Тройная антиагрегантная терапия показания и противопоказания
От 6 до 21% пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют фибрилляцию предсердий (ФП). 20-30% больных с ФП имеют ИБС. Сочетание ФП с ОКС увеличивает госпитальную смертность, при этом наибольшее влияние на смертность оказывает ФП, возникшая в связи с ОКС. Лечение таких больных представляет сложность в связи с необходимостью комбинированной антитромботической терапии.
Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП больным показаны оральные антикоагулянты (ОАК) – антагонисты витамина К (АВК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК). Ривароксабан и дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки так же эффективны, как варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболии (ТЭ) у больных с ФП, а дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и апиксабан эффективнее варфарина.
Все НОАК безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому они предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов. Антитромбоцитарные препараты (АТП) менее эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, чем ОАК.
При ОКС для снижения риска повторных ишемических событий всем больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев независимо от варианта ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) и тактики (консервативная или инвазивная).
Рекомендованными комбинациями АТП являются аспирин с тикагрелором, аспирин с клопидогрелем и аспирин с прасугрелем. Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12 клопидогрелем показала превосходство над одним аспирином в исследованиях при ОКС без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST, при проведении тромболизиса при ОКС с подъемом сегмента ST.
В настоящее время применяются новые АТП – ингибиторы P2Y12 прасугрел и тикагрелор. Тикагрелор исследовался у больных с ОКС подъемом ST, которым проводилось ЧКВ, и у больных с ОКС без подъема сегмента ST при проведении чрескожного вмешательства (ЧКВ) и без него. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогреля при отсутствии различий по частоте больших кровотечений.
ОАК в виде монотерапии не предупреждают стент- тромбозы и ишемические события при ОКС. Комбинации ОАК и АТП у больных после ОКС изучалась в нескольких исследованиях и метаанализах.
Варфарин исследовался как препарат, влияющий на риск ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда. Отмечалось снижение риска событий в группе комбинированной терапии варфарином с аспирином на 19% в сравнении с монотерапией аспирином. Частота кровотечений в группе комбинированной терапии была существенно выше.
Andreotti Е с соавт. провели мета-анализ, который показал преимущества комбинированной терапии аспирином и варфарином по снижению риска смерти, коронарных событий, инсультов у больных после острого коронарного синдрома.
Комбинация варфарина с клопидогрелем и варфарина с клопидогрелем и аспирином изучена в исследовании WOEST, в которое включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ как планового, так и экстренного при ОКС. Терапия варфарином и клопидогрелом оказалась безопаснее тройной (варфарин + аспирин + клопидогрель) и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на инфаркт-связанной артерии и тромбозов стента.
Мета-анализ исследований комбинированной терапии варфарином и ДАТ после коронарного стентирования, проведенный Gao F. с соавт. показал двукратное увеличение риска больших кровотечений на тройной терапии.
Влияние НОАК на ишемические события у больных с ОКС и синусовым ритмом изучалось в нескольких исследованиях.
Дабигатрана этексилат изучался в исследовании REDEEM. Больные включались в исследование в течение 14 дней после острого события (60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST, 40% – ОКС без подъема сегмента ST). Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Доза дабигатрана этексилата была 50, 75, 110, 150 мг 2 раза; 99% больных получали двойную антитромбоцитарную терапию. Не выявлено различий частоты сердечно-сосудистых смертей, нефатальных инфарктов, негеморрагических инсультов. Вместе с тем отмечалось дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений с наибольшей частотой на дозах 110 мг 2 раза и 150 мг 2 раза. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные кровотечения.
Апиксабан изучался в исследовании APPRAISE, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. ДАТ получали 76% больных. Доза апиксабана была 2,5-10 мг 2 раза в день и 10-20 мг 1 раз в день. Исследование показало дозозависимое увеличение риска кровотечений. Наибольшая частота клинически значимых кровотечений наблюдалась на дозах 10 мг 2 раза и 20 мг 1 раз и исследование в этих группах досрочно остановлено. Частота сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда, рецидивирующей тяжелой ишемии, ишемических инсультов была незначительно ниже на дозе 2,5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз в сравнении с плацебо с более значительным преимуществом апиксабана у больных, получающих аспирин.
Исследование APPRAISE-2, в которое были включены 7392 больных, завершено досрочно в связи с увеличением кровотечений на апиксабане и отсутствием эффекта. Таким образом, комбинация дабигатрана с ДАТ (аспирин и клопидогрел) и апиксабана с ДАТ увеличивает частоту кровотечений без влияния на ишемические события при остром коронарном синдроме.
