Торвакард показания к применению и противопоказания
Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà ïðåïàðàòà Òîðâàêàðä
Àòîðâàñòàòèí — ñåëåêòèâíûé êîíêóðåíòíûé èíãèáèòîð ðåäóêòàçû ìåòèëãëþòàðèë-êîýíçèìà À (ÃÌÃ-ÊoÀ) — ýíçèìà, ðåãóëèðóþùåãî ñêîðîñòü ïðåîáðàçîâàíèÿ ÃÌÃ-ÊîÀ â ìåâàëîíàò — ïðåêóðñîð ñòåðîëîâ (â òîì ÷èñëå ÕÑ). Ó ïàöèåíòîâ ñ ãîìî- è ãåòåðîçèãîòíîé íàñëåäñòâåííîé ãèïåðõîëåñòåðèíåìèåé, íåíàñëåäñòâåííûìè ôîðìàìè ãèïåðõîëåñòåðèíåìèè è ñî ñìåøàííîé äèñëèïèäåìèåé ïðèìåíåíèå àòîðâàñòàòèíà ñíèæàåò îáùèé óðîâåíü ÕÑ, ÕÑ ËÏÍÏ è àïîëèïîïðîòåèíà Â. Àòîðâàñòàòèí òàêæå ñíèæàåò êîíöåíòðàöèþ ËÏÎÍÏ è ÒÃ.
Ïðåïàðàò ñíèæàåò óðîâåíü ÕÑ è ëèïîïðîòåèäîâ â ïëàçìå êðîâè ïóòåì óãíåòåíèÿ ÃÌÃ-ÊoÀ-ðåäóêòàçû, ñèíòåçà ÕÑ â ïå÷åíè è óâåëè÷åíèÿ êîëè÷åñòâà ðåöåïòîðîâ ËÏÍÏ íà ïîâåðõíîñòè ãåïàòîöèòîâ, ÷òî óñèëèâàåò çàõâàò è êàòàáîëèçì ËÏÍÏ.
Àòîðâàñòàòèí áûñòðî âñàñûâàåòñÿ ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ; ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 1–2 ÷. Ñêîðîñòü âñàñûâàíèÿ è êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè ïîâûøàþòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå ïðåïàðàòà. Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü àòîðâàñòàòèíà ñîñòàâëÿåò îêîëî 12%, à ñèñòåìíàÿ äîñòóïíîñòü èíãèáèðóþùåé àêòèâíîñòè îòíîñèòåëüíî ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû — îêîëî 30%.
Àòîðâàñòàòèí ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â îðòî- è ïàðàãèäðîêñèëèðîâàííûå ïðîèçâîäíûå è ðàçíûå ïðîäóêòû β-îêèñëåíèÿ. In vitro óãíåòåíèå ÃÌÊ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû îðòî- è ïàðà-ãèäðîêñèë-ìåòàáîëèòàìè ýêâèâàëåíòíî óãíåòåíèþ àòîðâàñòàòèíîì. Ïðèáëèçèòåëüíî 70% öèðêóëèðóþùåé èíãèáèòîðíîé àêòèâíîñòè ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû ïðèíàäëåæèò àêòèâíûì ìåòàáîëèòàì. Èññëåäîâàíèÿ in vitro óêàçûâàþò íà âàæíîñòü ìåòàáîëèçìà àòîðâàñòàòèíà ïå÷åíî÷íûì öèòîõðîìîì P450 3A4 ñîîòâåòñòâåííî ïîâûøåííûì ïëàçìàòè÷åñêèì êîíöåíòðàöèÿì àòîðâàñòàòèíà ó ëþäåé, îäíîâðåìåííî ïîëó÷àþùèõ ýðèòðîìèöèí, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ èçâåñòíûì èíãèáèòîðîì èçîýíçèìà. Ïðè èññëåäîâàíèÿõ in vitro òàêæå óñòàíîâëåíî, ÷òî àòîðâàñòàòèí ÿâëÿåòñÿ ñëàáûì èíãèáèòîðîì öèòîõðîìà P450 3A4. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå àòîðâàñòàòèíà è òåðôåíàäèíà — ñîåäèíåíèÿ, êîòîðîå â îñíîâíîì ìåòàáîëèçèðóåòñÿ öèòîõðîìîì P450 3A4, íå äàëî çíà÷èìîãî ýôôåêòà ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè òåðôåíàäèíà â ïëàçìå êðîâè. Ñëåäîâàòåëüíî, ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî àòîðâàñòàòèí áóäåò çíà÷èòåëüíî èçìåíÿòü ôàðìàêîêèíåòèêó äðóãèõ ñóáñòðàòîâ öèòîõðîìà P450 3A4.
