестеролемическое действие. Блокирует АТФ-зависимые К+ каналы (3-клеток островков Лангерганса. Деполяризует мембраны (3-клеток, открывает потенциалзависимые Са2+ каналы, повышая уровень кальция внутри клетки, способствует выделению инсулина (3-клетками островков поджелудочной железы. Стимулирует пролиферацию островковых клеток, тормозит секрецию антагониста инсулина — глюкагона.

Препарат показан при сахарном диабете II типа.

Побочные эффекты: гипогликемия, тошнота, рвота, диарея, фотосенсибилизация, тромбоцитопения.

Производные аминокислот (репаглинид, патеглинид) блокируют АТФ-зависимые β-клетки, повышают их чувствительность к глюкозе. У них небольшой латентный период, большая продолжительность действия.

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон) повышают выделение инсулина β-клетками островков Лангерганса, а также чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину, сенсибилизируя инсулиновые рецепторы. Механизм действия связан с влиянием на рецепторы активаторов пероксисом.

К препаратам сульфонилмочевины второго поколения (помимо глибенкламида) относятся также гликлазид (диамикрон, предиан, диабетом), гликвидон (глюренорм), глипизед (глибинез, минидиаб), глизоксепид (продиабан).

Акарбоза (глюкобай) угнетает активность а-глюкозидазы, участвующей в разложении ди-, олиго- и полисахаридов. Это приводит к замедлению усвоения углеводов, снижает поглощение глюкозы из сахаридов. Препарат уменьшает суточные колебания сахара крови и приводит к снижению его среднего уровня.

Фармакокинетика: действующее вещество — акарбоза практически не всасывается и оказывает действие в просвете кишечника. Биодоступность составляет 1—2 %.

Побочные эффекты: боли в области эпигастрия, метеоризм, диарея. При приеме препарата в высоких дозах возможно повышение активности печеночных трансаминаз.

Применение в спортивной медицине и в практике спортивной подготовки[править | править код]

Сахароснижающие препараты для перорального применения уже нашли достаточно широкое распространение в спорте, особенно в бодибилдинге. Вместе с тем применение всех этих средств научно не обоснованно, что сильно повышает риск возможных побочных эффектов. Использование таких средств в спорте основывается на том, что манипулирование уровнем эндогенного инсулина, а также чувствительностью тканей к последнему вполне может осуществляться за счет упомянутых препаратов. Их популярность объясняется тем, что хотя теоретически они и могут привести в состояние выраженной гипогликемии, но на практике это намного менее вероятно по сравнению с инсулином, а эффективность их чрезвычайно высока. Такие препараты принимают как женщины, так и мужчины.

Производные сульфанилмочевины, особенно современных генераций, прямо воздействуют на β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, стимулируя продукцию и выброс эндогенного инсулина. Они также оказывают пострецепторное воздействие на чувствительность тканей к инсулину. Кроме того, они улучшают состояние сосудистой стенки, нормализуют микроциркуляцию и реологические свойства крови.

Таким образом, они способствуют улучшению метаболизма путем стимуляции выброса инсулина и повышения чувствительности к нему периферических тканей, а также трофики на периферии.

В бодибилдинге пероральные сахароснижающие средства используются, во-первых, для усиления выброса собственного инсулина и лучшей его усвояемости (что является наиболее безопасной формой применения препаратов данного класса), во-вторых, для усиления воздействия инсулина, вводимого извне (в среде культуристов считается, что сила воздействия инсулина может увеличиться в 1,5—2,5 раза).

В странах СНГ и Восточной Европы, в том числе и в Украине, в основном распространено применение двух препаратов: буформина и глибенкламида. Достаточно большой интерес в среде культуристов и к препарату из группы бигуанидов метформину, который в медицине используется для предупреждения развития диабета у взрослых. Наиболее популярным является буформин, поскольку он, будучи представителем бигуанидов, проявляет более “мягкое” действие по сравнению с производным сульфонилмочевины глибенкламидом. Тех, кто применяет все эти препараты, можно условно разделить на две группы: первые — это атлеты, которые боятся применять чистый инсулин, но все же хотели бы получить преимущества, которые он дает в виде усиленного анаболизма; вторые — те, кто принимают инсулин и хотят максимально усилить его воздействие.

