Сведения о механизмах действия о терапевтических и побочных действиях

Многие лекарства имеют одинаковый механизм действия и, следовательно, могут быть объединены в группы и подгруппы. Количество различных фармакологических групп (подгрупп) ограничивается десятками. Лекарственные препараты и фармгруппы изучаются будущим врачом в институте, но для глубокого понимания фармакологии требуется немало специальных знаний и опыт работы в клинике. Однако и неспециалисту полезно попытаться понять хотя бы общие принципы действия лекарств. Тогда пациент сможет вести более аргументированный диалог с врачом, что повысит эффективность их общения. Давайте попробуем разобраться, что же происходит внутри нас, когда мы принимаем лекарство?

Под действием лекарств в организме не происходит новых биохимических реакций или физиологических процессов. Большинство лекарств только стимулируют, имитируют, угнетают или полностью блокируют действие внутренних посредников, передающих сигналы между различными органами и системами через биологические субстраты.

Каждое звено механизма обратной связи участвует в регулировании функций клетки и целого организма, а, следовательно, может служить “мишенью” – биологическим субстратом – для лекарственных средств. Из двух участников реакции “лекарство + биологический субстрат” первый обычно хорошо известен, специалисты знают его структуру и свойства. О втором зачастую информация более скудная: хотя последние 10-20 лет интенсивно изучается структура и функции различных биологических субстратов, однако до полной ясности пока еще далеко.

Многие ферменты являются “мишенями” для лекарств. Лекарства могут угнетать или – реже – повышать активность этих ферментов, а также являться для них “ложными” субстратами. Например, угнетающими активность (ингибирующими) ферментов средствами являются ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (глава 3.9), некоторые противоопухолевые препараты (метотрексат), а ложным субстратом – метилдофа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (каптоприл и эналаприл) широко применяются в качестве понижающих артериальное давление (гипотензивных) средств (глава 3.5). Изменяя активность ферментов, лекарства изменяют внутриклеточные процессы и тем самым обеспечивают лечебный эффект.

В основе фармакологического действия лекарств лежит их физико-химическое или химическое взаимодействие с такими “мишенями”. Возможность взаимодействия лекарства с биологическим субстратом зависит в первую очередь от химического строения каждого из них. Последовательность расположения атомов, пространственная конфигурация молекулы, величина и расположение зарядов, подвижность фрагментов молекулы относительно друг друга влияют на прочность связи и, тем самым, на силу и продолжительность фармакологического действия. Молекула лекарственного вещества в большинстве случаев имеет очень маленький размер по сравнению с биологическими субстратами, поэтому она может соединяться только с небольшим фрагментом макромолекулы рецептора. При любой реакции между лекарством и биологическим субстратом образуется химическая связь (смотри главу 1.4).

Из школьного курса химии известно, что связь между двумя различными веществами может быть обратимой или необратимой, временной или прочной. Она образуется благодаря электростатическим и ван-дер-ваальсовым силам, водородным и гидрофобным взаимодействиям. Прочные ковалентные связи между лекарством и биологическим субстратом встречаются редко. Например, некоторые противоопухолевые средства за счет ковалентного взаимодействия “сшивают” соседние спирали ДНК, являющейся в данном случае субстратом, и необратимо повреждают ее, вызывая гибель опухолевой клетки.

Итак, есть сигнальные молекулы (медиаторы, гормоны, эндогенные биологически активные вещества), и есть биологические субстраты, с которыми эти молекулы взаимодействуют. Лекарства, введенные в организм, могут воспроизводить или блокировать эффекты естественных сигнальных молекул, изменяя тем самым функции клеток, тканей, органов и систем органов. Этим определяется фармакологическое действие лекарств (таблица 2.5.1).

Таблица 2.5.1. Основные принципы действия лекарственных средств (ЛС)

Воспроизведение действия (миметический эффект) наблюдается в тех случаях, когда молекула лекарственного вещества и естественная сигнальная молекула очень похожи: имеют высокое соответствие физико-химических свойств и структуры, обеспечивающих одинаковые внутриклеточные изменения. Результатом взаимодействия лекарства с рецептором в этом случае является активация или торможение определенной функции клеток в полном соответствии с действием эндогенной (внутренней) сигнальной молекулы. Подобным образом действуют очень многие аналоги гормонов и медиаторов (глава 3.1, глава 3.2, глава 3.3). Цель создания подобных лекарств – получение препаратов с более выраженным, стабильным и длительным по сравнению с медиатором (адреналин, ацетилхолин, серотонин и другие) действием, а также восполнение дефицита медиатора или гормона и, соответственно, их функций.

Конкурентное действие (блокирующий, литический эффект) встречается часто и присуще лекарствам, которые лишь частично похожи на сигнальную молекулу (например, медиатор). В этом случае лекарство способно связываться с одним из участков рецептора, но оно не вызывает комплекса реакций, сопутствующих действию естественного медиатора. Такое лекарство как бы создает над рецептором защитный экран, препятствуя его взаимодействию с естественным медиатором, гормоном и так далее. Конкурентная борьба за рецептор, называемая антагонизмом (отсюда и название лекарств – антагонисты), позволяет корректировать физиологические и патологические реакции. Подобным образом действуют адрено-, холино- и гистаминолитики (глава 3.2, глава 3.7, глава 3.10).