Àòîðâàñòàòèí è åãî ìåòàáîëèòû ÷àñòè÷íî âûâîäÿòñÿ ñ æåë÷üþ ïîñëå ïå÷åíî÷íîãî è âíåïå÷åíî÷íîãî ìåòàáîëèçìà. Òåì íå ìåíåå, ïðåïàðàò, âåðîÿòíî, íå ïðîõîäèò ÷åðåç ýíòåðîïå÷åíî÷íóþ ðåöèðêóëÿöèþ. Ñðåäíèé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ àòîðâàñòàòèíà èç ïëàçìû êðîâè ÷åëîâåêà ñîñòàâëÿåò îêîëî 14 ÷. Ïîëóïåðèîä èíãèáèòîðíîé àêòèâíîñòè ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 20–30 ÷ â ñâÿçè ñ ïðèñóòñòâèåì àêòèâíûõ ìåòàáîëèòîâ. Ìåíåå 2% äîçû àòîðâàñòàòèíà ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèåìå âûâîäèòñÿ ñ ìî÷îé.
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Òîðâàêàðä
Ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûìè óðîâíÿìè ÕÑ, ÕÑ ËÏÍÏ, àïîëèïîïðîòåèíà  è ÒÃ; ïàöèåíòîâ ñ ïåðâè÷íîé ãèïåðõîëåñòåðèíåìèåé (ãåòåðîçèãîòíîé ôîðìîé ñåìåéíîé ãèïåðõîëåñòåðèíåìèè è ïîëèãåííîé ãèïåðõîëåñòåðèíåìèåé) è ñìåøàííîãî âèäà (êîìáèíèðîâàííîé) ãèïåðëèïèäåìèè, ñîîòâåòñòâóþùåé òèïó IIà èëè òèïà IIb ïî Ôðåäðèêñîíó, ïîâûøåííûìè óðîâíÿìè Òà (òèïà IV ïî Ôðåäðèêñîíó) è ïàöèåíòàì ñ äèñáåòàëèïîïðîòåèíåìèåé (òèïà III ïî Ôðåäðèêñîíó), åñëè ýôôåêò ñîáëþäåíèÿ ñïåöèàëüíîé äèåòû áûë íåäîñòàòî÷íûì. Òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì ïðîâîäèòñÿ ïðè ïðîäîëæåíèè ñîáëþäåíèÿ ñïåöèàëüíîé äèåòû.
Äëÿ ñíèæåíèÿ îáùåãî óðîâíÿ ÕÑ è ÕÑ ËÏÍÏ ó ïàöèåíòîâ ñ ãîìîçèãîòíîé íàñëåäñòâåííîé ãèïåðõîëåñòåðèíåìèåé, åñëè äèåòà è äðóãèå íåôàðìàêîëîãè÷åñêèå òåðàïåâòè÷åñêèå äåéñòâèÿ íå äàëè äîñòàòî÷íîãî ýôôåêòà.
Äëÿ âòîðè÷íîé ïðîôèëàêòèêè èíôàðêòà ìèîêàðäà, óìåíüøåíèÿ ðèñêà ñìåðòè èëè ïîâòîðíîé ãîñïèòàëèçàöèè ïî ïîâîäó ñòåíîêàðäèè ó ïàöèåíòîâ ñ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûìè çàáîëåâàíèÿìè è/èëè ñ äèñëèïèäåìèåé.
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Òîðâàêàðä
Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ Òîðâàêàðäîì ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèäåðæèâàòüñÿ ñòàíäàðòíîé äèåòû, ñíèæàþùåé óðîâåíü ÕÑ; òàêîé äèåòû íåîáõîäèìî ïðèäåðæèâàòüñÿ íà ïðîòÿæåíèè âñåãî êóðñà ëå÷åíèÿ àòîðâàñòàòèíîì.
Ëå÷åíèå, êàê ïðàâèëî, íà÷èíàþò ñ 10 ìã àòîðâàñòàòèíà 1 ðàç â ñóòêè. Äîçèðîâàíèå èçìåíÿþò èíäèâèäóàëüíî ñîîòâåòñòâåííî ñ èñõîäíûì çíà÷åíèåì óðîâíÿ ÕÑ ËÏÍÏ ïî ñðàâíåíèþ ñ öåëåâûìè óðîâíÿìè ÕÑ ËÏÍÏ è â çàâèñèìîñòè îò ðåàêöèè ïàöèåíòà íà ïðîâîäèìóþ òåðàïèþ. Äîçèðîâàíèå êîððèãèðóåòñÿ â òå÷åíèå 4 íåä ëå÷åíèÿ, ïðè íåîáõîäèìîñòè — áîëüøå. Ìàêñèìàëüíàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 80 ìã àòîðâàñòàòèíà â ñóòêè.