Надо отметить, что применение инсулина и препаратов, стимулирующих поджелудочную железу, обычно происходит на фоне приема анаболических стероидов, т. е. действие инсулина и без того усилено, а когда еще дополнительно добавляют буформин, воздействие усиливается в 2,5—5 раз. В период приема комбинации инсулин—буформин атлет должен как никогда следить за уровнем сахара. Это связано с тем, что опасность возникновения гипогликемии чрезвычайно высока, и спортсмен обязан всегда иметь при себе что-нибудь сладкое. Буформин часто применяют атлеты параллельно с приемом препаратов соматотропина, для того чтобы повысить эффективность инсулина, а тот, в свою очередь, усилит действие гормона роста.

Распространена практика приема буформина в межсезонье, когда атлет не применяет анаболических стероидов и препаратов СТГ, но хочет иметь высокий уровень анаболизма.
Необходимо обратить особое внимание на тот факт, что препараты, предназначенные для стимуляции поджелудочной железы, хотя и обладают набором побочных эффектов, но все же намного безопаснее чистого инсулина, а эффект, которого можно добиться, как свидетельствует практика, иногда не уступает ему по силе. Это связано с тем, что все эти препараты можно применять намного дольше, чем инсулин, без видимого эффекта привыкания и последующего снижения выработки естественного инсулина. К тому же некоторые атлеты комбинируют прием буформина и глибенкламида, а данная комбинация, по их мнению, по своему гипогликемическому и анаболическому действию мало чем уступает инъекциям препаратов инсулина.

Известно также, что достаточно часто буформин используется в комбинации с кленбутеролом в конце курса, для того чтобы сохранить анаболизм на максимально высоком уровне. Это связано с тем фактом, что одной из причин падения уровня анаболизма после отмены анаболических стероидов является так называемый инсулин резистентный эффект (состояние, когда выработка инсулина сокращается в несколько раз). Вследствие этого происходит ухудшение углеводного обмена и значительно увеличивается выработка кортизола, уровень которого и без того повышен в конце курса. В большинстве случаев эту проблему удается решить приемом буформина.

Что же касается побочных эффектов пероральных сахароснижаюших средств, то они могут проявиться в виде тошноты, потери аппетита, поноса, металлического вкуса во рту. При правильном применении препаратов этого класса побочные действия проявляются крайне редко.

Несмотря на отсутствие сегодня научного обоснования применения сахароснижаюших пероральных средств в практике спортивной подготовки эти препараты, как указывалось, достаточно широко применяются атлетами. Это косвенно свидетельствует об их эффективности. При условии научного обоснования синтетические гипогликемические средства могут стать разумной альтернативой препаратам инсулина, которые опасны в силу возможности передозировки с развитием гипогликемической комы, сложны в хранении и транспортировке (требуют хранения в холодильнике) и входят в Список запрещенных веществ и методов, что исключает возможность их легального применения.

Формы выпуска препаратов[править | править код]

• Glibenclamidum — таблетки по 0,005 г
• Metforminum — таблетки по 0,25 г

Читайте также[править | править код]

• Пероральные сахаропонижающие средства
• Эксенатид
• Прамлинтид

Историческая справка

История использования пероральных гипогликемических препаратов (ПГП) берет начало еще в Средних веках, тогда для лечения сахарного диабета (СД) использовали растение Galega officinalis (французская лилия). В начале XIX века из него был выделен алкалоид галегин (изоамиленгуанидин), который в чистом виде оказался, однако, очень токсичным.

В 1918-1920 гг. были разработаны первые ПГП – производные гуанидина – бигуаниды. В дальнейшем, когда был открыт инсулин, их широкое применение в лечении СД было приостановлено. И только с 1957 г. бигуаниды (фенформин, буфор- мин, метформин) возвратились в клиническую практику. Первыми препаратами этой группы были фенформин и буформин, которые из-за высокого риска развития лактоацидоза и слабого гипогликемического действия вскоре были изъяты из употребления. В настоящее время из группы бигуанидов применяется один метформин.