Следующий тип взаимодействия лекарства с рецептором называют неконкурентным, и в этом случае молекула лекарства связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на рядом расположенном участке, то есть действует опосредованно. При этом происходит изменение пространственной структуры рецептора, вызывающее раскрытие или закрытие его для естественного медиатора. В этих случаях рецептор для лекарства и рецептор для медиатора не совпадают, но находятся в одном рецепторном комплексе, и лекарство не вступает в прямое взаимодействие с рецептором. Ярким примером лекарств, действующих по этому типу, являются бензодиазепины – большая группа структурно родственных соединений, обладающих анксиолитическими, снотворными и противосудорожными свойствами (глава 3.1). Соединяясь со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые взаимосвязаны с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), лекарственное средство изменяет пространственную конфигурацию ГАМК-рецепторов и увеличивает прочность их связи с субстратом – гамма-аминомасляной кислотой. В результате усиливается тормозящее влияние этого медиатора на центральную нервную систему, чем обеспечивается лечебный эффект препаратов.

Некоторые лекарства способны повышать или понижать синтез естественных регуляторов (медиаторов, гормонов и так далее), влиять на процессы их накопления в клетках или ферментного разрушения. Подробнее такие эффекты будут рассмотрены, в частности, в главе 3.1, посвященной средствам, влияющим на функции центральной нервной системы.

Механизм действия лекарств на молекулярном и клеточном уровнях имеет очень большое значение, но не менее важно знать, на какие физиологические процессы влияет препарат, то есть каковы его эффекты на системном уровне. Возьмем, к примеру, лекарственные средства, снижающие артериальное давление. Один и тот же результат – снижение давления – может быть достигнут разными способами:

1) угнетением сосудодвигательного центра (магния сульфат);

2) угнетением передачи возбуждения в вегетативной нервной системе (ганглиоблокаторы);

3) ослаблением работы сердца, уменьшением его ударного и минутного объемов (бета-адреноблокаторы);

4) расширением сосудов (альфа-адреноблокаторы и средства, расслабляющие гладкую мускулатуру – спазмолитики);

5) уменьшением объема циркулирующей крови (мочегонные средства);

6) снижением активности системы ренин-ангиотензин (ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов) и другие.

Таким образом, одни и те же фармакологические эффекты (увеличение частоты сокращений сердца, расширение бронхов, устранение боли и так далее) можно получить с помощью нескольких препаратов, имеющих различные механизмы действия.

Еще один пример – кашель. Если кашель обусловлен воспалением дыхательных путей, назначают противокашлевые средства периферического действия, причем, часто комбинируют их с отхаркивающими препаратами. Кашель у больных туберкулезом или при новообразованиях бронхов устраняют центрально действующие наркотические анальгетики (кодеин). А в детской практике в тяжелых случаях коклюша кашель лечат введением нейролептика хлорпромазина (препарат Аминазин).

Выбор лекарства, необходимого конкретному больному, осуществляет врач, руководствуясь знанием механизма действия лекарственных препаратов и обусловленных им терапевтических и побочных эффектов. Мы надеемся, что теперь вам стало понятнее, как сложен этот выбор, и какими знаниями и опытом надо обладать, чтобы правильно его сделать.

Но поскольку все органы и системы взаимосвязаны, то какие-либо изменения функции одного органа или системы вызывают сдвиги в работе других органов и систем. Кроме того, субстраты для взаимодействия могут находиться в разных органах, что также обеспечивает их взаимосвязь. Она проявляется как на физиологическом, так и на биохимическом уровнях, определяя неоднозначность и многогранность действия лекарств, наличие не только лечебного, но и побочного действия у большинства препаратов.

Так, расширение сосудов и понижение артериального давления при приеме нитроглицерина сопровождаются рефлекторным повышением частоты сердечных сокращений, а также обусловленной расширением сосудов головного мозга, так называемой нитратной головной болью. Атропин, обладающий выраженными спазмолитическими свойствами, за счет своего механизма действия может нарушить отток внутриглазной жидкости, вызвав приступ глаукомы, и так далее.

На взаимодействие лекарств с биологическим субстратами, а, соответственно, и на эффекты препарата, большое влияние оказывают прием пищи, алкоголя, возраст пациента, одновременный прием других препаратов и еще ряд факторов, роль которых рассматривается в следующих главах.

Литература

1. Аничков С.В., Беленький М.Л. Учебник фармакологии. – МЕДГИЗ ленинградское объединение, 1955.
2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. – М.: Универсум, 1993. – 398 с.
3. Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии: Руководство и справочник для врачей и студентов. – М.: IMP-Медицина, 1996. – 560 с.
4. Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Бертрама Г. Катцунга; Пер. с англ. под ред. докт. мед. наук, проф. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. – М. – СПб.: Бином – Невский диалект, 1998. – Т. 1, 2.
5. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. – 352 с.
6. Кудрин А.Н., Пономарев В.Д., Макаров В.А. Рациональное применение лекарств: серия “Медицина”. – М.: Знание, 1977.
7. Современная медицинская энциклопедия. / Под ред. Р. Беркоу, М. Бирса, Р Боджина, Э.Флетчера. Пер. с англ. под общей ред. Г.Б. Федосеева. – СПб.: Норинт, 2001 – 1264 с.: ил.
8. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
9. Энциклопедический словарь медицинских терминов / Гл. ред. Б.В. Петровский. В 3-х томах – М.: Советская энциклопедия, 1982. – Т. 1, 2, 3.