Ïåðâè÷íàÿ ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ è ñìåøàííàÿ ãèïåðëèïèäåìèÿ
 áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ äîñòàòî÷íî äîçû 10 ìã îäèí ðàç â ñóòêè. Ðåçóëüòàò ëå÷åíèÿ çàìåòåí ÷åðåç 2 íåä, ñòàáèëüíûé ìàêñèìàëüíûé òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò — ÷åðåç 4 íåä.
Ãîìîçèãîòíàÿ íàñëåäñòâåííàÿ ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ
 èññëåäîâàíèè, ãäå àòîðâàñòàòèí ïðèìåíÿëè ó ïàöèåíòîâ ñ ãîìîçèãîòíîé íàñëåäñòâåííîé ãèïåðõîëåñòåðèíåìèåé, áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ ðåàãèðîâàëè íà ëå÷åíèå àòîðâàñòàòèíîì â äîçå 80 ìã, âûçûâàÿ â áîëåå 15% ñëó÷àÿõ (18–45%) ñíèæåíèå ÕÑ ËÏÍÏ.
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ïîðàæåíèå ïî÷åê íå âëèÿåò íè íà ïëàçìàòè÷åñêóþ êîíöåíòðàöèþ, íè íà âëèÿíèå Òîðâàêàðäà íà óðîâåíü ÕÑ ËÏÍÏ. Ïîýòîìó íåò íåîáõîäèìîñòè â êîððåêöèè äîçû ó òàêèõ áîëüíûõ.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Èíôîðìàöèÿ îòíîñèòåëüíî ëå÷åíèÿ äåòåé îãðàíè÷åíà ïðèìåíåíèåì àòîðâàñòàòèíà â äîçå äî 80 ìã â ñóòêè ó 8 ïàöèåíòîâ (äåòè â âîçðàñòå äî 14 ëåò) ñ ãîìîçèãîòíîé íàñëåäñòâåííîé ãèïåðõîëåñòåðèíåìèåé.  ðåçóëüòàòå èññëåäîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ íå îòìå÷àëè íè êëèíè÷åñêèõ, íè áèîõèìè÷åñêèõ îòêëîíåíèé.
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà
Ðàçíèöû ìåæäó ïàöèåíòàìè ïðåêëîííîãî âîçðàñòà è ïàöèåíòàìè äðóãèõ âîçðàñòíûõ ãðóïï îòíîñèòåëüíî áåçîïàñíîñòè, ýôôåêòèâíîñòè èëè äîñòèæåíèÿ ðåçóëüòàòîâ ëå÷åíèÿ íå âûÿâëåíî.
Òàáëåòêó íóæíî ïðèíèìàòü öåëîé, çàïèâàÿ äîñòàòî÷íûì êîëè÷åñòâîì âîäû.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Òîðâàêàðä
Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ëþáîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà; îñòðîå çàáîëåâàíèå ïå÷åíè; ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü; ïîâûøåííûé óðîâåíü ïå÷åíî÷íûõ òðàíñàìèíàç â ñûâîðîòêå êðîâè (áîëåå ÷åì â 3 ðàçà); ïåðèîä áåðåìåííîñòè è êîðìëåíèÿ ãðóäüþ.
 ñâÿçè ñ îòñóòñòâèåì îïûòà ëå÷åíèÿ àòîðâàñòàòèíîì äåòåé åãî äîëæíû íàçíà÷àòü òîëüêî ñïåöèàëèñòû äëÿ ëå÷åíèÿ ñåðüåçíûõ ôîðì ãèïåðõîëåñòåðèíåìèè ó äåòåé, à òàêæå ãîìîçèãîòíîé ôîðìû íàñëåäñòâåííîé ãèïåðõîëåñòåðèíåìèè, îñîáåííî ïðè íàëè÷èè âûñîêîãî ðèñêà ðàçâèòèÿ ðàííåãî àòåðîñêëåðîçà è åãî êëèíè÷åñêèõ îñëîæíåíèé.