Эффективность ривароксабана при ОКС оценивалась в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46. Ривароксабан назначался в дозах 5,10,15,20 мг в комбинации с аспирином или в комбинации с аспирином и тиенопиридином. Было включено 3491 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (52%) и ОКС без подъема сегмента ST (48%). В сравнении с плацебо применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости реваскуляризации в подгруппе комбинации ривароксабана с двумя АТП и отсутствием снижения в подгруппе комбинации с аспирином. Ривароксабан показал дозозависимое увеличение риска клинически значимых кровотечений у больных, получавших аспирин, и еще чаще у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.
Снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на дозах ривароксабана 5 мг 2 раза и 2,5 мг 2 раза в сравнении с плацебо выявлено в исследовании ATLAS-ACS 2 TIMI 51. Больные с желудочно-кишечными кровотечениями, предшествующими ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками и сниженной почечной функцией исключены. Средняя продолжительность составила 13,1 месяцев. Эффект наблюдался на обеих дозах: 2,5 мг 2 раза (9,1% против 10,7% в группе плацебо) и 5 мг 2 раза (8,8 % против 10,7%).
Обе дозы увеличивают риск больших и внутричерепных кровотечений без значимого увеличения фатальных кровотечений. На дозе 2,5 мг 2 раза было меньше фатальных кровотечений, чем на дозе 5 мг 2 раза. Среди больных с имплантацией стента, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день ассоциировалось с меньшей частотой стент-тромбозов и снижением смертности. Необходимо подчеркнуть, что доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза не является эффективной и рекомендованной для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП.
Больным с ФП и ОКС показана терапия ОАК в сочетании с АТП. При определении тактики ведения больного с ФП и ОКС необходимо учитывать как риск тромбозов (стент-тромбоза, реинфаркта, тромбоэмболических осложнений ФП), так и риск кровотечений.
Тройная терапия с НОАК при ФП изучена недостаточно. Нет исследований, сравнивающих НОАК и АВК у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ. Неизвестно эффективна ли тройная терапия с НОАК у больных с ФП после ОКС.
Post-hoc анализ исследований RELY и ARISTOTLE продемонстрировал большую безопасность дозы дабигатрана 110 мг в сочетании с аспирином и в составе тройной терапии с аспирином и клопидогрелем и уменьшение риска инсульта и эмболий на апиксабане независимо от сопутствующего аспирина. Тройная терапия увеличивает риск кровотечений. Кровотечения увеличивают риск повторных инфарктов и смерти. В связи с этим выбор наиболее безопасного режима терапии при сохранении эффективности является чрезвычайно важным.
В настоящее время имеется ряд Руководств и Согласительных документов по лечению больных с ФП, ОКС, реваскуляризации миокарда, применению НОАК, в которых рассматривается двойная и тройная антитромботическая терапия. Рекомендации по применению НОАК в комбинации с АТП основаны на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах.
Для больных с инвазивным лечением ОКС выбор доступа, типа стента, продолжительность тройной терапии зависят от риска кровотечения. Для определения риска кровотечения при ФП применяется шкала HAS-BLED.
Было показано, что проведение ЧКВ безопасно на фоне антагонистов витамина К без дополнительного применения гепарина во время процедуры. Согласительный документ ЕОК и Европейской Ассоциации чрескожных кардиоваскулярных вмешательств в 2010 году определил тактику ведения больных, получающих АВК. При ЧКВ рекомендовано не прерывать антагонисты витамина К. Предпочтителен радиальный доступ и применение непокрытых стентов. Имплантация стентов без лекарственного покрытия предпочтительнее в связи с возможностью сократить длительность двойной антитромбоцитарной терапии.
В 2014 году опубликован обновленный Европейский Консенсус, в котором рекомендуется применение покрытых стентов нового поколения и указывается на их преимущество перед непокрытыми стентами, особенно у больных с низким риском кровотечения.
В случае, если больной получает НОАК, при ОКС с подъемом сегмента ST необходимы парентеральные антикоагулянты (НФГ, эноксапарин, бивалирудин) независимо от времени приема последней дозы НОАК. Не рекомендуется рутинное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.
Если единственным доступным методом реперфузии является тромболизис, он может применяться при лабораторных показателях (dTT, ЕСТ, аРТТ для дабигатрана, РТ для ингибиторов Ха фактора), не превышающих верхнюю границу нормы. Применение НФГ или эноксапарина возможно только после прекращения действия НОАК (12 часов после последней дозы).
Все больные с ОКС должны получить двойную антитромбоцитарную терапию. С новыми антитромбоцитарными препаратами (тикагрелор, прасугрел) рекомендовано применение варфарина, но не НОАК.
Клопидогрел в качестве единственного АТП не рекомендован. У больных с высоким риском кровотечения, ожидающих ЧКВ, возможна монотерапия аспирином.
При ОКС без подъема сегмента ST после прерывания НОАК парентеральные антикоагулянты назначают через 12 часов или позже.