Синтез первых производных сульфонилмочевины (ПСМ) осуществлен в 50-е гг. прошлого столетия (карбутамид – Германия, 1955 г. и толбутамид – США, 1956 г.) Гипогликемические свойства ПСМ были обнаружены случайно у получавших антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний. В связи с этим начался поиск производных сульфаниламидов с выраженным гипогликемическим эффектом. В 1969-1970-х гг. появились ПСМ II поколения (гли- бенкламид), а с 1972 г. – III поколения (гликлазид, гликвидон и глимепирид).

В 1997 г. для лечения СД 2 типа были разрешены препараты группы меглитини- дов (репаглинид, натеглинид).

Тиазолидиндионы (глитазоны) впервые вошли в клиническую практику в 1997 г. (троглитазон). В 2000 г. использование троглитазоны было запрещено из-за высокой гепатотоксичности. За ним были синтезированы пиоглитазон и розиглитазон. Однако, розиглитазон также исключен из списка ПГП, т. к. его использование повышало риск развития сердечно-сосудистых катастроф. В настоящее время из группы применяется только пиоглитазон.

Классификации ПГП

АТС классификация

А: Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм

А10 Антидиабетические препараты

А10В Пероральные гипогликемические препараты

А10ВА Бигуаниды

A10BA02 Метформин

А10ВВ Производные сульфонилмочевины

А10ВВ01 Глибенкламид

A10BB03 Толбутамид

А10ВВ06 Карбутамид

А10ВВ07 Глипизид

А10ВВ08 Гликвидон

А10ВВ09 Гликлазид

А10ВВ12 Глимепирид

АШВF Ингибиторы альфа-глюкозидазы

АШВF01 Акарбоза

АШВG Тиазолиндионы

АШВG02 Розиглитазон

Классификация ПГП

В настоящее время ПГП условно разделяют на 2 большие группы:

• Гипогликемические средства – производные сульфонилмочевины и меглитини- ды (глиниды). Препараты стимулируют синтез эндогенного инсулина (что сопровождается прибавкой веса) и способны вызывать гипогликемические состояния.
• Антигипергликемические средства – блокаторы альфа-глюкозидазы, бигуани- ды, тиазолидиндионы. Препараты улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на бета-клетки поджелудочной железы.Они не повышают уровень инсулина в крови и не вызывают гипогликемических состояний.

Классификация в зависимости от точки приложения фармакодинамического эффекта в организме

ПГП классифицируют также в зависимости от точки приложения их фармакодинамического эффекта в организме, что является главным критерием при выборе препарата (табл. 1):

• Тощая кишка. ПГП данной группы нарушают всасывание углеводов в кишечнике за счёт ингибирования фермента альфа-глюкозидазы (акарбоза).
• Поджелудочная железа. ПГП данной группы (секретогены) заставляют бета- клетки поджелудочной железы выделять эндогенный инсулин. Стимуляция секреции инсулина даёт два побочных эффекта: прибавка веса и риск развития гипогликемических состояний. К секретогенам относят:

п препараты сульфонилмочевины: глибенкламид, гликлазид, глимепирид;

° меглитиниды (глиниды): натеглинид, репаглинид.

• Периферические ткани. ПГП данной группы (сенситайзеры) повышают чувствительность периферических тканей и органов-мишеней к инсулину. Сенситайзеры включают в себя:

° бигуаниды: метформин (точка приложения – гепатоциты);

п тиазолидиндионы: пиоглитазон (точка приложения – жировая ткань).

Таблица 1

Примечания:

ИР – инсулинорезистентность;

11111′ – постпрандиальная гипергликемия.

Производные сульфанилмочевины (ПСМ)

• I поколение: карбутамид, толбутамид, хлорпропамид, толазамид.
• II поколение: гликвидон, гликлазид, глибенкламид, глипизид.
• III поколение: глимепирид.

Фармакокинетика

ПСМ хорошо всасываются в ЖКТ, однако совместный прием пищи или выраженная гипергликемия у пациента могут уменьшать скорость всасывания. При гипергликемии угнетается моторная функция ЖКТ, в результате чего нарушается абсорбция препарата. Поэтому ПСМ рекомендуют принимать за 30 мин. до приема пищи.