Ïîáî÷íûå ýôôåêòû ïðåïàðàòà Òîðâàêàðä
Íàèáîëåå ÷àñòûìè ïîáî÷íûìè ýôôåêòàìè (1% è áîëüøå), êîòîðûå îòìå÷àëè ïðè ëå÷åíèè Òîðâàêàðäîì, áûëè òàêèå:
îáùèå: ãîëîâíàÿ áîëü, àñòåíèÿ, áîëü â æèâîòå, àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, áîëü â ñïèíå, ãðóäè, îáùàÿ óòîìëÿåìîñòü;
ÆÊÒ: äèñïåïñèÿ, òîøíîòà, ðâîòà, àíîðåêñèÿ, ãåïàòèò, ïàíêðåàòèò, õîëåñòàòè÷åñêàÿ æåëòóõà, ìåòåîðèçì, çàïîð, äèàðåÿ;
ÖÍÑ: ìèàëãèÿ, ïàðåñòåçèÿ, ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ, ãîëîâîêðóæåíèå, àìíåçèÿ;
îïîðíî-äâèãàòåëüíûé àïïàðàò: ìèàëãèÿ, ìèîçèò, ìèîïàòèÿ, àðòðàëãèÿ, ðàáäîìèîëèç;
êîæà è ñëèçèñòûå îáîëî÷êè: çóä, àëîïåöèÿ, âåçèêóëåçíûå âûñûïàíèÿ, óðòèêàðíàÿ ñûïü, ìóëüòèôîðìíàÿ ýðèòåìà, òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé íåêðîëèç, ñèíäðîì Ñòèâåíñà — Äæîíñîíà;
ìî÷åïîëîâàÿ ñèñòåìà: ýðåêòèëüíàÿ äèñôóíêöèÿ;
íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà è ïèòàíèÿ: ãèïîãëèêåìèÿ, ãèïåðãëèêåìèÿ, ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè/ýäåìû, óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà;
ãåìàòîëîãè÷åñêàÿ è ëèìôàòè÷åñêàÿ ñèñòåìû: òðîìáîöèòîïåíèÿ.
Îñîáûå óêàçàíèÿ ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Òîðâàêàðä
Íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå ïðè îñòðûõ ñîñòîÿíèÿõ ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîãî êîëëàïñà â ñâÿçè ñ ðàáäîìèîëèçîì, íàïðèìåð ïðè õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâàõ, òðàâìàõ, ýíäîêðèííûõ è ýëåêòðîëèòíûõ íàðóøåíèÿõ, ïðè ãèïîòåíçèè, íåêîíòðîëèðóåìûõ êîíâóëüñèâíûõ ñîñòîÿíèÿõ è îñòðûõ èíôåêöèÿõ.
Âëèÿíèå íà ïå÷åíü
Êàê è äëÿ äðóãèõ ãèïîëèïèäåìè÷åñêèõ âåùåñòâ ýòîé æå ãðóïïû, îòìå÷àëè ïîâûøåíèå óðîâíÿ ïå÷åíî÷íûõ òðàíñàìèíàç ïðè ëå÷åíèè àòîðâàñòàòèíîì (áîëåå ÷åì â 3 ðàçà). Ôóíêöèþ ïå÷åíè íåîáõîäèìî îïðåäåëÿòü äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ è ïåðèîäè÷åñêè íà ïðîòÿæåíèè âñåãî êóðñà ëå÷åíèÿ. Ïðè ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ òðàíñàìèíàç ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì äî íîðìàëèçàöèè ïîêàçàòåëåé, ïðè ýòîì äîçó Òîðâàêàðäà íåîáõîäèìî ñíèçèòü èëè îòìåíèòü ëå÷åíèå.
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ íå ðåêîìåíäóåòñÿ óïîòðåáëÿòü àëêîãîëüíûå íàïèòêè. Ïðèìåíåíèå Òîðâàêàðäà íå âëèÿåò íà âûïîëíåíèå ðàáîò, òðåáóþùèõ ïîâûøåííîãî âíèìàíèÿ, ñêîðîñòè ïñèõè÷åñêèõ è ôèçè÷åñêèõ ðåàêöèé (óïðàâëåíèå òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè, âûñîòíûå ðàáîòû è ò.ï.).
Âëèÿíèå íà îïîðíî-äâèãàòåëüíûé àïïàðàò
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ Òîðâàêàðäîì ìîãóò îòìå÷àòü ìèàëãèþ. Ïàöèåíòîâ íóæíî ïðåäóïðåäèòü î âîçìîæíîì âîçíèêíîâåíèè áîëè â ìûøöàõ, âûðàæåííîé ñëàáîñòè ìûøö, èíîãäà ñ ïîâûøåíèåì òåìïåðàòóðû.  ñëó÷àÿõ ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ êðåàòèíèí ôîñôàòêèíàçû (ÊÔÊ), óòî÷íåííîãî èëè âåðîÿòíîãî äèàãíîçà ìèîïàòèè, ëå÷åíèå Òîðâàêàðäîì íóæíî íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü.