При возобновлении оральных антикоагулянтов нет оснований переводить больного на варфарин, если ранее принимался НОАК, однако необходимо снижение доз препаратов: дабигатран 110 мг 2 раза, апиксабан 2,5 мг 2 раза, ривароксабан 15 мг 1 раз. Однако влияние рекомендованных сниженных доз НОАК у больных с нормальной почечной функцией на риск инсульта и тромбоэмболических осложнений не установлено. Доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза, показавшая эффективность у больных с ОКС для снижения ишемических событий и стент-тромбозов, не может быть рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.
Для определения длительности тройной терапии при ФП и ОКС необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED и риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASC. При невысоком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) и умеренном (CHA2DS2- VASC =1 у мужчин) или высоком (CHA2DS2-VASC>2) риске инсульта длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, затем рекомендована двойная терапия ОАК и одним из антитромбоцитарных препаратов (клопидогрель или аспирин) до 12 месяцев, после 12 месяцев больные должны получать ОАК.
При высоком риске кровотечения (HAS-BLED > 3) длительность тройной терапии рекомендовано сократить до 4 недель, после чего показана двойная терапия до 12 месяцев, затем монотерапия ОАК. В некоторых случаях возможно увеличение длительности тройной терапии вплоть до 12 месяцев (у больных с покрытыми стентами 1 генерации или при очень высоком риске атеротромбоза (GRACE > 118) и низком риске кровотечения (HAS-BLED<3).
Консенсус 2014 года по антитромботической терапии при ФП и ОКС определяет длительность тройной терапии у больных с высоким риском кровотечения 4 недели независимо от типа стента, что отличается от прежних рекомендаций. Ранее было установлено, что преждевременное прекращение двойной терапии при имплантации стентов с лекарственным покрытием первой генерации увеличивает риск тромбоза стента. Новые исследования показали, что нет отличий между непокрытыми стентами и стентами с покрытием нового поколения при раннем прекращении двойной антитромбоцитарной терапии.
Исследования комбинированной терапии НОАК с антитромбоцитарными препаратами (в том числе новыми – тикагрелор) у больных с ФП и ЧКВ (плановыми и экстренными) проводятся в настоящее время. Результаты этих исследований позволят определить эффективность и безопасность комбинации НОАК с новыми АТП у больных с ОКС и ФП.
Е.С. Енисеева
2016 г.
Источник
Как показало исследование TARDIS, результаты которого были представлены на проходившей в Хьюстоне (Техас) Международной конференции по проблемам инсульта (International Stroke Conference, ISC), у пациентов после недавно перенесенного ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) тройной антиагрегантной терапии не удалось превзойти двойную.
Действующие в настоящий момент клинические рекомендации предлагают назначать таким пациентам с целью профилактики повторных цереброваскулярных событий комбинацию аспирин/дипиридамол или монотерапию клопидогрелом, и полученные сейчас результаты подтвердили правильность такого подхода. Несмотря на то, что на фоне комбинации всех трех антиагрегантов наметилась тенденция в сторону снижения частоты повторных церебральных ишемических эпизодов, у пациентов из этой группы также отмечался повышенный риск больших кровотечений, что привело к нейтральному значению суммарной клинической пользы.
Известно, что в течение ближайших дней или недель после перенесенного ишемического инсульта или ТИА у пациентов отмечается повышенный риск повторных событий такого рода, так что группа ученых из Ноттингемского университета (Великобритания) решила проверить, нельзя ли снизить этот риск, назначив пациенту все три рекомендуемых в настоящее время для вторичной профилактики инсульта антиагреганта. Проведение исследования TARDIS было спонсировано Британским кардиологическим фондом и Национальным институтом медицинских исследований Великобритании. В него включались пациенты в течение 48 часов после ишемического инсульта или ТИА некардиоэмболического происхождения. Участников рандомизировали на группы интенсивной антитромбоцитарной терапии (аспирин+клопидогрел+дипиридамол) и группы лечения в соответствии с рекомендациями (только клопидогрел или комбинация аспирина и дипиридамола). Препараты назначались на срок 1 месяц. У аспирина использовалась нагрузочная доза 300 мг, которая давалась в 0 день исследования, после чего с 1 по 30 день его доза составляла 75 мг в сутки. Клопидогрел также назначался в нагрузочной дозе 300 мг (0 день) и затем в дозе 75 мг в сутки с 1 по 30 день. Доза дипиридамола составляла 200 мг два раза в сутки или 150 мг 3 раза в сутки.
В исследовании использовался новый для исследований вторичной профилактики тип первичной конечной точки, которая учитывала как частоту и тяжесть будущих инсультов, так и оценку по модифицированной шкале Рэнкина (мШР).