Глибенкламид имеет наименьший показатель биодоступности (табл. 2) среди всех ПСМ, однако недавно разработана его микронизированная форма, обладающая улучшенными фармакокинетическими показателями.

В крови большая часть ПСМ связывается с белками плазмы (90-99 %). Действие ПСМ обычно начинается спустя 2-3 ч. после приема (микронизированная форма гли- бенкламида – через 1 ч.). Несмотря на короткие периоды полувыведения, длительность действия ПСМ существенно больше, что дает возможность принимать их 12 раза в день. Это объясняется склонностью ПСМ к распределению и кумуляции в организме, а также формированием активных метаболитов. Глипизид выводится несколько быстрее остальных ПСМ, поэтому его приходится принимать 3-4 раза в сутки, в связи с этим была разработана его новая форма с замедленным высвобождением. Она имеет осмотическую оболочку, пропускающую жидкость внутрь таблетки с постепенным высвобождением активного вещества. Эта форма глипизида получила название гастроинтестинальная терапевтическая система (ГИТС) и его необходимо

принимать 1 раз в сутки.

Все ПСМ метаболизируются в печени, иногда с формированием активных метаболитов (глибенкламид, глимепирид). Выведение ПСМ осуществляется, как правило,

через почки с мочой и только гликвидон – на 95 % выводится с желчью через ЖКТ.

Таблица 2

Фармакокинетические характеристики ПСМ

Примечания:

МВ – модифицированного высвобождения; ЗВ – замедленного высвобождения.

Фармакодинамика и ведущие фармакодинамические эффекты

Гипогликемический эффект. Механизм действия ПСМ связан с их влиянием на бета-клетки поджелудочной железы. При активации сульфонилмочевинных рецепторов Р-клеток происходит закрытие АТФ-зависимых K-каналов и деполяризация мембран Р-клеток. Из-за деполяризации клеточных мембран происходит открытие Ca- каналов, и ионы Ca+ начинают поступать внутрь Р-клеток. Результатом этого становится высвобождение запасов инсулина из внутриклеточных гранул и выброс инсулина в кровь. Как результат, ПСМ повышают чувствительность Р-клеток к глюкозе крови, поэтому их применение оправдано только у пациентов с функционирующими Р-клетками. При правильно подобранном режиме приема основная часть стимулированного выброса инсулина происходит после приема пищи, когда уровень глюкозы крови повышается. Наибольшим сродством к АТФ-зависимым K-каналам Р-клеток обладает глибенкламид, который имеет наиболее выраженный сахароснижающий эффект среди всех ПСМ.

Экстрапанкреатические эффекты: некоторые ПСМ (особенно глимепирид) в небольшой степени увеличивают количество рецепторов инсулина и транспортеров глюкозы в мышечной и жировой тканях, за счет чего уменьшается инсулинорезистентность.

ПСМ стимулирует высвобождение соматостатина, тем самым они в некоторой степени подавляют секрецию глюкагона.

Протекторное действие характерно преимущественно препаратам II и III поколений:

• тормозят переход состояния нарушения толерантности к глюкозе в манифестный СД 2 типа;
• снижают риск развития ретино-, нейро- и нефропатии;
• улучшают гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияют на систему гемостаза и микроциркуляции;
• предупреждают развитие микроваскулитов, в т. ч. поражение сетчатой оболочки глаза;
• подавляют агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивают индекс относительной дезагрегации, повышают гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивают толерантность к гепарину, проявляют антиоксидантные свойства.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

ПСМ показаны при СД 2 типа, когда диета и физические нагрузки оказались неэффективными.

Производные сульфонилмочевины обладают наиболее выраженным гипогликемическим действием среди всех ПГП. Они снижают уровень гликирован- ного гемоглобина (HbA1c) на 1,5-2 %. Терапевтическая эффективность ПСМ II поколения, как минимум, в 100 раз выше по сравнению с ПСМ I поколения, что объясняет более редкое использование последних. Лечение рекомендуется начинать с более слабых препаратов (например, с гликлазида или глимепирида), а при неэффективности переходить на более сильные ПСМ (глибенкламид).