Âçàèìîäåéñòâèÿ ïðåïàðàòà Òîðâàêàðä
Ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ìèîïàòèè êàê ïîáî÷íîãî äåéñòâèÿ ñòàòèíîâ âûøå ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè: öèêëîñïîðèíà, ôèáðèíîâîé êèñëîòû è åå ïðîèçâîäíûõ, ìàêðîëèäíûõ àíòèáèîòèêîâ, àíòèìèêîòè÷åñêèõ àçîëîâ èëè íèàöèíà.
Àìëîäèïèí: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè 80 ìã àòîðâàñòàòèíà è 10 ìã àìëîäèïèíà íå âûÿâëåíî èçìåíåíèé ôàðìàêîêèíåòèêè Òîðâàêàðäà.
Àíòèïèðèí: ïîñêîëüêó Òîðâàêàðä íå èçìåíÿåò ôàðìàêîêèíåòèêó àíòèïèðèíà, âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, ìåòàáîëèçèðóþùèìèñÿ ñ ïîìîùüþ öèòîõðîìà, ìàëîâåðîÿòíî.
Ýðèòðîìèöèí/êëàðèòðîìèöèí: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå àòîðâàñòàòèíà è ýðèòðîìèöèíà (ïî 500 ìã 4 ðàçà â ñóòêè) èëè êëàðèòðîìèöèíà (ïî 500 ìã 2 ðàçà â ñóòêè), èçâåñòíûõ èíãèáèòîðîâ öèòîõðîìà P450 3A4, ïðèâåëî ê ðîñòó ïëàçìàòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè àòîðâàñòàòèíà.
Äèãîêñèí: îäíîâðåìåííîå ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå äèãîêñèíà è 10 ìã àòîðâàñòàòèíà íå èçìåíÿëî ïëàçìàòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè äèãîêñèíà ïðè ñòàáèëüíîì ñîñòîÿíèè. Òåì íå ìåíåå êîíöåíòðàöèÿ äèãîêñèíà ïîâûøàëàñü ïðèáëèçèòåëüíî íà 20% ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè äèãîêñèíà è àòîðâàñòàòèíà â äîçå 80 ìã 1 ðàç â ñóòêè. Íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ Òîðâàêàðä è äèãîêñèí ñ öåëüþ êîððåêöèè äîçû äèãîêñèíà.
Ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, ñîäåðæàùèõ íîðýòèñòåðîí è ýòèíèëýñòðàäèîë, óâåëè÷èâàëî çíà÷åíèå AUC äëÿ íîðýòèñòåðîíà ïðèáëèçèòåëüíî íà 30%, ýòèíèëýñòðàäèîëà — íà 20%. Òàêîå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü ïðè âûáîðå ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ æåíùèíàìè, êîòîðûå ïîëó÷àþò Òîðâàêàðä.
Õîëåñòèïîë: ïëàçìàòè÷åñêàÿ êîíöåíòðàöèÿ àòîðâàñòàòèíà ñíèæàëàñü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè àòîðâàñòàòèíà è õîëåñòèïîëà (ïðèáëèçèòåëüíî íà 25%) ïðè áîëåå âûðàæåííîì ãèïîëèïèäåìè÷åñêîì ýôôåêòå, ÷åì ó îäíîãî ïðåïåðàòà.
Àíòàöèäû: ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèåìå àíòàöèäîâ, ñîäåðæàùèõ ãèäðîêñèä ìàãíèÿ è àëþìèíèÿ âìåñòå ñ Òîðâàêàðäîì, ïëàçìàòè÷åñêàÿ êîíöåíòðàöèÿ àòîðâàñòàòèíà è åãî àêòèâíûõ ìåòàáîëèòîâ ñíèæàëàñü ïðèáëèçèòåëüíî íà 35%, íî ñíèæåíèå óðîâíÿ ÕÑ ËÏÍÏ íå èçìåíÿëîñü.
Âàðôàðèí: ñðàâíèòåëüíûå èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ âàðôàðèíà è àòîðâàñòàòèíà íå âûÿâèëè íèêàêèõ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ âçàèìîäåéñòâèé.
Ôåíàçîí: ïîñêîëüêó àòîðâàñòàòèí íå âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó ôåíàçîíà, íå ïðåäóñìîòðåííû âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, ìåòàáîëèçèðóþùèìèñÿ ïîñðåäñòâîì òåõ æå öèòîõðîìíûõ èçîýíçèìîâ.