Эта шкала рутинно используется в исследованиях в области острого инсульта, но это первое исследование вторичной профилактики, в котором также учитывается этот показатель. Использованная конечная точка безопасности оценивала частоту и тяжесть кровотечений.
Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить это исследование в марте 2016г. в связи с получением определенного результата. На этот момент 106 центрами из 4 стран было включено 3096 пациентов из исходно запланированных 4100 (95% – в Великобритании). Следует отметить, что за время исследования в Великобритании изменились действующие рекомендации по вторичной профилактике инсульта: если на момент его начала первой линией антиагрегантой терапии считалась комбинация аспирин/дипиридамол, то потом монотерапия клопидогрелом была признана равноценным вариантом. В результате протокол исследования был изменен таким образом, что большая часть контрольной группы, которая исходно получала комбинацию аспирина и дипиридамола, была ближе к концу исследования переведена на клопидогрел. В этом отношении принятая в США практика отличается от британской, так как здесь редко используется комбинация аспирина с дипиридамолом, и большинству пациентов рекомендуется монотерапия аспирином или клопидогрелом.
Исходно средний возраст участников исследования TARDIS составлял 69 лет; 63% популяции были мужчинами, и 11% уже был инсульт в анамнезе, и у 19% был сахарный диабет. Исходной событие представляло собой ишемический инсульт у 70% пациентов, и ТИА в 30% случаев.
Результаты показали отсутствие достоверных различий между двумя группами по первичной конечной точке.
Таблица 1. TARDIS: Конечные точки эффективности через 90 дней
Конечная точка | Отношение шансов (95% доверительный интервал) | Значение P |
Инсульт/ТИА | 0,93 (0,70 – 1,23) | 0,61 |
Фатальный инсульт | 1,62 (0,67 – 3,93) | 0,29 |
При анализе первичной конечной точки безопасности было очевидным достоверное увеличение и частоты, и тяжести кровотечений на фоне тройной антиагрегантной терапии, хотя фатальных случаев кровотечений было очень мало (7 случаев на фоне интенсивной терапии и 4 в контрольной группе, различия недостоверны).
Таблица 2. TARDIS: Конечные точки безопасности через 90 дней
Конечная точка | Отношение шансов (95% доверительный интервал) | Значение P |
Кровотечение | 2,49 (2,00 – 3,10) | < 0,001 |
Фатальное кровотечение | 2,32 (0,64 – 8,36) | 0,20 |
Большое кровотечение | 2,04 (1,16 – 3,60) | 0,013 |
Фатальное/большое внутримозговое кровоизлияние | 3,33 (1,08 – 10,31) | ,037 |
Анализ подгрупп позволил предположить, что с точки зрения эффективности тройная терапия могла превосходить контроль в подгруппе пациентов с легким инсультом (у пациентов с оценкой ≤ 3 балла по шкале инсульта
Национального института здоровья [NIHSS]), но при этом демонстрировала худшие результаты у более тяжелых пациентов (с оценкой по NIHSS > 3). Тем не менее, в группе пациентов с легким инсультом на фоне тройной антиагрегантной терапии все же наблюдался рост частоты кровотечений, так что суммарная клиническая польза все равно равнялась нулю.
При анализе разных вариантов контрольной терапии было показано, что тройная терапия была более эффективной, чем комбинация аспирин/дипиридамол, но уступала по эффективности клопидогрелу, а также что на фоне тройной терапии произошло больше кровотечений, чем при приеме аспирина и дипиридамола, но меньше, чем при монотерапии клопидогрелом.
Как уже говорилось выше, когда все данные по эффективности и безопасности были проанализированы вместе, оказалось, что недостоверное снижение частоты ишемических событий и достоверное увеличение риска кровотечений при сопоставимых абсолютных цифрах дали нейтральный итоговый результат.
Таблица 3. Суммарная клиническая польза/риск
Конечная точка | Тройная терапия (%) | Контроль (%) | Отношение шансов (95% доверительный интервал) | Значение P |
Инсульт/большое кровотечение | 5,9 | 4,9 | 1,21 (0,88 – 1,67) | 0,23 |
Смерть, инсульт, инфаркт миокарда, большое кровотечение | 7,1 | 6,8 | 1,04 (0,79 – 1,38) | 0,77 |
Авторы сообщили, что пока они не оставляют надежд идентифицировать какую-то подгруппу пациентов, которые могут получить пользу от более интенсивного лечения – возможно, в течение короткого времени после инсульта, а не длительно. В настоящее время в США продолжается исследование POINT, в котором изучается близкая проблема, а именно сравнивается эффективность комбинации монотерапии аспирином и комбинации клопидогрел+аспирин при назначении в пределах 12 часов после ТИА или малого инсульта.
Источник