Обычно терапию препаратами ПСМ начинают с препаратов короткого действия (гликлазид, глипизид), для применения которых нет ограничений по возрасту и по состоянию функции почек. При необходимости дозу постепенно увеличивают (с интервалом в 1-2 недели). Глибенкламид можно принимать 1 раз/сут., он показан в более молодом возрасте, а пожилым больным его назначать не следует. Глимепирид также принимают 1 раз/сут., и он реже вызывает гипогликемию. Передозировка ПСМ может вызвать опасную гипогликемию, поэтому лечение начинают с минимальных доз (табл. 3). Если при приеме ПСМ развилась гипогликемия, его дозу необходимо снизить или отменить препарат.

ПСМ можно использовать как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими ПГП или инсулином.

Монотерапия ПСМ показана для компенсации СД 2 типа с нормальной массой тела и сниженным уровнем C-пептида. При этом необходимо помнить, что назначение двух ПСМ одновременно недопустимо. Со временем компенсация гипергликемии на фоне ПСМ у таких пациентов может ухудшаться из-за развития абсолютной недостаточности инсулина (при этом наблюдается прогрессирующее снижение массы тела, ацетонурия, кетоацидоз, значительное снижение C-пептида в плазме). При истинном дефиците инсулина показано назначение инсулина.

Таблица 3

Клиническая характеристика ПСМ второй и третьей генераций

В качестве комбинированной терапии ПСМ чаще сочетают с метформином. Это, как правило, пациенты с избыточной массой тела, у которых монотерапия метформином не принесла успеха. При достижении стойкой компенсации заболевания необходимо снизить дозу ПСМ и вернуться к монотерапии метформином. Необходимо избегать назначения очень высоких доз ПСМ, поскольку, с одной стороны, увеличивается риск развития гипогликемических состояний, а с другой – постоянная стимуляция Р-клеток приводит к их истощению, развитию периферической инсулинорезистентности и формированию резистентности к действию ПСМ. При неэффективности комбинации ПСМ + метформин или при наличии противопоказаний к назначению мет- формина можно использовать комбинацию ПСМ + тиазолидиндионы.

Побочные действия

• Гипогликемия (возможна при передозировке препарата, пропуске пищи, злоупотреблении алкоголем).
• Диспепсические расстройства (в том числе тошнота, рвота, диарея), холестаз, повышение массы тела.
• Обратимые лейкопения, тромбоцитопения, в отдельных случаях – апластическая и гемолитическая анемия.
• Аллергические реакции (зуд, кожная сыпь, артралгия, повышение температуры тела, протеинурия).
• В начале лечения возможно преходящее расстройство аккомодации, фоточувствительность.

Противопоказания

• Сахарный диабет 1 типа.
• Беременность и кормление грудью.
• Гиперчувствительность (в том числе к сульфаниламидным препаратам, тиазид- ным диуретикам).
• Тяжёлые формы СД (при выраженной недостаточности бета-клеток, когда требуется инсулинотерапия), кетоацидоз, диабетическая прекома и кома.
• Нарушения функции щитовидной железы (некомпенсированный гипо- или ги- пертиреоз)
• Нарушение функции печени и почек.
• Лейкопения.
• Кахексия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При совместном применении ПСМ с сульфаниламидами, тетрациклинами, фторхинолонами, непрямыми антикоагулянтами, салицилатами возможно усиление сахароснижающего действия (риск гипогликемии).

Употребление алкогольных напитков также усиливает сахароснижающий эффект. Кроме того, ПСМ могут вызывать на фоне приёма алкоголя антабусоподобные реакции (тахикардия, головная боль, чувство жара).

Сочетание препаратов сульфонилмочевины с диуретиками тиазидового ряда или антагонистами кальция может вести к ослаблению сахароснижающего эффекта: тиазиды (гипотиазид) препятствуют открытию калиевых каналов, антагонисты кальция (нифедипин, дилтиазем, верапамил) нарушают поступление ионов кальция в Р-клетки поджелудочной железы.