Öèìåòèäèí: ïðè èññëåäîâàíèè ñî÷åòàííîãî ïðèìåíåíèÿ öèìåòèäèíà è àòîðâàñòàòèíà íå áûëî îòìå÷åíî íèêàêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ.
Àçèòðîìèöèí: íà ïëàçìàòè÷åñêóþ êîíöåíòðàöèþ àòîðâàñòàòèíà íå âëèÿåò îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå àòîðâàñòàòèíà (ïî 10 ìã 1 ðàç â ñóòêè) è àçèòðîìèöèíà (ïî 500 ìã 1 ðàç â ñóòêè).
Òåðôåíàäèí: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå àòîðâàñòàòèíà è òåðôåíàäèíà íå âûçûâàëî êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó òåðôåíàäèíà.
Èíãèáèòîðû ïðîòåàç: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå àòîðâàñòàòèíà ñ èíãèáèòîðàìè ïðîòåàç, óãíåòàþùèìè äåéñòâèå öèòîõðîìà P450 3A4, ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè àòîðâàñòàòèíà â ïëàçìå êðîâè.
Ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ: âî âðåìÿ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé Òîðâàêàðä ïðèìåíÿëè îäíîâðåìåííî ñ àíòèãèïåðòåíçèâíûìè ñðåäñòâàìè è ýñòðîãåíçàìåùàþùèìè ïðåïàðàòàìè áåç ñóùåñòâåííûõ ýôôåêòîâ âçàèìîäåéñòâèÿ. Âçàèìîäåéñòâèå ñî ñïåöèôè÷åñêèìè àãåíòàìè íå èçó÷àëîñü.
Ïåðåäîçèðîâêà ïðåïàðàòà Òîðâàêàðä, ñèìïòîìû è ëå÷åíèå
Ñïåöèôè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ ïðè ïåðåäîçèðîâêå àòîðâàñòàòèíîì íå ñóùåñòâóåò.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ïðîâîäÿò ñèìïòîìàòè÷åñêóþ è ïîääåðæèâàþùóþ òåðàïèþ (ïðîìûâàíèå æåëóäêà, íàçíà÷åíèå àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ èëè ñëàáèòåëüíûõ ñðåäñòâ).
Åñëè îòìå÷àþò ìèîïàòèþ ñ äàëüíåéøèì ðàçâèòèåì ðàáäîìèîëèçà è ÎÏÍ (ðåäêèé, íî ñåðüåçíûé ïîáî÷íûé ýôôåêò), òðåáóåòñÿ íåìåäëåííàÿ îòìåíà ïðåïàðàòà è íàçíà÷åíèå äèóðåòèêîâ è íàòðèÿ áèêàðáîíàòà. Ðàáäîìèîëèç ìîæåò ïðèâåñòè ê ãèïåðêàëèåèìèè, â òàêîì ñëó÷àå íåîáõîäèìî â/â ââåäåíèå êàëüöèÿ õëîðèäà èëè êàëüöèÿ ãëþêîíàòà, èíôóçèè ãëþêîçû ñ èíñóëèíîì, èîíîîáìåííûìè ñðåäñòâàìè äëÿ íîðìàëèçàöèè îáìåíà êàëèÿ.
Ïîñêîëüêó àòîðâàñòàòèí ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè, ãåìîäèàëèç íå ïðèâîäèò ê ñóùåñòâåííîìó ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ ïðåïàðàòà Òîðâàêàðä
Ïðè êîìíàòíîé òåìïåðàòóðå.
Ñïèñîê àïòåê, ãäå ìîæíî êóïèòü Òîðâàêàðä:
- Ìîñêâà
- Ñàíêò-Ïåòåðáóðã
Источник
Влияние лекарственных препаратов на аторвастатин при одновременном применении
Аторвастатин метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 и является субстратом для транспортных белков, например транспортера печеночного захвата OATP1B1. Одновременное применение ЛС, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A4 или транспортных белков, может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенному риску миопатии. Риск также может увеличиться при одновременном применении аторвастатина с другими ЛС, которые могут вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб.
Ингибиторы изофермента CYP3A4. Было показано, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. По возможности следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения этих лекарственных препаратов и аторвастатина, рекомендуется применять более низкие начальные и максимальные дозы аторвастатина. При применении суточной дозы препарата Торвакард® более 40 мг рекомендуется проводить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдается при применении эритромицина в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами).
Исследования по взаимодействию препаратов, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не были проведены. Оба препарата, и амиодарон, и верапамил, как известно, ингибируют активность изофермента CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Таким образом, следует назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина и проводить надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Рекомендуется проводить тщательное клиническое наблюдение после начала терапии или в период подбора дозы ингибитора.
Грейпфрутовый сок. Содержит 1 или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить концентрацию ЛС в плазме крови, метаболизируемых под воздействием изофермента CYP3A4. Употребление одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводит к снижению AUC на 20,4% для активного ортогидроксиметаболита. Большие объемы грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышали AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного (аторвастатина и метаболитов). Не рекомендуется сочетанное применение больших объемов грейпфрутового сока и препарата Торвакард®.
Индукторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (например эфавиренз, рифампицин, Зверобой продырявленный) может привести к различным снижениям концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойного механизма взаимодействия рифампицина, (индукция изофермента СУР3А4 и ингибирование транспортера печеночного захвата OATP1B1), рекомендуется одновременный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина сопровождался значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Пока нет данных о влиянии рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах, и если совместной терапии нельзя избежать, следует тщательно наблюдать за пациентом, контролируя эффективность препарата.
Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут увеличить системное воздействие аторвастатина. Эффект ингибирования белков-транспортеров печеночного захвата на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Если совместной терапии нельзя избежать, для достижения терапевтической цели следует снизить дозу аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Монотерапия фибратами иногда сопровождается возникновением нежелательных явлений со стороны скелетной мускулатуры, в то.ч. рабдомиолиза. Риск этих явлений может таким образом увеличиться при сочетанной терапии производными фиброевой кислоты и аторвастатином. Если совместной терапии нельзя избежать, следует применять наименьшие дозы аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Эзетимиб. Монотерапия эзетимибом сопровождается возникновением нежелательных явлений со стороны скелетной мускулатуры, в т.ч. рабдомиолиза. Риск этих явлений может таким образом увеличиться при сочетанной терапии эзетимибом и аторвастатином. Если совместной терапии нельзя избежать, следует применять наименьшие дозы аторвастатина и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Колестипол. Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови были ниже (примерно на 25%) при совместном применении колестипола и аторвастатина. Тем не менее, влияние на липиды было выражено больше при сочетанной терапии аторвастатином и колестиполом, чем при монотерапии каждым из препаратов.
Фузидовая кислота. Исследования по лекарственному взаимодействию аторвастатина и фузидовой кислоты не были проведены. Как и при применении с другими статинами, нежелательные явления со стороны скелетной мускулатуры, включая рабдомиолиз, были зарегистрированы в период пострегистрационного применения аторвастатина совместно с фузидовой кислотой. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Состояние пациентов следует тщательно контролировать, и при возможности рассмотреть целесообразность временного прекращения совместного лечения этими препаратами.
Влияние аторвастатина на сопутствующую терапию ЛС
Дигоксин. При многократном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг, Css дигоксина немного увеличивалась. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под надлежащим врачебным контролем.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, получающих препарат Торвакард®.
Варфарин. В клиническом исследовании, проведенном у пациентов, получавших варфарин длительное время, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг в день и варфарина вызывало небольшое снижение ПВ (примерно на 1,7 с) в течение первых 4 дней лечения, которое вернулось к нормальной величине в течение 15 дней терапии аторвастатином.
Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, следует определять ПВ у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда, прежде чем начать терапию и регулярно в начале терапии аторвастатином, чтобы убедиться в отсутствии существенного изменения ПВ. После того, как будет зафиксировано стабильное значение ПВ, его можно контролировать через стандартные интервалы времени, рекомендуемые для пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового ряда. При изменении дозы аторвастатина или его отмене, следует повторить такую же процедуру. Терапия аторвастатином не сопровождалась появлением кровотечения или изменениями ПВ у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
При одновременном применении аторвастатина и антацидных препаратов, содержащих магния- и алюминия гидроксиды, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35%, однако степень уменьшения концентрации ХС/ЛПНП при этом не изменялась.
Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина при одновременном применении
Одновременноприменяемое ЛС и режим дозирования
Аторвастатин
Доза, мг
Изменение AUC*
Клинические рекомендации
Типранавир, 500 мг 2 раза в день/Ритонавир, 200 мг 2 раза в день, 8 дней (14-21-й)
40 мг на 1-й день, 10 мг на 20-й день
↑ в 9,4 раза
В случаях, когда одновременное применение с аторвастатином необходимо, не превышать суточную дозу аторвастатина более 10 мг. Рекомендуется проведение клинического мониторинга состояния этих пациентов
Циклоспорин, 5,2 мг/кг/день, стабильная доза
10 мг 1 раз в день в течение 28дней
↑ в 8,7 раза
Лопинавир, 400 мг 2 раза вдень/Ритонавир, 100 мг 2 раза в день, 14 дней
20 мг 1 раз в день 2 течение 4дней
↑ в 5,9 раза
В случаях, когдаодновременное применение с аторвастатином необходимо, рекомендуетсяприменение наименьших поддерживающих доз аторвастатина. При дозе свыше20 мг рекомендуется проведение клинического мониторинга состояния этихпациентов
Кларитромицин, 500 мг 2 раза вдень, 9 дней
80 мг 1 раз в день в течение 8дней
↑ в 4,4 раза
Саквинавир, 400 мг 2 раза в день/Ритонавир (300 мг 2 раза в день, на 5-7-йдень, увеличение до 400 мг 2 раза в день на 8-й день ), дни 5-18-й
40 мг 1 раз в течение 4 дней
↑ в 3,9 раза
В случаях, когда одновременноеприменение с аторвастатином необходимо, рекомендуется применениенаименьших поддерживающих доз аторвастатина.
Через 30 мин после приема аторвастатина
Дарунавир 300 мг 2 раза в день/ Ритонавир 100 мг 2 раза в день, 9 дней
10 мг 1 раз в день 4 дня
↑ в 3,3 раза
При дозе свыше 40 мг рекомендуется проведение клинического мониторинга состояния этих пациентов
Итраконазол 200 мг 1 раз в день, 4 дня
40 мг однократно
↑ в 3,3 раза
Фозампренавир 700 мг 2 раза в день/Ритонавир 100 мг 2 раза в день, 14 дней
10 мг 1 раз в день 4 дня
↑ в 2,5 раза
Фозампренавир 1400 мг 2 раза в день, 14 дней
10 мг 1 раз в день 4 дня
↑ в 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в день, 14 дней
10 мг 1 раз в день 28 дней
↑ в 1,7 раза***
Особые рекомендации отсутствуют
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в день**
40 мг однократно
↑ на 37%
Не рекомендуется сочетанное применение больших количеств грейпфрутового сока и аторвастатина
Дилтиазем 240 мг 1 раз в день, 28 дней
40 мг однократно
↑ на 51%
После начала лечения или коррекции дозы дилтиазема рекомендуется проведение соответствующего клинического мониторинга этих пациентов
Эритромицин 500 мг 4 раза в день, 7 дней
10 мг однократно
↑ на 33%***
Рекомендуется применение наименьшей максимальной дозы и проведение клинического мониторинга состояния этих пациентов
Амлодипин 10 мг, однократно
80 мг однократно
↑на 18%
Особые рекомендации отсутствуют
Циметидин 300 4 раза в день, 2 нед
10 мг 1 раз в день 4 нед
↓ менее чем на 1%***
Особые рекомендации отсутствуют
Суспензии антацидов содержащих магния и алюминия гидроксиды 30 мл 4 раза в день, 2 нед
10 мг 1 раз в день 4 нед
↓ на 35%
Особые рекомендации отсутствуют
Эфавиренз 600 мг 1 раз в день 14 дней
10 мг 1 раз в день 3 дня
↓ на 41%
Особые рекомендации отсутствуют
Рифампицин 600 мг 1 раз в день 7 дней (одновременный прием)
40 мг однократно
↑на 30%
Если нельзя избежать сочетанной терапии, рекомендуется одновременный прием рифампицина с аторвастатином под клиническим мониторингом
Рифампицин 600 мг 1 раз в день 5 дней (раздельный прием)
40 мг однократно
↓ на 80%
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней
40 мг однократно
↑ на 35%
Рекомендуется применение наименьшей начальной дозы и клинический мониторинг этих пациентов
Фенофибрат 160 мг 1 раз в день, 7 дней
40 мг однократно
↑ на 3%
Рекомендуется применение наименьшей начальной дозы и клинический мониторинг этих пациентов
*Данные, приведенные в качестве кратного изменения, представляют собой простое отношение между одновременным применением и монотерапией аторвастатином (т.е. 1 раз = без изменений). Данные, приведенные как процентное изменение, отражают процентную разницу по отношению к монотерапии аторвастатином (т.е. 0% = отсутствие изменений).
**Содержит 1 или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и может повысить концентрацию ЛС в плазме крови, метаболизируемых под воздействием изофермента CYP3A4. Употребление одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводит к снижению AUC активного ортогидроксиметаболита на 20,4%. Большие объемы грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышали AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного аторвастатина и метаболитов.
***Общая эквивалентная активность аторвастатина. Увеличение обозначается как ↑, снижение — ↓
Дети. Исследования по лекарственному взаимодействию были проведены только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна. При лечении детей следует принимать во внимание указанные выше взаимодействия и меры предосторожности для взрослых.
Источник